Плотность молочной железы определяется количеством или пропорцией фиброгландулярной ткани по отношению к жировой и давно признана важным фактором при скрининге рака молочной железы (РМЖ) [1–3].
Фиброгландулярная ткань состоит из эпителиальных структур, включая доли желез и протоки, и в 85–92% случаев злокачественные новообразования молочной железы возникают из этой ткани. Кроме того, исследования показывают, что повышенная плотность тканей молочных желез связана с повышенным риском развития всех молекулярных подтипов РМЖ [4, 5].
Многочисленные эпидемиологические исследования выявили связь плотности молочных желез с возрастом, состоянием в период менопаузы, индексом массы тела, репродуктивными показателями и риском развития РМЖ. Исследования «случай-контроль» Wolfe J.N. (1987) [6] и Boyd N.F. (1995) [7] показали, что женщины с высокой плотностью тканей в 6 раз чаще подвержены риску развития РМЖ, чем женщины с низкой плотностью. Последующие когортные исследования подтвердили взаимосвязь между рентгенологической плотностью тканей и риском развития РМЖ в различных этнических группах по всему миру [4, 5, 8, 9].
Рандомизированные контролируемые исследования популяционной скрининговой маммографии демонстрируют, что рутинный маммографический скрининг снижает смертность от РМЖ примерно на 20%, а исследования случай-контроль с участием женщин, которые действительно проходят маммографию, демонстрируют гораздо большее снижение смертности – на 40%. Однако точность и чувствительность скрининговой маммографии снижаются при высокой рентгенологической плотности тканей, что может способствовать увеличению числа так называемого «интервального» РМЖ [8, 10, 11, 12]. Учитывая этот факт, в 2022 г. Европейское общество визуализации молочной железы (EUSOBI) предложило скрининговую магнитно-резонансную томографию (МРТ) молочной железы каждые 2–4 года женщинам в возрасте 50–70 лет с высокой рентгенологической плотностью тканей [12].
Высокая рентгенологическая плотность тканей молочных желез может быть значительным фактором риска для женщин с семейным анамнезом РМЖ по сравнению с женщинами без семейного анамнеза как в Западной, так и в азиатской популяции. Примером тому может служить метаанализ данных сестер-близнецов, который показал, что зачастую при маммографии у них наблюдается высокая рентгенологическая плотность тканей [9, 13]. Аналогичным образом ретроспективное исследование плотности молочных желез у носительниц мутации BRCA 1/2, перенесших двустороннюю овариоэктомию, показало, что плотность молочных желез значительно снизилась после операции; у молодых пациенток наблюдается большее снижение плотности тканей по сравнению с женщинами старшего возраста [4, 13, 14].
Гормональный фон также имеет значение при оценке плотности тканей. Плотность молочной железы у женщин в пре- и постменопаузе постепенно снижается, а во время беременности и грудного вскармливания – увеличивается [2, 3, 8, 15]. Свидетельством тому является проведенное в начале 2000-х гг. рандомизированное исследование по профилактике РМЖ у здоровых женщин, включавшее длительный прием тамоксифена, обладающего антиэстрогенным действием при гормональной терапии РМЖ с положительными гормональными рецепторами. У тех, кто принимал тамоксифен, наблюдалось снижение плотности тканей на маммограммах на 10% и более, риск был снижен на 63%; в то же время у тех, у кого наблюдалось меньшее снижение плотности тканей на маммограммах, риск не снижался [4]. Это исследование показало большое значение плотности тканей как маркера риска развития РМЖ, который может быть изменен введением экзогенных гормонов. В то же время, по данным литературы, длительная менопаузальная гормональная терапия (более 7–10 лет) – это еще одно гормональное вмешательство, которое может быть связано с риском развития РМЖ и, как известно, увеличивает плотность тканей молочной железы [2, 3, 9].
В последнее время исследователи сосредоточились на индивидуальных хронологических изменениях плотности тканей молочной железы. Поскольку плотность обычно остается стабильной или постепенно уменьшается с течением времени, любое ее увеличение на маммограммах может указывать на пролиферативные изменения. Учитывая, что рентгенологическая плотность может быть определена соотношением фиброгландулярной и жировой ткани, которое зависит от гормонального фона женщины, любые изменения плотности молочной железы отражают изменения в гормональном фоне, что связано с риском развития РМЖ. Однако существует ограниченное количество исследований, посвященных продольным измерениям плотности, в которых рентгенологическая плотность исследуется в двух точках, а не в одной конкретной точке. Вопрос о том, лучше ли продольные измерения рентгенологической плотности, чем одноточечная плотность, для предсказания риска развития РМЖ в будущем остается спорным [5, 12, 13].
В ретроспективном когортном исследовании с использованием базы данных Национальной службы медицинского страхования Кореи Kim S. et al. проанализировали данные трех последовательных маммографических исследований женщин в возрасте 40 лет и старше без онкологических заболеваний в анамнезе. Более 2 млн пациенток были первоначально распределены по группам в соответствии с исходной плотностью молочной железы (плотная или жировая ткань), а затем дополнительно разделены на подгруппы на основе последующих категорий плотности при маммографическом скрининге. Авторы обнаружили, что женщины в пременопаузе, у которых изначально преобладала жировая ткань молочной железы, а затем при втором или третьем скрининге она увеличивалась до плотной, имели более высокий риск развития РМЖ, при этом соотношение рисков варьировалось от 1,45 до 1,93. Женщины в пременопаузе, у которых в начале исследования ткань молочной железы была плотной, а затем плотность постоянно снижалась, имели более низкий риск развития РМЖ (коэффициент риска=0,62). Аналогичные результаты наблюдались у женщин в постменопаузе. Исходя из этих результатов, авторы пришли к выводу, что последовательное увеличение плотности тканей молочной железы связано с риском развития РМЖ в будущем, а постоянное снижение плотности молочной железы связано с более низким риском [16].
На протяжении десятилетий предпринимались попытки по количественному определению и автоматизации измерений плотности тканей молочной железы. Первоначальные эпидемиологические исследования проводились с использованием полуавтоматических методов, таких как Сumulus, в то время как полностью автоматические методы стали доступны недавно. Сравнение методов измерения рентгенологической плотности тканей, проведенное Astley S.M. et al., показало многообещающие результаты для автоматизированного измерения в качестве инструмента определения риска развития РМЖ [11]. Поскольку это быстро развивающаяся область, автоматическое измерение плотности может стать легкодоступным и помочь в стратификации риска, а также в персонализированном скрининге [4, 13, 15, 17].
Персонализированный скрининг основывается на использовании измерений плотности молочной железы в сочетании с другими не радиологическими факторами риска в виде модели прогнозирования. Сложные онлайн-модели прогнозирования рисков, такие как веб-инструмент CanRisk (https://www.canrisk.org/) и модель Tyler-Cuzick (версия 8, https://ems-trials.org/riskevaluator/), при расчете плотности молочной железы учитывают критерии системы протоколирования BI-RADS ACR. Модель Tyler-Cuzick даже предлагает возможность автоматического определения объема плотной ткани. Результаты этих моделей позволяют нам оптимизировать стратегию скрининга, помогая выявлять женщин с высокими факторами риска [4, 8, 11, 12, 14].
Высокая рентгенологическая плотность тканей наиболее часто бывает у женщин в возрасте от 30 до 50 лет с доброкачественной дисплазией молочных желез (ДДМЖ). Эту группу заболеваний следует рассматривать как маркер гормонального и тканевого неблагополучия, а также как фактор онкологического риска. Доброкачественные заболевания молочных желез необходимо активно выявлять и лечить, тем самым обеспечивая женщине приемлемое качество жизни и проведение онкопрофилактики [1, 18, 19].
ДДМЖ является гормонозависимым заболеванием, выражающимся в относительной гиперэстрогении, обусловленной совершенно различными причинами. Повышенная чувствительность рецепторов к эстрогенам либо хронический недостаток прогестерона приводят к изменениям эпителиального и соединительнотканного компонента в структуре молочной железы [1, 18, 19].
Наиболее часто пациентки с ДДМЖ предъявляют жалобы на нагрубание, болезненность в молочной железе с одной или обеих сторон. Боль может быть локальной или иррадиировать в область ключицы, плеча, беспокоить женщину постоянно либо возникать периодически – перед менструацией. Такой вариант боли, связанный с менструальным циклом, возникающий во II фазу менструального цикла и исчезающий непосредственно во время менструации или в течение первых дней после ее начала, принято обозначать термином «циклическая масталгия» или «мастодиния».
По результатам проспективного когортного исследования была доказана связь между циклической масталгией, наблюдавшейся у пациенток с ДДМЖ, и риском развития РМЖ. Авторами установлено, что при циклической мастодинии, длящейся от 1 до 36 месяцев, относительный риск развития РМЖ статистически достоверно возрастает в 2,9 раза, а при циклической масталгии, длящейся 37 месяцев и более, – в 5,3 раза, что позволило сделать вывод: циклическая масталгия может рассматриваться как независимый и достоверный клинический маркер повышенного риска развития РМЖ [20].
Патогенетическое лечение мастопатии не только улучшает качество жизни больных, но и снижает риск РМЖ. Следовательно, сведения об эффективности лечения медикаментозными препаратами ДДМЖ являются важными для врачей акушеров-гинекологов [1].
Особое внимание клиницистов обращено к негормональным лекарственным средствам, которые могут демонстрировать высокую терапевтическую эффективность при более благоприятном профиле безопасности. Оригинальный лекарственный препарат «Индинол Форто» на основе действующего вещества индолкарбинол был зарегистрирован в 2013 г. по результатам крупного многоцентрового рандомизированного плацебо-контролируемого клинического исследования, которое показало высокую эффективность препарата при мастодинии. Последнее наблюдательное исследование «Афродита», проведенное в условиях рутинной клинической практики в 2023 г., еще раз доказало эффективность препарата «Индинол Форто» при мастодинии, а также было установлено доказанное влияние лечения индолкарбинолом на структуру ткани молочных желез по результатам оценки BI-RADS [18].
Таким образом, вышеперечисленные исследования не касались подробного изучения высокой плотности тканей молочной железы, которая является одним из факторов риска развития РМЖ, а также не обсуждался вопрос о возможной лекарственной коррекции этого состояния.
Цель исследования: оценить маммографическую плотность молочной железы и определить взаимосвязь плотности молочной железы в аспекте синергетики лучевой диагностики и длительной (6 месяцев) патогенетической терапии препаратом индолкарбинола у пациенток с ДДМЖ и мастодинией.
Материалы и методы
Был проведен анализ данных 2500 женщин в возрасте от 20 до 59 лет с диагнозом ДДМЖ (по международной классификации болезней (МКБ-10): N60) за период с 2021 по 2024 гг., постоянно находящихся под динамическим наблюдением в ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России. Обследование женщин с регулярным менструальным циклом проводилось в 1-ю фазу, с 5-го по 11-й дни (от первого дня менструации). Обследование женщин в пре- и постменопаузе проводилось без учета данного фактора.
Первый этап обследования включал: клинический осмотр пациентки, жалобы, сбор анамнеза, пальпацию молочных желез и оценку боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ). 1305/2500 (52,2%) женщин предъявляли жалобы на боли различной интенсивности и наличие уплотнений в молочных железах. У 1195/2500 (47,8%) пациенток жалоб не было. Результаты оценки интенсивности боли по ВАШ представлены в таблице.
Анализ данных показал, что наиболее часто мастодиния (умеренная и сильная интенсивность боли) наблюдалась у женщин в возрастных группах 30–39 лет (308/1305 (23,6%)) и 40–49 лет (264/1305 (20,2%)), реже в возрастных группах 50–59 лет (160/1305 (12,2%)) и 20–29 лет (100/1305 (7,7%)).
На втором этапе диагностического поиска проводились инструментальные исследования молочных желез (маммография, ультразвуковое исследование (УЗИ) молочных желез с использованием цветового доплеровского картирования (ЦДК) и эластографии, МРТ с контрастированием). Выбор метода определялся возрастом женщины и клиническими рекомендациями ДДМЖ. Так, пациенткам в возрасте до 30 лет первоначально проводилось УЗИ молочных желез, а женщинам старше 40 лет – маммография. Дополнительно для уточнения диагноза или для дифференциальной диагностики образований, а также при выявлении высокой рентгенологической плотности тканей на маммограммах выполнялось УЗИ или МРТ молочных желез с контрастированием.
Оценка инструментальных исследований проводилась в соответствии с классификацией BI-RADS по шкале от 1 до 5, включая оценку плотности тканей по ACR (для маммографии).
Результаты
Распределение участниц исследования (n=2500) по возрасту было следующим: 20–29 лет – 265 (11%), 30–39 лет – 824 (33%), 40–49 лет – 788 (31%), 50–59 лет – 623 (17%).
Анализ результатов инструментальных исследований показал, что маммография женщинам в возрасте старше 40 лет была выполнена в обязательном порядке, а женщинам старше 30 лет – только по показаниям, после УЗИ молочных желез.
Важным фактором описания маммограмм являлась оценка плотности тканей молочной железы по шкале ACR в группах 30–39, 40–49 и 50–59 лет (рис. 1).
Результаты оценки по шкале ACR показали, что высокая рентгенологическая плотность (типы С и D) наблюдалась у 1153/2235 (51,5%) женщин, особенно в возрастной группе 30–39 лет. Данные представлены на рисунке 2.
Анализ инструментальных исследований по BI-RADS показал, что у 904/2500 (36,1%) пациентов была установлена категория BI-RADS 1. В 920/2500 (36,8%) случаях была выявлена ДДМЖ; в 40/2500 (1,6%) – РМЖ; в 480/2500 (19,2%) – изменения, соответствующие категории BI-RADS 4, требующие проведения cor-биопсии для уточнения характера изменений в молочной железе. Данные представлены на рисунке 3.
У 3 женщин в возрастной группе 30–39 лет и у 2 – в возрастной группе 40–49 лет была выявлена мутация в гене BRCA1, а в последующем при обследовании установлен диагноз РМЖ. Данные маммографии у этих пациенток характеризовались высокой плотностью тканей – типы C и D. Эти данные согласуются с клиническими исследованиями зарубежных авторов [8, 13, 16].
Клинический пример наследственного рака молочной железы представлен на рисунке 4.
Проведенный клинический и инструментальный анализ 2500 женщин выявил группу из 250 пациенток в возрасте от 30 до 50 лет с диагнозом «фиброзно-кистозная мастопатия (N60) c жалобами на боли в молочных железах», установленной категорией BI-RADS2 или BI-RADS3, преимущественно высокой рентгенологической плотностью тканей по ACR (типы С и D). Для коррекции мастодинии был рекомендован прием лекарственного препарата «Индинол Форто» (индолкарбинол) по 1 капсуле 2 раза в день в течение 6 месяцев.
Поскольку циклическая масталгия (мастодиния) является субъективным симптомокомплексом, эффективность терапии Индинолом Форто оценивалась по его влиянию на субъективное восприятие боли и нагрубания в молочных железах. Критериями эффективности лечения явились уменьшение (по ВАШ) или исчезновение ощущения боли в молочных железах, а также снижение плотности тканей молочных желез. Оценка болевого синдрома до и после лечения представлена на рисунке 5.
Таким образом, через 6 месяцев терапии Индинолом Форто исчезновение мастодинии/масталгии наблюдалось у 140/250 (56%) женщин. Через 1 год после лечения была достигнута стабилизация состояния (отсутствие масталгии и мастодинии) у 198/250 (79,2%) пациенток.
У женщин, предъявлявших жалобы на сильную боль на первом визите (120/250, 48%), интенсивность снизилась к 6-му месяцу лечения.
Боль умеренной интенсивности, зарегистрированная на первом визите у 90/250 (36%) женщин, снизилась к 6-му месяцу терапии практически вдвое и наблюдалась у 40/250 (16%) пациенток. Боль в молочных железах слабой интенсивности отмечена у 40/250 (16%) женщин.
Таким образом, изменение интенсивности боли с сильной на умеренную и слабую наблюдалось у более 50% больных после 6-месячного курса терапии препаратом «Индинол Форто», и ситуация через 1 год была более чем стабильной. Нежелательных явлений при приеме препарата не наблюдалось.
Для достоверной оценки состояния молочных желез методами инструментальной диагностики нами использовалась классификация BI-RADS (Breast Imaging Reporting and Data System). Оценка лечения по шкале BI-RADS представлена на рисунке 6.
Анализ полученных данных свидетельствует о тенденции к уменьшению категории BI-RADS на 1 балл через 6 месяцев после курса терапии Индинолом Форто в 18% случаев. Наблюдалось изменение категории BI-RADS 3 на категорию BI-RADS 2 в 7,2% случаев и BI-RADS 2 на BI-RADS 1 – в 10,8% случаев.
Кроме того, при анализе плотности тканей на маммограммах по ACR, особенно при типах С и D, после 6-месячного курса терапии Индинолом Форто наблюдалось уменьшение плотности на 25%. Результаты представлены на рисунке 7.
Таким образом, после лекарственной терапии препаратом «Индинол Форто» через 6 и 12 месяцев мы наблюдаем изменение плотности тканей с типа D на тип С и с типа С на тип В суммарно на 25% в сторону уменьшения. Доказательством тому служит клинический пример, представленный на рисунке 8.
Обсуждение
Целями данного исследования являлась оценка взаимосвязи плотности молочной железы в аспекте синергетики лучевой диагностики и длительной патогенетической терапии (6 месяцев) препаратом индолкарбинола у пациенток с ДДМЖ и мастодинией.
Лекарственный препарат «Индинол Форто» (индолкарбинол) был зарегистрирован в 2013 г. по результатам крупного рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования [21]. Исследование показало значимое уменьшение масталгии по сравнению с плацебо [21], что дало основание для регистрации препарата в качестве негормонального средства для купирования болевого синдрома (масталгии) [22].
Механизмы антипролиферативного действия индолкарбинола хорошо изучены как по результатам доклинических исследований (in vitro и in vivo), так и в клинических исследованиях, и включают стимуляцию апоптоза клеток с аномальной пролиферативной активностью, снижение чувствительности тканей к эстрогенам и регуляцию метаболизма эстрогенов, противовоспалительное действие [22]. Ослабление эстрогенного сигналинга в присутствии индолкарбинола приводит к подавлению патологической пролиферации и другим эстрогензависимым клеточным ответам, направленным на торможение и профилактику опухолевых процессов.
Таким образом, результаты доклинических исследований показали, что индолкарбинол является универсальным корректором патологических гиперпластических процессов в тканях молочной железы [1]. Судя по всему, влияние индолкарбинола на метаболизм эстрогенов и торможение пролиферации ткани молочной железы клинически проявляется уменьшением боли и чувства нагрубания молочных желез, а также уменьшением числа и/или размера кист, снижением маммографической плотности ткани молочной железы [18, 21].
Результаты настоящего исследования согласуются с данными предшествующих клинических исследований и демонстрируют положительные результаты длительной курсовой терапии Индинолом Форто в виде полного купирования болевого синдрома по результатам оценки интенсивности боли по ВАШ через 6 месяцев у 56% пациенток. Через 12 месяцев мы наблюдали стабилизацию в состоянии пациенток (отсутствие болей) в 79,2% случаев. Результаты купирования болевого синдрома согласуются с показателями инструментальной диагностики, в частности, с изменением плотности тканей молочной железы в сторону уменьшения, что позволяет сделать вывод о том, что болевой синдром является клиническим маркером изменений в молочных железах на тканевом уровне [18].
Диагностическим критерием эффективности терапии ДДМЖ явился факт изменения категории BI-RADS и рентгенологической плотности тканей молочных желез. Полученные данные согласуются с результатами клинического исследования «Афродита» [18].
Результаты лечения пациенток, получавших длительную терапию препаратом «Индинол Форто», продемонстрировали высокий уровень безопасности. Через 6 месяцев терапии ни у одной пациентки не были зарегистрированы нежелательные явления (нежелательные реакции).
Механизмы действия индолкарбинола характеризуют его как лекарственное средство, обладающее онкопротекторным эффектом. Данный результат особенно важен в плане профилактики РМЖ у пациенток с циклической масталгией [19]. Как итог, включение лекарственного препарата «Индинол Форто» в Клинические рекомендации «Доброкачественная дисплазия молочной железы» 2024 г. [23]. Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2) [23] позволяет врачам-гинекологам принять решение о безотлагательном, патогенетически обоснованном лечении ДДМЖ [1, 18, 19].
Заключение
Результаты исследования показали, что рентгенологическая плотность тканей молочных желез меняется при длительной терапии препаратом индолкарбинола («Индинол Форто»). Оптимальная длительность курса лечения – 6 месяцев.
У пациенток с доброкачественными заболеваниями молочных желез отмечаются следующие положительные тенденции.
Уменьшение болевого синдрома через 6 месяцев лечения и стабилизация состояния через 12 месяцев.
Уменьшение рентгенологической плотности тканей на 25% после проведенной терапии и закрепление эффекта лечения через 12 месяцев, что способствует снижению риска развития РМЖ.
Эффективность лечения препаратом «Индинол Форто» существенно повышалась при более длительном периоде лечения (более 6 месяцев), на что указывало изменение категории BI-RADS на один балл в сторону уменьшения при оценке состояния молочных желез методами инструментальной диагностики в 18% случаев, а оценка типа плотности тканей по ACR после лечения демонстрировала снижение c типа D на C и с C на B в 25% случаев.
По нашим данным, препарат «Индинол Форто» хорошо переносится пациентками и не имеет нежелательных и побочных эффектов.
Таким образом, по нашему мнению, Индинол Форто является эффективным патогенетически обоснованным лекарственным препаратом для лечения ДДМЖ и может быть рекомендован в качестве препарата первой линии при лечении циклической масталгии.
