Use of oral contraceptives in overweight women

Unanyan A.L., Arakelov S.E., Polonskaya L.S., Guriev T.D., Alimov V.A., Baburin D.V., Kadyrova A.E., Bonetsky B.A., Kossovich Yu.M.

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow 119991, Trubetskaya str. 8/2, Russia
The correct choice of an effective and safe contraceptive in a cohort of overweight women should be based on the understanding of the mechanism of overweight and the effects of a hormonal contraceptive on the key components of eating behavior and lipogenesis.

Keywords

overweight
obesity prevention
contraception
drospirenone
dimia
midiana

В настоящее время вопрос подбора эффективного и безопасного орального контрацептива у женщин с избыточной массой тела актуален в связи с ростом числа женщин с нарушением пищевого поведения и формированием ожирения, а также с тем значительным ущербом, которые оказывают искусственный аборт и избыточная жировая ткань на женское репродуктивное здоровье [1–21].

Избыточная масса тела и впоследствии ожирение, деформируя внешность, нередко приводят к формированию комплекса физической неполноценности, и как следствие, к снижению сексуальной самооценки и безопасности. Согласно данным статистики, женщины с избыточной массой тела в 4 раза реже используют контрацепцию по сравнению с женщинами с нормальным весом, при этом количество абортов у лиц с ожирением и избыточным весом выше [1, 20].

Аборт, проведенный у пациенток с избыточной массой тела, ожирением и метаболическим синдромом, имеет более плачевные послед­ствия, чем у женщин с нормальной массой тела. Вышеуказанное диктует необходимость тщательного подбора эффективного и безопасного контрацептивного средства у женщин с избыточной массой тела.

При этом следует руководствоваться медицинскими критериями приемлемости методов контрацепции ВОЗ и национальными медицинскими критериями приемлемости методов контрацепции РФ (2012). Применение комбинированных оральных контрацептивов согласно критериям приемлемости ВОЗ для женщин с избыточной массой тела (индекс массы тела (ИМТ) 25,0–30,0) не ограничено, а для женщин с ИМТ>30 имеет II категорию приемлемости, то есть метод может применяться. Выбор препарата для комбинированной оральной контрацепции у данной категории женщин должен основываться на понимании механизмов формирования избыточного веса и действия компонентов контрацептива на ключевые звенья пищевого поведения и липогенеза [1, 3, 20].

Избыточная масса тела (ИМТ≥25 кг/м2) в России встречается у 58,9% взрослого женского населения 20 лет и старше, во Франции – у 40,0%, в Германии  у 46,6%, в США – у 66,3% [1].

Согласно данным систематического анализа эпидемиологических исследований, опубликованным в журнале «The Lancet», в мире в 2008 г. частота избыточной массы тела и ожирения с 1980 по 2008 г. увеличилась двукратно [8].

По данным ВОЗ (2009) ежегодно вследствие избыточной массы тела (включая ожирение) в мире умирает 2,8 млн человек [10]. Избыточная масса тела и ожирение способствуют развитию ишемической болезни сердца, ишемического инсульта и сахарного диабета 2-го типа, значительно увеличивают риск развития рака молочной железы, эндометриоза, колоректального рака, рака почек, рака пищевода и поджелудочной железы [15].

Жировая ткань представляет собой не только место депонирования липидов, но и собрание клеток, обладающих эндокринными свойствами. С указанных позиций было бы уместно судить о жировой ткани как о жировой железе. Избыточное количество и активность жировой железы оказывает значительное патологическое воздействие на эндокринную регуляцию женской репродуктивной системы, на развитие бесплодия и аномальных процессов в яичниках и эндометрии.

Нормализация массы тела на этапе прегравидарной подготовки является залогом эффективной профилактики осложнений беременности и родов.

Важную роль в нарушении пищевого поведения и развитии избыточной массы тела и ожирения играют пептиды – лептин, холецистокинин, грелин и др.

Лептин – пептидный гормон, осуществляющий регуляцию пищевого поведения и энергетического баланса. Лептин способствует снижению потребления пищи и, как следствие, массы тела. Продукция лептина у женщин в разы больше, чем у мужчин, что обусловлено в первую очередь особенностями гормонального профиля. Эстрогены стимулируют продукцию лептина, андрогены – тормозят [5, 9].

Ключевым действием лептина является антистеатогенный эффект. Данные G. Fruhbeck и соавт. свидетельствуют о влиянии лептина на торможение липогенеза и стимулирование липолиза [9].

Лептин способствует увеличению интенсивности окисления жирных кислот в мышцах, уменьшению липидов в них и чувствительности к инсулину. Согласно мнению I.I. Dedov и соавт., лептин, подобно инсулину, регулирующему внутриклеточный гомеостаз глюкозы и предотвращающему развитие глюкотоксичности, регулирует внутриклеточный гомеостаз жирных кислот, предохраняя от развития липотоксикоза [7].

При ожирении вырабатываемое количество инсулина ингибирует синтез глобулина, связывающего половые стероиды, что обусловливает повышение активной фракции андрогенов, нередко приводящих к развитию андрогензависимой дермопатии. Кроме того, активный уровень андрогенов у женщин вызывает расстройство приема пищи, характеризующееся резким усилением аппетита. С указанных позиций перспективно применение антиандрогенной коррекции. C. Sundblad и соавт. при проведении двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования выявили статистически значимую степень подавления аппетита у пациенток с нервной булимией на фоне антиандрогенной терапии флутамидом [19].

Холецистокинин – нейропептидный гормон, являющийся регулятором поведенческих физиологических актов. Холецистокинин также влияет на пищевое поведение, вызывая чувство сытости, и обладает антидепрессивным эффектом. Холецистокинин вырабатывается в слизистой оболочке 12-перстной кишки и в проксимальном отделе тощей кишки. Механизм действия холецистокинина обусловлен рядом его свойств: расслабляющим эффектом на сфинктер Одди; увеличением тока желчи, выделяемой печенью; уменьшением давления в системе желчных протоков; усилением секреции поджелудочной железы; ингибированием секреции кислоты в желудке; сокращением привратника желудка с последующим торможением перемещения пищи в 12-перстную кишку [4].

Грелин – пептидный гормон, характеризующийся метаболическими и эндокринными свойствами, секретируется в передней доле гипофиза, а прогормон синтезируется в фундальном отделе желудка. Грелин – первый открытый гормон голода (1999). После приема пищи уровень грелина уменьшается, а перед приемом – увеличивается. Грелин, действуя на уровне гипоталамуса и гипофиза, способствует повышению количества потребляемой пищи и накоплению массы жира. Концентрация грелина в организме человека с ожирением ниже, чем у более худых людей [16].

Интересно, что грелин воздействуя на нейроны через центральные механизмы, способствует улучшению восприятия информации и усилению памяти, в связи с чем более эффективно обучение происходит при чувстве голода и при ненаполненном желудке, когда концентрация грелина наиболее высока. Согласно данным L.F. Ribeiro и соавт., влияние грелина на память и способность к обучению в значительной степени реализуется за счет его влияния на молекулярные факторы AMPARs (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic-type receptors) и GHS-R1a (ghrelin receptor growth hormone secretagogue type 1a) в гипофизе и гипоталамусе [16].

Недостаточный по продолжительности сон может способствовать увеличению концентрации грелина и, как следствие, повышению аппетита и накоплению жира. В настоящее время ведутся успешные разработки вакцины против ожирения, основанные на применении антител против грелина [21].

Заслуживает внимания исследование S. Naessén и соавт., целью которого было изучение влияния антиандрогенных оральных контрацептивов на аппетит и пищевое поведение у пациенток с нервной булимией (n=21) по сравнению с здоровыми женщинами (n=17). Группы сравнения были сопоставимы по возрасту и индексу массы тела. Изучался уровень холецистокинина и грелина до и после трехмесячного курса применения орального контрацептива, содержащего 30 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона. До лечения группа больных с нервной булимией характеризовалась более высокой частотой менструальных нарушений, акне и гирсутизма и более высоким уровнем тестостерона, а также разным уровнем холецистокинина и грелина по сравнению с группой контроля. После лечения произошло уменьшение уровня тестостерона, незначительное снижение уровня грелина, повышение концентрации холецистокинина и, как следствие, улучшение пищевого поведения. Авторы утверждают, что андрогены играют важную роль в нервной булимии, а лечение оральными контрацептивами с антиандрогенным эффектом может стать новой стратегией для терапии больных с нервной булимией и особенно при гиперандрогении [14].

F. Guang-Sheng и соавт. провели открытое, рандомизированное, плацебо-контролируемое, мультицентровое сравнительное исследование 768 здоровых женщин, нуждающихся в контрацепции, с целью выявления эффективности и безопасности комбинированных оральных контрацептивов, содержащих 30 мкг этинилэстрадиола + 3 мг дроспиренона (n=573) и 30 мкг этинилэстрадиола + 150 мг дезогестрела (n=195), в течение 13 циклов. Вес, рост и ИМТ были оценены при каждом посещении. Авторы свидетельствуют, что произошло значительное уменьшение среднего веса (-0,28 кг) в группе женщин, принимающих оральные контрацептивы, содержащие 30 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона (n=573); кроме того, в данной группе имело место более благоприятное воздействие приема данного контрацептива на предменструальные симптомы [11].

Дроспиренон подобен спиронолактону, однако превосходит последний по выраженности антиминералокортикоидного эффекта. Данный факт имеет особую значимость с учетом того, что альдостерон задействован в формировании избыточной жировой ткани.

Эпидемиологические исследования свидетельствуют о четкой связи между уровнем альдостерона и заболеваемостью метаболическим синдромом. В работе V. Ronconi и соавт. был убедительно доказан факт влияния альдостерона и минералокортикоидного рецептора в развитии ожирения и метаболического синдрома путем опосредованной индукции аномалий поджелудочной железы, нарушения функции β-клеток, а также уменьшении чувствительности к инсулину скелетных мышц и жировой ткани [17].

V. Marzolla и соавт. оценили роль минералокортикоидных рецепторов в биологии адипоцита и в жировом метаболизме. Авторы выявили важную роль минералокортикоидных рецепторов в развитии белых и коричневых адипоцитов, что позволило им разрабатывать новое направление в терапии больных с ожирением и метаболическим синдромом, заключающееся в блокаде минералокортикоидных рецепторов [13].

M. Caprio и соавт. провели оценку роли дроспиренона в генезе ожирения и в терапии метаболического синдрома. В частности авторы исследовали потенциальную роль дроспиренона в дифференцировании адипоцита на мышиных клеточных линиях и первичных культурах человеческих предварительных адипоцитов. Было выявлено, что дроспиренон заметно подавлял жировое преобразование предварительных адипоцитов. Этот эффект был зависим от минералокортикоидной способности и не зависел от глюкокортикоидной или прогестагенной активности. Было установлено, что дроспиренон оказывает подавляющее влияние на экспрессию транскрипционных факторов PPARγ (proxisome proliferator-activated receptor γ) 
и C/EBPα (CCAAT/enhancer binding protein α), являющихся ключевыми факторами адипогенеза. В итоге авторы пришли к заключению, что дроспиренон обладает мощным антиадипогенным эффектом, связанным с альтерацией транскрипционного контроля адипогенеза через антагонистический эффект на минералокортикоидные рецепторы, что обусловливает новые терапевтические направления его применения для уменьшения чрезмерного депонирования жировой ткани и связанных с этим метаболических нарушений [6].

Немаловажное значение в контексте профилактики ожирения имеет антиандрогенная способность дроспиренона, особенно с учетом влияния андрогенов на изменение пищевого поведения со склонностью к перееданию и способностью андрогенов к торможению продукции лептина, обладающего антистеатогенным эффектом.

Важно отметить, что дроспиренон характеризуется высокой биодоступностью и не накапливается в организме при длительном приеме, что обусловливает безопасный профиль его применения [2].

В настоящее время наиболее широкое распространение среди оральных контрацептивов, содержащих дроспиренон, получили препараты димиа и мидиана (Гедеон Рихтер). Препараты отличаются между собой дозой этинилэстрадиола и режимом приема: димиа (20 мкг этинилэстрадиол + 3 мг дроспиренон, режим 24+4), мидиана (20 мкг этинилэстрадиол + 
3 мг дроспиренон, режим 21+7). Прием димиа предпочтителен у молодых женщин (до 25 лет) вследствие минимальной гормональной нагрузки.

Немаловажно, что отличительной особенностью оральных контрацептивов, содержащих дроспиренон, от большинства других комбинированных контрацептивов является положительное влияние на психоэмоциональную и физическую составляющую при предменструальном синдроме (ПМС), что особенно актуально с учетом нарушенного пищевого поведения у больных с ПМС [2].

Одной из распространенных концепций происхождения ПМС является теория «водной интоксикации», свидетельствующая о нарушениях в ренин-ангиотензин-альдостероновой системе и особой роли минералокортикоидов в развитии большинства симптомов ПМС, что представляет интерес с позиции влияния альдостерона и минералокортикоидного рецептора в развитии избыточного веса и ожирения [2].

ПМС характеризуется частым нарушением пищевого поведения, как правило, в виде повышения аппетита, отсутствия чувства насыщения, что практически всегда приводит к избыточному весу. Одним из факторов нарушения пищевого поведения при ПМС является психологический дискомфорт, провоцирующий так называемый «углеводный голод», то есть выраженную потребность в «быстрых» углеводах – моносахаридах, быстро повышающих содержание сахара в крови и обладающих высоким гликемическим индексом. Гипергликемия и гиперинсулинемия способствуют избирательному повышению проницаемости гематоэнцефалического барьера для триптофана, являющегося предшественником серотонина в центральной нервной системе, обусловливая временное чувство удовольствия.

Таким образом, женщинам с избыточной массой тела, планирующим контрацепцию, целесообразно рекомендовать применение дроспиренон-содержащих оральных контрацептивов. Данные препараты обеспечивают надежную контрацепцию, обладают хорошей переносимости и безопасны в применении, а их антиминералокортикоидное и антиандрогенное действие способствует нормализации массы тела и профилактике перехода избыточной массы тела в ожирение.

References

1. Report on the situation in the field of non-communicable diseases in the world, WHO. 2010. (In Russian)
2. Prilepskaya V.N., Mezhevitinova E.A., Sasunova R.A., Ivanova E.V., Letunovskaya A.B., Nabieva K.R. Results of the clinical use of a drospirenone-containing agent in women with severe premenstrual syndrome. Akusherstvo i ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2012; 2: 81-5. (In Russian)
3. V All-Russian Congress "Outpatient practice in the midst of the women's health": National eligibility criteria of contraceptive methods. Effektivnaya farmakoterapiya. Akusherstvo i ginekologiya. 2012; 3: 68-73. (In Russian)
4. Adamska E., Ostrowska L., Górska M., Krętowski A. The role of gastrointestinal hormones in the pathogenesis of obesity and type 2 diabetes. Prz. Gastroenterol. 2014;9(2):69-76. doi: 10.5114/pg.2014.42498.
5. Al-Fadhli M.A., Saraya M.A., Qasem J.A. Evaluation of leptin, interleukin-1 beta and tumor necrosis factor alpha in serum of malaria patients as prognostic markers of treatment outcome. Asian Pac. J. Trop. Biomed. 2014; 4(6): 441-5.
6. Caprio M., Antelmi A., Chetrite G., Muscat A., Mammi C., Marzolla V. et al. Antiadipogenic effects of the mineralocorticoid receptor antagonist drospirenone: potential implications for the treatment of metabolic syndrome. Endocrinology. 2011; 152(1): 113-25.
7. Dedov I.I., Melnichenko G.A,, Grigoryan O.R., Grodnitskaya E.E., Andreeva E.N., Shestakova M.V. Contraception in perimenopausal women with diabetes mellitus. Gynecol. Endocrinol. 2006; 22(4): 198-206.
8. Finucane M.M., Stevens G.A., Cowan M.J., Danaei G., Lin J.K., Paciorek C.J. et al. National, regional, and global trends in body-mass index since 1980: systematic analysis of health examination surveys and epidemiological studies with 960 country-years and 9.1 million participants. Lancet. 2011; 337(9765): 557-67.
9. Fruhbeck G., Gomes-Ambrosi J., Muruzábal F.J., Burrell M.A. The adipocyte: a model for integration of endocrine and metabolic signaling in energy metabolism regulation. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2001; 280: E827-E847.
10. Global health risks: mortality and burden of disease attributable to selected major risks. Geneva: World Health Organization; 2009.
11. Guang-Sheng F., Mei-Lu B., Li-Nan C., Xiao-Ming C., Zi-Rong H., Zi-Yan H. et al. Efficacy and safety of the combined oral contraceptive ethinylestradiol/drospirenone (Yasmin) in healthy Chinese women: a randomized, open-label, controlled, multicentre trial. Clin. Drug Investig. 2010; 30(6): 387-96.
12. Lopez L.M., Kaptein A.A., Helmerhorst F.M. Oral contraceptives containing drospirenone for premenstrual syndrome. Cochrane Database Syst. Rev. 2012; (2): CD006586.
13. Marzolla V., Armani A., Zennaro M.C., Cinti F., Mammi C., Fabbri A. et al. The role of the mineralocorticoid receptor in adipocyte biology and fat metabolism. Mol. Cell. Endocrinol. 2012; 350(2): 281-8.
14. Naessén S., Carlström K., Byström B., Pierre Y., Hirschberg A.L. Effects of an antiandrogenic oral contraceptive on appetite and eating behavior in bulimic women. Psychoneuroendocrinology. 2007; 32(5): 548-54.
15. Policy and action for cancer prevention. Food, nutrition, and physical activity: a global perspective. Washington, DC: World Cancer Research Fund/American Institute for Cancer Research; 2009.
16. Ribeiro L.F., Catarino T., Santos S.D., Benoist M., van Leeuwen J.F., Esteban J.A., Carvalho A.L. Ghrelin triggers the synaptic incorporation of AMPA receptors in the hippocampus. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2014; 111(1): E149-58. doi: 10.1073/pnas.1313798111.
17. Ronconi V., Turchi F., Appolloni G., di Tizio V., Boscaro M., Giacchetti G. Aldosterone, mineralocorticoid receptor and the metabolic syndrome: role of the mineralocorticoid receptor antagonists. Curr. Vasc. Pharmacol. 2012; 10(2): 238-46.
18. Rosen E.D., Spiegelman B.M. Molecular regulation of adipogenesis. Ann. Rev. Dev. Biol. 2000; 16: 145-71.
19. Sundblad C., Landén M., Eriksson T., Bergman L., Eriksson E. Effects of the androgen antagonist flutamide and the serotonin reuptake inhibitor citalopram in bulimia nervosa: a placebo-controlled pilot study. J. Clin. Psychopharmacol. 2005; 25(1): 85-8.
20. World Health Organization. Medical eligibility criteria for contraceptive use. 4th ed. Geneva: WHO; 2009. Available at: http://www.who.int/reproductive-health/publications/mec/family_planning/9789241563888/en/index.html.
21. Zorrilla E.P., Iwasaki S., Moss J.A., Chang J., Otsuji J., Inoue K. et al. Vaccination against weight gain. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2006; 103(35): 13226-31.

About the Authors

Unanyan Ara Leonidovich, Doctor of Medicine, professor of 1st Department of obstetrics and gynecology, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University. 119991, Russia, Moscow, Trubetskaya str. 8/2. Tel.: +74959603526. E-mail: 9603526@mail.ru
Arakelov Sergey Ernestovich, MD, Chief Physician of 53rd City Clinical Hospital, assistant professor of Department of obstetrics and gynecology, PFUR. 115432, Russia, Moscow, Trofimov str. 26. Tel.: +74959589555. E-mail: 53mosgkb@gmail.com
Polonskaya Lusine Surenovna, MD, head of gynecology department of 53rd City Clinical Hospital, assistant professor of Department of obstetrics and gynecology, PFUR. 115432, Russia, Moscow, Trofimov str. 26. Tel.: +74959589555. E-mail: ml.7951447@gmail.com
Guriyev Taymuraz Dudaevich, Doctor of Medicine, professor of obstetrics and gynecology I.M. Sechenov First Moscow State Medical University. 119991, Russia, Moscow, Trubetskaya str. 8/2. Tel.: +74959603526. E-mail: 9603526@mail.ru
Alimov Vladimir Alexandrovich, clinical intern of the department of obstetrics and gynecology, pediatric faculty, N.I. Pirogov Russian National Research Medical University. 117997, Russia, Moscow, Ostrovitianov str. 1. Tel.: +79165969223. E-mail: alimovvladimirr@gmail.com
Baburin Dmitry Valerievich, assistant professor of 1st Department of obstetrics and gynecology, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University. 119991, Russia, Moscow, Trubetskaya str. 8/2. Tel.: +74959603526. E-mail: 9603526@mail.ru
Kadyrova Aizada Erkirovna, post-graduate of the 1st Department of obstetrics and gynecology, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University. 119991, Russia, Moscow, Trubetskaya str. 8/2. Tel.: +74959603526. E-mail: 9603526@mail.ru
Bonetsky Boris Alexandrovich, student of the medical faculty, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University. 119991, Russia, Moscow, Trubetskaya str. 8/2. Tel.: +79197711145. E-mail: boris.bonetsky@yandex.ru
Kossovich Yulia Mikhailovna, post-graduate of the 1st Department of obstetrics and gynecology, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University. 119991, Russia, Moscow, Trubetskaya str. 8/2. Tel.: +74959603526. E-mail: 9603526@mail.ru

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.