Сонографическими признаками, позволяющими оценить состояние эндометрия с позиции прогноза успешности имплантации эмбриона и дальнейшего течения беременности, являются: толщина М-эха, его структура и эхогенность, состояние контура вокруг М-эха и вен параметрия [1–6]. В последнее время к указанным признакам добавился еще один интегральный параметр – состояние внутриматочной гемодинамики, включающий оценку равномерности перфузии матки, наличие кровотока во всех сосудах системы маточной артерии, характер допплеровской огибающей и показатели кривых скоростей кровотока (табл. 1) [2, 5, 7]. Исследования показали, что адекватная перфузия матки обеспечивает адекватную восприимчивость эндометрия к эмбриону и последующее ремоделирование ветвей маточной артерии [8]. При завышенных показателях импеданса артериального маточного кровотока в лютеиновой фазе менструального цикла (МЦ) снижается эффективность процедур вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), а в ситуации естественного зачатия беременность чаще завершается самопроизвольным выкидышем [1].
Неадекватная перфузия маточной артерии и ее ветвей может играть ключевую роль в патогенезе привычного невынашивания беременности [2, 9–11]. Высокие индексы резистентности маточного кровотока характерны для женщин с врожденными и приобретенными тромбофилиями высокого риска, которые зачастую сопряжены с затруднениями в реализации репродуктивной функции, а также для пациенток с привычным невынашиванием беременности на фоне хронического эндометрита [9, 12–14] и с привычным невынашиванием беременности неясной этиологии [11]. Патогенез нарушений перфузии матки до конца не изучен, но песть предположения, что он обусловлен склерозом стенок спиральных артерий, дисбалансом вазоконстрикторов и вазодилататоров, а также дефицитом оксида азота в результате эндотелиальной дисфункции [1, 2, 15]. Снижение перфузии эндометрия, в свою очередь, приводит к хроническому локальному оксидативному стрессу с формированием регенераторно-пластической дисфункции эндометрия [1, 10].
Вазоактивные вещества могут быть эффективными для улучшения показателей перфузии матки, что, в свою очередь, положительно влияет на состояние эндометрия и прогноз при планировании беременности у пациенток со скомпрометированным репродуктологическим анамнезом [9, 10]. При выборе возможных претендентов на роль таких вазоактивных препаратов особое внимание следует обратить на препараты группы гепариноидов, которые обладают не только антикоагулянтной и фибринолитической активностью, но и рядом других протективных свойств (противовоспалительных, противовирусных) [2, 15–20].
Из гепариноидов наиболее известными и часто применяемыми в клинической практике являются нефракционированный гепарин, группа низкомолекулярных гепаринов (НМГ), сулодексид. Последний представляет собой естественную смесь быстродвижущейся гепариноподобной фракции (80%) и дерматансульфата (20%). Состав препарата обусловливает его значительное отличие от НМГ. Несомненным его преимуществом по сравнению с нефракционированным гепарином и НМГ является эффективность не только при парентеральном введении, но и при приеме внутрь. При этом при пероральном приеме его эффект реализуется не за счет прямого антикоагулянтного действия, а связан с восстановлением структурной и функциональной целостности клеток эндотелия сосудов. Ангиопротекторный эффект сулодексида обусловлен его высокой тропностью к эндотелию, способностью восстанавливать покрывающий эндотелий гликокаликс и тем самым повышать антитромботический потенциал эндотелиальных клеток, увеличивая резистентность последних к воздействию гомоцистеина, медиаторов воспаления, цитокинов и лейкоцитарных протеаз, ингибировать адгезию тромбоцитов и лейкоцитов в случае повреждения эндотелия [21]. Благодаря мягкому влиянию на систему гемостаза, сулодексид имеет меньшие риски развития кровотечения и не вызывает гепарин-индуцированную тромбоцитопению [22].
Имеется ряд работ, описывающих положительный опыт применения сулодексида на этапах предгравидарной подготовки и при беременности у женщин с дисфункцией эндотелия и/или при тромбофилиях различного генеза [17, 23, 24], но влияние указанного препарата на показатели внутриматочной гемодинамики практически не изучено. Данное исследование было проведено с целью оценить влияние применения препарата сулодексид (Вессел Дуэ Ф, «Альфасигма», Италия) на показатели внутриматочной гемодинамики у пациенток с привычным невынашиванием беременности при планировании зачатия.
Материалы и методы
В исследование были включены 111 пациенток, которые обратились на клиническую базу кафедры акушерства и гинекологии №2 (с курсом ИДПО) Башкирского государственного медицинского университета с жалобами на два и более самопроизвольных выкидыша в анамнезе. Критериями включения в исследование стали: два и более эпизода неразвивающейся беременности в анамнезе, отсутствие в анамнезе беременностей, доношенных до срока 22 недели, нарушение маточной гемодинамики по данным ультразвукового исследования (УЗИ), планирование беременности в настоящее время, информированное добровольное согласие на участие в исследовании. Критерии исключения: аутоиммунные заболевания, патологический кариотип родителей, наличие острого инфекционно-воспалительного процесса, требующего проведения антибактериальной терапии, онкологические заболевания, эндометриоз, миома матки, опухоли яичников, аномалии развития матки, прием антикоагулянтов, помимо сулодексида. Обследование пациенток, наряду с общепринятыми клиническими исследованиями, включало гемостазиограмму, микробиологические исследования (ПЦР-диагностика, бактериологическое исследование отделяемого из цервикального канала, слизистой матки); инструментальное исследование – УЗИ, выполненное в «окно имплантации» (ОИ) с применением методов оценки состояния кровотока на аппарате Voluson E8 (GE HC, США). День овуляции отслеживался по данным мочевых биохимических тестов. Пайпель-биопсия эндометрия выполнялась на 7–9-й день МЦ, предшествовавшего УЗИ. Для морфологического анализа использовали серийные парафиновые срезы, окрашенные гематоксилином и эозином.
Все пациентки были разделены на 2 группы в зависимости от данных УЗИ полости матки в ОИ на протяжении 2 последних циклов перед включением в исследование. В 1-ю группу (n=67) были отобраны пациентки с толщиной эндометрия стабильно менее 7 мм, во 2-ю – 44 женщины с толщиной эндометрия 7 мм и более за весь период ультразвукового мониторинга. Группе пациенток с тонким эндометрием с целью улучшения реологических показателей в сосудах матки был назначен препарат сулодексид по 1 капсуле 2 раза в день с 5-го дня МЦ до 7-го дня лютеиновой фазы – на протяжении трех МЦ, а также гель 0,1% 17-β эстрадиола для трансдермального применения (стартовая дозировка – 1 мг в сутки с 5-го дня МЦ по 25-й день (при длительности МЦ 28 дней) в сочетании с препаратом дидрогестерон 10 мг каждые 12 ч на протяжении лютеиновой фазы МЦ. Пациенткам 2-й группы назначали препарат сулодексид по 1 капсуле 2 раза в день с 5-го дня МЦ до 7-го дня лютеиновой фазы – на протяжении трех МЦ.
Оценка эффективности терапии проводилась через 3 месяца после начала лечения и включала УЗИ полости матки в сочетании с допплерометрическим на 7+1 день после овуляции. Для обработки полученных результатов использовали программу Statistica 10.0. Количественные данные описаны через медиану (Ме), которая позволяет исключить статистические ошибки, связанные с отсутствием нормального (Гауссова) распределения в выборке, а для выражения меры вариабельности по той же причине использовались квартили (Q1;Q3). Оценка различий между двумя группами пациенток проводилась с использованием U-критерия Манна–Уитни. Для оценки различий показателей внутриматочной гемодинамики и толщины эндометрия по данным ультразвукового допплеровского исследования до и после лечения использовался критерий Вилкоксона. Статистически значимыми считались различия, при которых вероятность ошибки (р) составляла 0,05 или ниже.
Результаты и обсуждение
Возраст пациенток 1-й группы колебался в пределах от 20 до 43 лет, средние значения – 32 [24;36] года, аналогичный показатель 2-й группы – 28,5 [24;34,5] года, при сравнении групп между собой р=0,48. По количеству беременностей пациентки 1-й группы не отличались от пациенток 2-й группы – медианы равны 2. По исходным сравниваемым клинико-биохимическим характеристикам женщины обеих групп были практически однородны (табл. 2). Морфологические признаки хронического эндометрита имели 91% женщин 1-й группы и 86,4% – 2-й.
При анализе показателей внутриматочной гемодинамики у женщин обеих групп до лечения было обнаружено, что по мере продвижения от маточной артерии к спиральной возрастала частота встречаемости аномальных показателей (табл. 3, 4). У каждой третьей пациентки с толщиной эндометрия менее 7 мм (1-я группа) кровоток в спиральных артериях не визуализировался, медиана толщины эндометрия у этих пациенток составила 5,2 [4,5;5,9] мм, у пациенток 2-й группы кровоток не визуализировался только у 3 (6,8%) женщин, толщина эндометрия у которых была 8,5, 7,8 и 10,2 мм. Нормальные значения показателей кровотока в маточной артерии не всегда отражали благополучие гемодинамики во всем сосудистом бассейне матки. Так, среди женщин 1-й группы со значением индекса резистентности (IR) <0,83 в обеих маточных артериях, нормальные значения IR в аркуатных артериях встречались только в 59,6% случаев, радиальных – в 48,5%, базальных – в 24,2%, спиральных артериях – только в 12,1% всех случаев, что еще раз доказывает необходимость оценки гемодинамики во всех сосудах матки. Аналогичная ситуация прослеживалась во 2-й группе.
На фоне проводимого лечения произошло улучшение показателей гемодинамики в сосудах системы маточной артерии у всех пациенток: при этом у 94,0% пациенток 1-й группы и 97,7% пациенток 2-й группы эти значения достигли значений нормы во всех сосудах бассейна маточной артерии. После лечения кровоток в спиральных артериях визуализировался у всех пациенток. В дизайн исследования не вошла оценка влияния применения препарата сулодексид на толщину эндометрия до и после лечения, но мы считаем необходимым отметить, что средний прирост эндометрия в 1-й группе составил 1,7 мм (достиг значения 7 мм и более у 52,3% женщин), во 2-й – 1 мм. При этом в группе пациенток, у которых эндометрий во вторую фазу МЦ был более 7 мм (и из-за этого пациентки не получали гормональную терапию, направленную на стимуляцию пролиферации эндометрия), медиана М-эхо увеличилась с 9,1 [7,9;10,0] мм до 10,1 [8,9;11,0] мм (р=0,0000166). С учетом того, что сулодексид обладает ангиопротекторным и антиоксидантным действием, что приводит к уменьшению выраженности хронического локального оксидативного стресса в эндометрии, применение препарата потенциально может повлиять на его рост. Обнаруженный эффект нуждается в дальнейшем изучении.
У одной пациентки 2-й группы наблюдалось проявление побочного действия препарата в виде головной боли и тошноты в 1-й день приема, о чем она сразу не сообщила и продолжила прием препарата. В последующие дни таких реакций у нее не наблюдалось.
Заключение
Пациентки с привычной потерей беременности зачастую имеют аномальные показатели внутриматочного кровотока в лютеиновую фазу МЦ. Гепариноид сулодексид продемонстрировал себя как препарат, улучшающий показатели внутриматочной гемодинамики у описываемой группы пациенток. Указанный эффект выявлялся как у женщин с нормальной толщиной эндометрия, так и у женщин с уменьшением толщины эндометрия в «окно имплантации», получавших по этому поводу гормональную терапию. Далее необходимы исследования, оценивающие влияние препаратов, улучшающих внутриматочную гемодинамику, на эффективность коррекции синдрома «тонкого эндометрия» у пациенток с анамнезом, отягощенным привычным невынашиванием беременности.
