В настоящее время вопрос подбора эффективного и безопасного орального контрацептива у женщин с избыточной массой тела актуален в связи с ростом числа женщин с нарушением пищевого поведения и формированием ожирения, а также с тем значительным ущербом, которые оказывают искусственный аборт и избыточная жировая ткань на женское репродуктивное здоровье [1–21].
Избыточная масса тела и впоследствии ожирение, деформируя внешность, нередко приводят к формированию комплекса физической неполноценности, и как следствие, к снижению сексуальной самооценки и безопасности. Согласно данным статистики, женщины с избыточной массой тела в 4 раза реже используют контрацепцию по сравнению с женщинами с нормальным весом, при этом количество абортов у лиц с ожирением и избыточным весом выше [1, 20].
Аборт, проведенный у пациенток с избыточной массой тела, ожирением и метаболическим синдромом, имеет более плачевные последствия, чем у женщин с нормальной массой тела. Вышеуказанное диктует необходимость тщательного подбора эффективного и безопасного контрацептивного средства у женщин с избыточной массой тела.
При этом следует руководствоваться медицинскими критериями приемлемости методов контрацепции ВОЗ и национальными медицинскими критериями приемлемости методов контрацепции РФ (2012). Применение комбинированных оральных контрацептивов согласно критериям приемлемости ВОЗ для женщин с избыточной массой тела (индекс массы тела (ИМТ) 25,0–30,0) не ограничено, а для женщин с ИМТ>30 имеет II категорию приемлемости, то есть метод может применяться. Выбор препарата для комбинированной оральной контрацепции у данной категории женщин должен основываться на понимании механизмов формирования избыточного веса и действия компонентов контрацептива на ключевые звенья пищевого поведения и липогенеза [1, 3, 20].
Избыточная масса тела (ИМТ≥25 кг/м2) в России встречается у 58,9% взрослого женского населения 20 лет и старше, во Франции – у 40,0%, в Германии у 46,6%, в США – у 66,3% [1].
Согласно данным систематического анализа эпидемиологических исследований, опубликованным в журнале «The Lancet», в мире в 2008 г. частота избыточной массы тела и ожирения с 1980 по 2008 г. увеличилась двукратно [8].
По данным ВОЗ (2009) ежегодно вследствие избыточной массы тела (включая ожирение) в мире умирает 2,8 млн человек [10]. Избыточная масса тела и ожирение способствуют развитию ишемической болезни сердца, ишемического инсульта и сахарного диабета 2-го типа, значительно увеличивают риск развития рака молочной железы, эндометриоза, колоректального рака, рака почек, рака пищевода и поджелудочной железы [15].
Жировая ткань представляет собой не только место депонирования липидов, но и собрание клеток, обладающих эндокринными свойствами. С указанных позиций было бы уместно судить о жировой ткани как о жировой железе. Избыточное количество и активность жировой железы оказывает значительное патологическое воздействие на эндокринную регуляцию женской репродуктивной системы, на развитие бесплодия и аномальных процессов в яичниках и эндометрии.
Нормализация массы тела на этапе прегравидарной подготовки является залогом эффективной профилактики осложнений беременности и родов.
Важную роль в нарушении пищевого поведения и развитии избыточной массы тела и ожирения играют пептиды – лептин, холецистокинин, грелин и др.
Лептин – пептидный гормон, осуществляющий регуляцию пищевого поведения и энергетического баланса. Лептин способствует снижению потребления пищи и, как следствие, массы тела. Продукция лептина у женщин в разы больше, чем у мужчин, что обусловлено в первую очередь особенностями гормонального профиля. Эстрогены стимулируют продукцию лептина, андрогены – тормозят [5, 9].
Ключевым действием лептина является антистеатогенный эффект. Данные G. Fruhbeck и соавт. свидетельствуют о влиянии лептина на торможение липогенеза и стимулирование липолиза [9].
Лептин способствует увеличению интенсивности окисления жирных кислот в мышцах, уменьшению липидов в них и чувствительности к инсулину. Согласно мнению I.I. Dedov и соавт., лептин, подобно инсулину, регулирующему внутриклеточный гомеостаз глюкозы и предотвращающему развитие глюкотоксичности, регулирует внутриклеточный гомеостаз жирных кислот, предохраняя от развития липотоксикоза [7].
При ожирении вырабатываемое количество инсулина ингибирует синтез глобулина, связывающего половые стероиды, что обусловливает повышение активной фракции андрогенов, нередко приводящих к развитию андрогензависимой дермопатии. Кроме того, активный уровень андрогенов у женщин вызывает расстройство приема пищи, характеризующееся резким усилением аппетита. С указанных позиций перспективно применение антиандрогенной коррекции. C. Sundblad и соавт. при проведении двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования выявили статистически значимую степень подавления аппетита у пациенток с нервной булимией на фоне антиандрогенной терапии флутамидом [19].
Холецистокинин – нейропептидный гормон, являющийся регулятором поведенческих физиологических актов. Холецистокинин также влияет на пищевое поведение, вызывая чувство сытости, и обладает антидепрессивным эффектом. Холецистокинин вырабатывается в слизистой оболочке 12-перстной кишки и в проксимальном отделе тощей кишки. Механизм действия холецистокинина обусловлен рядом его свойств: расслабляющим эффектом на сфинктер Одди; увеличением тока желчи, выделяемой печенью; уменьшением давления в системе желчных протоков; усилением секреции поджелудочной железы; ингибированием секреции кислоты в желудке; сокращением привратника желудка с последующим торможением перемещения пищи в 12-перстную кишку [4].
Грелин – пептидный гормон, характеризующийся метаболическими и эндокринными свойствами, секретируется в передней доле гипофиза, а прогормон синтезируется в фундальном отделе желудка. Грелин – первый открытый гормон голода (1999). После приема пищи уровень грелина уменьшается, а перед приемом – увеличивается. Грелин, действуя на уровне гипоталамуса и гипофиза, способствует повышению количества потребляемой пищи и накоплению массы жира. Концентрация грелина в организме человека с ожирением ниже, чем у более худых людей [16].
Интересно, что грелин воздействуя на нейроны через центральные механизмы, способствует улучшению восприятия информации и усилению памяти, в связи с чем более эффективно обучение происходит при чувстве голода и при ненаполненном желудке, когда концентрация грелина наиболее высока. Согласно данным L.F. Ribeiro и соавт., влияние грелина на память и способность к обучению в значительной степени реализуется за счет его влияния на молекулярные факторы AMPARs (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic-type receptors) и GHS-R1a (ghrelin receptor growth hormone secretagogue type 1a) в гипофизе и гипоталамусе [16].
Недостаточный по продолжительности сон может способствовать увеличению концентрации грелина и, как следствие, повышению аппетита и накоплению жира. В настоящее время ведутся успешные разработки вакцины против ожирения, основанные на применении антител против грелина [21].
Заслуживает внимания исследование S. Naessén и соавт., целью которого было изучение влияния антиандрогенных оральных контрацептивов на аппетит и пищевое поведение у пациенток с нервной булимией (n=21) по сравнению с здоровыми женщинами (n=17). Группы сравнения были сопоставимы по возрасту и индексу массы тела. Изучался уровень холецистокинина и грелина до и после трехмесячного курса применения орального контрацептива, содержащего 30 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона. До лечения группа больных с нервной булимией характеризовалась более высокой частотой менструальных нарушений, акне и гирсутизма и более высоким уровнем тестостерона, а также разным уровнем холецистокинина и грелина по сравнению с группой контроля. После лечения произошло уменьшение уровня тестостерона, незначительное снижение уровня грелина, повышение концентрации холецистокинина и, как следствие, улучшение пищевого поведения. Авторы утверждают, что андрогены играют важную роль в нервной булимии, а лечение оральными контрацептивами с антиандрогенным эффектом может стать новой стратегией для терапии больных с нервной булимией и особенно при гиперандрогении [14].
F. Guang-Sheng и соавт. провели открытое, рандомизированное, плацебо-контролируемое, мультицентровое сравнительное исследование 768 здоровых женщин, нуждающихся в контрацепции, с целью выявления эффективности и безопасности комбинированных оральных контрацептивов, содержащих 30 мкг этинилэстрадиола + 3 мг дроспиренона (n=573) и 30 мкг этинилэстрадиола + 150 мг дезогестрела (n=195), в течение 13 циклов. Вес, рост и ИМТ были оценены при каждом посещении. Авторы свидетельствуют, что произошло значительное уменьшение среднего веса (-0,28 кг) в группе женщин, принимающих оральные контрацептивы, содержащие 30 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона (n=573); кроме того, в данной группе имело место более благоприятное воздействие приема данного контрацептива на предменструальные симптомы [11].
Дроспиренон подобен спиронолактону, однако превосходит последний по выраженности антиминералокортикоидного эффекта. Данный факт имеет особую значимость с учетом того, что альдостерон задействован в формировании избыточной жировой ткани.
Эпидемиологические исследования свидетельствуют о четкой связи между уровнем альдостерона и заболеваемостью метаболическим синдромом. В работе V. Ronconi и соавт. был убедительно доказан факт влияния альдостерона и минералокортикоидного рецептора в развитии ожирения и метаболического синдрома путем опосредованной индукции аномалий поджелудочной железы, нарушения функции β-клеток, а также уменьшении чувствительности к инсулину скелетных мышц и жировой ткани [17].
V. Marzolla и соавт. оценили роль минералокортикоидных рецепторов в биологии адипоцита и в жировом метаболизме. Авторы выявили важную роль минералокортикоидных рецепторов в развитии белых и коричневых адипоцитов, что позволило им разрабатывать новое направление в терапии больных с ожирением и метаболическим синдромом, заключающееся в блокаде минералокортикоидных рецепторов [13].
M. Caprio и соавт. провели оценку роли дроспиренона в генезе ожирения и в терапии метаболического синдрома. В частности авторы исследовали потенциальную роль дроспиренона в дифференцировании адипоцита на мышиных клеточных линиях и первичных культурах человеческих предварительных адипоцитов. Было выявлено, что дроспиренон заметно подавлял жировое преобразование предварительных адипоцитов. Этот эффект был зависим от минералокортикоидной способности и не зависел от глюкокортикоидной или прогестагенной активности. Было установлено, что дроспиренон оказывает подавляющее влияние на экспрессию транскрипционных факторов PPARγ (proxisome proliferator-activated receptor γ) и C/EBPα (CCAAT/enhancer binding protein α), являющихся ключевыми факторами адипогенеза. В итоге авторы пришли к заключению, что дроспиренон обладает мощным антиадипогенным эффектом, связанным с альтерацией транскрипционного контроля адипогенеза через антагонистический эффект на минералокортикоидные рецепторы, что обусловливает новые терапевтические направления его применения для уменьшения чрезмерного депонирования жировой ткани и связанных с этим метаболических нарушений [6].
Немаловажное значение в контексте профилактики ожирения имеет антиандрогенная способность дроспиренона, особенно с учетом влияния андрогенов на изменение пищевого поведения со склонностью к перееданию и способностью андрогенов к торможению продукции лептина, обладающего антистеатогенным эффектом.
Важно отметить, что дроспиренон характеризуется высокой биодоступностью и не накапливается в организме при длительном приеме, что обусловливает безопасный профиль его применения [2].
В настоящее время наиболее широкое распространение среди оральных контрацептивов, содержащих дроспиренон, получили препараты димиа и мидиана (Гедеон Рихтер). Препараты отличаются между собой дозой этинилэстрадиола и режимом приема: димиа (20 мкг этинилэстрадиол + 3 мг дроспиренон, режим 24+4), мидиана (20 мкг этинилэстрадиол + 3 мг дроспиренон, режим 21+7). Прием димиа предпочтителен у молодых женщин (до 25 лет) вследствие минимальной гормональной нагрузки.
Немаловажно, что отличительной особенностью оральных контрацептивов, содержащих дроспиренон, от большинства других комбинированных контрацептивов является положительное влияние на психоэмоциональную и физическую составляющую при предменструальном синдроме (ПМС), что особенно актуально с учетом нарушенного пищевого поведения у больных с ПМС [2].
Одной из распространенных концепций происхождения ПМС является теория «водной интоксикации», свидетельствующая о нарушениях в ренин-ангиотензин-альдостероновой системе и особой роли минералокортикоидов в развитии большинства симптомов ПМС, что представляет интерес с позиции влияния альдостерона и минералокортикоидного рецептора в развитии избыточного веса и ожирения [2].
ПМС характеризуется частым нарушением пищевого поведения, как правило, в виде повышения аппетита, отсутствия чувства насыщения, что практически всегда приводит к избыточному весу. Одним из факторов нарушения пищевого поведения при ПМС является психологический дискомфорт, провоцирующий так называемый «углеводный голод», то есть выраженную потребность в «быстрых» углеводах – моносахаридах, быстро повышающих содержание сахара в крови и обладающих высоким гликемическим индексом. Гипергликемия и гиперинсулинемия способствуют избирательному повышению проницаемости гематоэнцефалического барьера для триптофана, являющегося предшественником серотонина в центральной нервной системе, обусловливая временное чувство удовольствия.
Таким образом, женщинам с избыточной массой тела, планирующим контрацепцию, целесообразно рекомендовать применение дроспиренон-содержащих оральных контрацептивов. Данные препараты обеспечивают надежную контрацепцию, обладают хорошей переносимости и безопасны в применении, а их антиминералокортикоидное и антиандрогенное действие способствует нормализации массы тела и профилактике перехода избыточной массы тела в ожирение.
