Effectiveness of a differentiated approach to the treatment of patients with polycystic ovary syndrome using inositols and combined oral contraceptives in early reproductive age

Khashchenko E.P., Nadzharyan A.G., Uvarova E.V.

1) Academician V.I. Kulakov National Medical Research Centre for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia; 2) M.V. Lomonosov Moscow State University, Moscow, Russia; 3) I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia
Objective. To evaluate the effectiveness of treatment of girls aged 15–18 years with different phenotypes of polycystic ovary syndrome (PCOS) using combined oral contraceptives (COCs) and inositols depending on overweight and insulin resistance in girls. Materials and methods. The study included 153 patients aged 15–18 years with PCOS and 32 healthy controls; girls of the study group had oligo/amenorrhea, hyperandrogenism, and polycystic ovarian morphology revealed by the ultrasound assessment. The comparative analysis of clinical and anamnestic data of patients with PCOS (n=153) and the control group (n=32) was performed at the first stage of the study. Depending on the PCOS phenotype, overweight, and insulin resistance, there were groups of hormonal and non-hormonal management; the results of the clinical examination were compared before the administration of therapy and 6 months after it. The groups were compared with each other and with the control group; the results obtained after receiving the treatment were compared with the baseline values and with the group of healthy girls. Results. Before the therapy, the patients with PCOS showed a significant increase in the level of luteinizing hormone (LH), testosterone (T), androstenedione, anti-Müllerian hormone (AMH), and free androgen index (FIA) accompanied by low levels of sex hormone-binding globulin (SHBG) (p<0.0001 for all indicators) as well as significantly higher levels of 17-OHP, DHEA-S, and cortisol (p<0.005). Phenotypes B and D differed from phenotype A having higher levels of LH, T, androstenedione, and FIA (p<0.005 for all indicators). After the therapy with combined oral contraceptives, patients with phenotype A showed a significant decrease in LH, T, FIA, DHEA-S, androstenedione (p<0.005 for all indicators) and ovarian volume (p<0.005), but it was necessary to continue administering therapy, as the main hormonal and ultrasound characteristics were not normalized. A half of the patients with phenotypes B and D who received non-hormonal treatment with inositols showed a clinical effect after 6 months; their menstrual cycle restored and the main hormonal parameters were normalized according to the levels of LH, T, FIA, and SHBG. As the result did not demonstrate statistical significance and normative values, it was necessary to continue administering the non-hormonal therapy. There was no clinical effect of non-hormonal therapy in 13.6% of patients with PCOS, therefore, the therapy was changed. Conclusion. The administration of microdosed COCs with drospirenone for 6 months demonstrated its clinical effectiveness in the treatment of teenagers with classic PCOS, however, this period of administration was not sufficient for the clinical effect. It is recommended to continue the treatment of PCOS with COCs in teenagers for more than 6 months, and assess the hormonal parameters and the degree of hyperandrogenism before withdrawal of the drugs. The clinical effect was also observed in patients with non-classical PCOS after receiving non-hormonal combined therapy, namely the 5:1 ratio of myoinositol and D-chiroinositol. There was a tendency for normalization of hormonal and ultrasound parameters, which did not reach the standard values, so the therapy should be continued. However, the treatment had to be changed in 13% of the patients as they did not respond to the therapy.

Keywords

polycystic ovary syndrome
overweight
insulin resistance
hyperandrogenism
hyperglycemia
myo-inositol
D-chiroinositol
combined oral contraceptives

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) относится к одной из наиболее распространенных эндокринопатий у женщин в репродуктивном возрасте с частотой встречаемости от 8 до 13% в зависимости от исследуемой популяции [1]. Согласно Роттердамским критериям, диагноз СПКЯ устанавливается при сочетании двух из трех признаков: олиго-/аменореи, гиперандрогении (клинической и/или биохимической), поликистозной морфологии яичников по ультразвуковым данным [2]. Однако, согласно Международному руководству по диагностике и лечению СПКЯ от 2018 г., определение поликистозной морфологии яичников по ультразвуковым данным не имеет диагностической ценности для пациенток с гинекологическим возрастом менее 8 лет включительно, при этом остается актуальным для определения точного фенотипа СПКЯ. Диагноз рекомендовано устанавливать при наличии подтвержденной клинической и/или биохимической гиперандрогении и нерегулярном менструальном цикле [1]. У подростков обнаруживают фенотипические комплексы СПКЯ, аналогичные для взрослых женщин: классический фенотип А определяется при сочетании трех симптомов: гиперандрогении, олиго-/ановуляции и поликистозной морфологии яичников, фенотип В – при наличии гиперандрогении и олиго-/ановуляции (ГА+АНО); фенотип С – при наличии гиперандрогении и поликистозных яичников по данным УЗИ (ГА+ПКЯ); фенотип D (СПКЯ без гиперандрогении) представлен сочетанием олиго-/ановуляции и поликистозных яичников (АНО+ПКЯ) [3].

Лечение СПКЯ зависит от степени выраженности клинических проявлений и от желания наступления беременности. Прием комбинированных оральных контрацептивов (КОК) демонстрирует свою эффективность в уменьшении выраженности гирсутизма, а также кожных проявлений, ассоциированных с гиперандрогенией (акне) [4]. Таким образом, широкая палитра монофазных КОК, низко- и микродозированных, применяется с целью коррекции гиперандрогении и нормализации менструального цикла у пациенток с СПКЯ.

Известно, что КОК, содержащие этинилэстра­диол (ЭЭ) и прогестин, снижают избыток андрогенов и, как следствие, уменьшают рост волос в андрогензависимых зонах, нетипичных для женщин. ЭЭ снижает продукцию андрогенов яичниками, повышает уровень глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), и, как следствие, снижает уровень свободного тестостерона (Т) [5–7]. Повышение уровня ГСПГ наблюдается уже через 3 месяца приема КОК, а через 6 месяцев наблюдается снижение выраженности гирсутизма. Дроспиренон (ДРСП) относят к прогестинам IV поколения с антиандрогенными свойствами. Данный прогестин – синтетическое производное спиронолактона, который обладает антиандрогенным и антиальдостероновым действиями. Исследования демонстрируют увеличение уровня ГСПГ, снижение концентрации тестостерона и выраженности гирсутизма, оцениваемое по шкале Ферримана–Голлвея, среди женщин, которые используют комбинированные таблетки, содержащие 30 мкг ЭЭ в сочетании с 30 мкг ДРСП в течение 6–12 месяцев [7].

Предполагается, что побочные эффекты КОК, такие как влияние на липидный профиль, повышенный риск тромбозов, зависят от сочетания дозы эстрогена и от типа гестагена. В связи с этим была создана новая комбинация КОК (сочетание 20 мкг ЭЭ и 30 мкг ДРСП, при режиме приема 24 активные таблетки + 4 таблетки плацебо) [6]. Более продолжительный прием ДРСП способствует улучшению гормонального фона и снижает частоту побочных эффектов, связанных со стандартным приемом с перерывом в 7 дней. К таким побочным эффектам относят перепады настроения, ассоциированные с периодом менструаций, головные боли, дисменорею и т.д. Помимо этого, влиянием ДРСП на задержку натрия и воды в организме объясняется снижение частоты таких побочных эффектов, как болезненность молочных желез, отечность, предменструальный синдром. Продленное действие контрацептива способствует не только улучшению гормонального фона и снижению частоты побочных эффектов, но также усиливает лечебный антиандрогенный эффект [8].

Наличие побочных эффектов применяемых гормональных препаратов обуславливает необходимость поиска и разработки новых средств терапии с меньшей частотой побочных эффектов при сопоставимой эффективности. Все больше данных свидетельствует о том, что средства на основе L-карнитина, α-липоевой кислоты (АЛК), инозитолов могут быть эффективны в лечении метаболических нарушений пациенток с СПКЯ и иметь патогенетическое действие при определенных фенотипах заболевания в раннем репродуктивном возрасте.

АЛК является эндогенным соединением, продуцируемым митохондриями. Предполагается, что АЛК оказывает инсулиноподобный эффект и влияет на транспорт глюкозы через ряд прямых и непрямых механизмов. АЛК может непосредственно связываться с бета-субъединицей рецептора инсулина и стимулировать ее. Кроме того, АЛК способствует экспрессии IRS-1 (insulin responsive substrate-1), что усиливает передачу сигналов с рецептора инсулина на PI3K/Akt-сигнальный путь, который способствует перемещению и слиянию везикул, которые содержат транспортер глюкозы GLUT4, с цитоплазматической мембраной [9]. Непрямой механизм АЛК опосредован активацией АМФ-активируемой протеинкиназы (AMPK). Увеличение концентрации AMPK, вызванное АЛК, индуцирует фосфорилирование IRS-1, которое облегчает передачу сигналов по пути PI3K/Akt. Кроме того, АЛК непосредственно стимулирует транслокацию GLUT4 к плазматической мембране, имитируя эффект Akt на везикулы, содержащие переносчик GLUT4 [9, 10].

В исследовании Genazzani D. et al. (2014) обоснована эффективность терапии 400 мг АЛК и 1000 мг миоинозитола ежедневно на протяжении 12 месяцев: наблюдалось значимо более выраженное снижение уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ), отношения ЛГ/ФСГ (фолликулостимулирующий гормон), однако снижение индекса массы тела (ИМТ) не достигло статистической значимости. В группе пациенток с гиперинсулинемией отмечалось значимое снижение уровня инсулина, индекса инсулинорезистентности HOMA-IR, однако у пациенток с нормальным уровнем инсулина не наблюдалось значимых изменений этих показателей [11]. В исследовании Rago R. et al. (2015) оценивалась эффективность лечения 37 пациенток с СПКЯ без ожирения, у которых не наступила беременность после интрацитоплазматической инъекции сперматозоидов (ИКСИ). Спустя 3 месяца лечения 2000 мг миоинозитола и 800 мг АЛК были выявлены значимые изменения в уровне инсулина, ИМТ, объема яичников, однако же частота наступления беременности значимо не отличалась от группы пациенток, получающих только миоинозитол [12]. В исследовании Morgante G. et al. (2015) приняли участие 30 молодых женщин c СПКЯ с инсулино­резистентностью; одна группа получала 1000 мг миоинозитола, 5 мг монаколина К и 400 мг АЛК, вторая – 2000 мг миоинозитола, 10 мг монаколина К и 800 мг АЛК (6 месяцев). Выявлено улучшение показателей ИМТ, дислипидемии, гиперандрогении и снижение гирсутизма в обеих группах, однако в группе пациенток, получавших комбинацию с АЛК, эти изменения были более выражены [13]. Лечение комбинацией 1000 мг D-хироинозитола и 600 мг АЛК в день 46 женщин репродуктивного возраста с СПКЯ в течение 180 дней в сравнении с отсутствием лечения продемонстрировало значимый клинический эффект в основной группе: отмечено снижения индекса инсулинорезистентности HOMA-IR, инсулина, ИМТ, значимо повысился уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), также отмечалось значимое учащение менструаций [14]. По результатам исследования Masharani U. et al., назначение АЛК 600 мг 2 раза в день в течение 16 недель привело к снижению уровня триглицеридов, улучшению чувствительности к инсулину и повышению частоты менструаций у пациенток с СПКЯ в репродуктивном возрасте [15]. По рекомендации ряда авторов, назначение АЛК может быть перспективным в лечении фенотипов СПКЯ на фоне избыточного веса и метаболических нарушений, в том числе в сочетанном назначении с инозитолами и L-карнитином [13–15].

Карнитин, или бетаин 3-гидрокси-4-триметиламиномасляная кислота, – природное вещество, родственное витаминам группы B, представляет собой четвертичное аммониевое соединение. В организм попадает с пищей: мясом, рыбой, молочными продуктами, а также может быть синтезирован эндогенно в печени и почках из двух аминокислот: лизина и метионина. Существует два стереоизомера карнитина: L-карнитин, который является биологически активной формой, и D-карнитин, биологически неактивная форма. Основная физиологическая роль L-карнитина заключается в транспорте длинных цепей жирных кислот из цитоплазмы в митохондрии, где происходит их дальнейшее β-окисление. Эта роль является основополагающей, поскольку ни жирные кислоты, ни эфиры кофермента А (CoA) не могут пройти через внутреннюю митохондриальную мембрану [16, 17]. Особенно актуально изучение влияния карнитина на возможность повышения чувствительности к инсулину, поскольку инсулинорезистентность, как известно, вносит существенный вклад в развитие СПКЯ. В исследовании Salehpour S. et al. прием 3000 мг/сут карнитина на протяжении 3 месяцев привел к значимому снижению уровня глюкозы, инсулина и индекса инсулинорезистентности HOMA-IR [18]. В другой работе прием 250 мг/сут карнитина на протяжении 3 месяцев также привел к значимому снижению этих же показателей (уровня глюкозы, инсулина и индекса инсулинорезистентности HOMA-IR) [19]. В исследовании El Sharkwy I. et al. в группе пациенток, получавших 3000 г/сут карнитина в сочетании с метформином (850 мг/сут, через неделю доза была удвоена – 1700 мг/сут) и кломифена цитратом (150 мг/сут) с 3-го по 7-й день менструации на протяжении 3 месяцев, наблюдалось значимое снижение индекса инсулинорезистентности HOMA-IR в сравнении с группой, получавшей аналогичную комбинацию препаратов вместе с плацебо вместо карнитина [20]. Таким образом, L-карнитин может быть рекомендован в лечении метаболических нарушений у пациенток с СПКЯ.

Влияние карнитина на липидный профиль также освещается в ряде статей. В исследовании Ismail A. et al. пероральный прием карнитина в дозе 3000 мг/сут в сочетании с кломифена цитратом (250 мг/сут с 3-го по 7-й день менструации) в течение 12 недель вызывал значимое снижение уровня холестерина общего, триглицеридов, холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП-ХС), а также повышение уровня ЛПВП в сравнении с группой, получающей кломифена цитрат с плацебо [21].

Помимо изучения влияния L-карнитина на метаболические нарушения, большое внимание уделяется оценке изменений гормонального профиля у пациенток с СПКЯ при лечении карнитином. В исследовании Vigerust N. et al. было обнаружено, что уровни свободного и общего карнитина отрицательно коррелировали с уровнем ГСПГ у пациенток с СПКЯ, однако не было выявлено связи между уровнем карнитина в плазме и концентрацией андрогенов [22]. В другой работе было показано, что существует значимая и отрицательная корреляция между уровнем карнитина и индексом свободных андрогенов (ИСА), а также положительная и значимая связь с уровнем ГСПГ [23]. Таким образом, наилучшие результаты в лечении с использованием L-карнитина показаны у пациенток избыточного веса с фенотипами СПКЯ на фоне метаболических нарушений.

Возрастает число данных в пользу эффективности изомеров инозитола в лечении пациенток с СПКЯ. Инозитолы присутствуют в природе в виде девяти стереоизомеров. Из них наиболее распространены миоинозитол (MI) и D-хироинозитол (DCI). Под действием НАД/НАДН-эпимеразы MI превращается в DCI. От активности фермента эпимеразы зависит соотношение MI и DCI в разных тканях. Инозитол поступает в клетку с помощью специальных переносчиков, может присутствовать и в свободной форме, и в форме фосфолипидов клеточной мембраны, в основном в виде фосфатидилинозитолфосфата (PIP) и фосфатидилинозитолбифосфата (PIP2) [24].

MI и DCI являются вторичными мессенджерами сигнала от рецепторов инсулина и принимают участие во внутриклеточном каскаде передачи сигнала. Известно четыре основных сигнальных пути инсулина: быстрые и очень быстрые пути фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) и митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK), медленные и очень медленные пути протеинкиназы С и G-белка. PI3K катализирует превращение PIP2 в PIP3, который, являясь вторичным мессенджером, активирует фосфатидилинозитол-зависимую киназу 1 (PDK-1), которая, в свою очередь, фосфорилирует и активирует Akt-киназу. Этот каскад реакций активирует транслокацию переносчика глюкозы типа 4 (GLUT4) на цитоплазматическую мембрану и инактивирует киназу гликогенсинтазы (GSK), что обуславливает повышение активности фермента гликогенсинтазы (GS) и, как следствие, активирует синтез гликогена и снижает уровень глюкозы в крови.

Следующий сигнальный путь инсулина опосредуется активацией G-белка, при этом происходит активация фосфолипазы D (PLPD), что приводит к гидролизу фосфатидилинозитолов (PIs) и образованию инозитолфосфогликанов (IPGs), расположенных в цитоплазматической мембране. Одним из таких IPG является DCI-IPG, который выступает вторичным мессенджером сигналов от рецепторов инсулина, INS-2. Комплекс с рецептором DCI-IPG/INS-2, связываясь с гетеротримерной 2Ca протеинфосфатазой (PP2Ca), дефосфорилирует и этим активирует GS и PI3K, что запускает синтез гликогена и поступление в клетки глюкозы в инсулинчувствительных тканях. Кроме того, DCI-IPG участвует в стимуляции окислительного метаболизма глюкозы в цикле Кребса и продукции аденозинтрифосфата (АТФ), а также способствует активации гликолиза [24].

Помимо участия в сигнальных путях инсулина, MI и DCI имеют важную роль в передаче сигналов ФСГ/ЛГ. Связывание ФСГ с рецептором активирует Gs-белок, аденилатциклазу и пути цАМФ/протеинкиназы А (ПКА), что опосредует пролиферирующий эффект ФСГ на гранулезу, активацию экспрессии ароматазы и повышение продукции эстрогенов. MI опосредует передачу сигналов с ЛГ и ФСГ через IP3-путь, что связано с высвобождением внутриклеточных запасов кальция из эндоплазматического ретикулума или посредством поступления внеклеточного кальция через мембранные каналы. Этот путь реализуется активацией фосфолипазы С (PLP-C), которая превращает PIP2 в инозитолтрифосфат (IP3) и диацилглицерол. В яйцеклетках в данном пути задействован специфический подтип рецептора, IP3-R1-подтип, чья активация приводит к прогрессии мейоза и играет ключевую роль в оогенезе, когда максимального значения достигает чувствительность ооцитов к кальцию. Кроме того, производные MI участвуют в регуляции уровня антимюллерова гормона (АМГ) в сыворотке крови [24]. Участие MI в сигнальных путях инсулина и ФСГ/ЛГ позволило рассмотреть его в качестве эффективного средства для коррекции метаболических и гормональных нарушений у пациенток с СПКЯ.

В метаанализе Zeng L. et al. (2017) показана эффективность MI в отношении снижения HOMA-IR, снижения уровня ЛГ, а также увеличения уровней эстрадиола и ГСПГ среди пациенток с СПКЯ, однако нет убедительных доказательств того, что MI оказывает влияние на уровень свободного тестостерона. Авторы статьи утверждают, что MI может быть рекомендован для лечения пациенток с СПКЯ с инсулинорезистентностью [25]. В другом метаанализе оценивалась эффективность MI (2000–4000 мг/сут) в сравнении с метформином (1500–2000 мг/сут) на протяжении 12–24 недель. Не было выявлено отличий в лечении пациенток метформином и MI в отношении уровня инсулина, индекса инсулинорезистентности HOMA-IR, Т, андростендиона, ГСПГ и ИМТ. Основным наблюдаемым отличием было отсутствие побочных реакций у пациентов, получавших MI, в сравнении с пациентами, получавшими метформин. Более низкий риск нежелательных явлений MI в сравнении с метформином делает его более безопасным средством, которое можно принимать вместо метформина или в сочетании с более низкими дозами метформина у пациентов, которые не переносят высокую терапевтическую дозу [26]. В метаанализе Pundir J. et al. (2017) показана эффективность MI (1200–4000 мг/сут) в регуляции овуляции, менструального цикла, гормональных и метаболических параметров. Миоинозитол значимо увеличивает частоту овуляции у пациенток с ановуляторными циклами. Частота менструальных циклов возрастает в 6 раз у пациенток с олиго-/аменореей. На фоне терапии значимо снижаются уровни как общего, так и свободного Т, ДГЭА-С, повышается уровень ГСПГ. Влияние на метаболический профиль выражается в снижении уровня инсулина, глюкозы, индекса HOMA-IR, а также повышении соотношения глюкоза/инсулин [27].

В группе подростков с СПКЯ в возрасте от 13 до 19 лет также был продемонстрирован положительный эффект терапии MI, а именно снижение веса, ИМТ, уровня глюкозы в сыворотке крови, С-реактивного белка (СРБ), инсулина и HOMA-IR. В группе пациенток, принимающих комбинированные оральные контрацептивы (КОК), незначительно увеличились масса тела и ИМТ, однако же в группе подростков, получающих комбинированную терапию КОК с миоинозитолом, масса тела и ИМТ не изменились, в то время как значимо снизились уровни СРБ, инсулина и HOMA-IR [28].

Таким образом, особую актуальность приобретают исследования, посвященные ранней диагностике СПКЯ у подростков, клиническим особенностям симптомокомплекса при его формировании в подростковом возрасте и принципам дифференцированного подхода к лечению заболевания с этапа постановки диагноза, в том числе методом негормональной коррекции клинических проявлений.

Учитывая вышеизложенное, целью данного исследования является оценка эффективности лечения подростков с СПКЯ КОК и негормональным средством с учетом фенотипа заболевания, наличия избыточной массы тела и инсулинорезистентности.

Исходя из поставленной цели, были сформулированы следующие задачи:

  • сравнить особенности клинической картины, гормональных показателей и эхографической характеристики яичников у пациенток 15–18 лет включительно с классическим фенотипом СПКЯ до назначения микродозированного КОК и через 6 месяцев терапии;
  • сравнить особенности клинической картины, гормональных показателей и эхографической характеристики яичников у пациенток 15–18 лет с неклассическими фенотипами СПКЯ до назначения негормональной терапии и спустя 6 месяцев лечения.

Материалы и методы

Оценка эффективности лечения КОК и негормональным средством на основе мио- и D-хиро-инозитола в соотношении 5:1 девочек с СПКЯ в подростковом возрасте проводилась в рамках ретроспективного исследования случай-контроль с 2019 по 2021 гг. В исследование были включены 153 пациентки с СПКЯ от 15 до 18 лет включительно при наличии двух из трех диагностических критериев: олиго-/аменореи, клинической и/или биохимической гиперандрогении и эхографической морфологии поликистозных яичников по данным ультразвукового исследования. В контрольную группу были включены 32 здоровые девочки сопоставимого возраста с регулярным менструальным циклом, первой группы здоровья, не имеющие ни гинекологической, ни эндокринной, ни соматической патологии.

На I этапе проводили сравнительный анализ клинико-анамнестических данных пациенток с СПКЯ (n=153) с группой контроля (n=32). Далее из 153 пациенток с СПКЯ были отобраны 50 пациенток с фенотипом А, которым требовалось лечение КОК по основному заболеванию. Критерием включения фенотипа А служило сочетание гиперандрогении, олиго-/ановуляции и поликистозных яичников по данным УЗИ. Из отобранных пациенток с классическим фенотипом выбыли 17 пациенток в связи с отменой препарата по месту жительства или самостоятельно без предварительного обследования, 13 пациенток выбыли в связи с удаленным местом жительства и амбулаторным наблюдением на местах. Таким образом, итоговую группу для оценки эффективности лечения КОК составили 20 пациенток, которым было проведено клиническое обследование как до назначения микродозированного КОК, так и спустя 6 месяцев на фоне терапии.

Из исходной группы пациенток также были отобраны 35 пациенток с фенотипами B и D, которым была назначена негормональная терапия инозитолами. Выбор негормонального средства был обусловлен сочетанием данных фенотипов СПКЯ с наличием избыточной массой тела и инсулинорезистентности. Критерием включения фенотипа B являлось наличие гиперандрогении и олиго-/ановуляции при отсутствии поликистозных яичников по данным УЗИ. К фенотипу D относили пациенток с олиго-/ановуляцией и поликистозными яичниками по данным УЗИ при отсутствии гиперандрогении. Из отобранных пациенток с фенотипами B и D выбыли 5 пациенток в связи с недостаточной длительностью терапии для оценки эффективности лечения (менее 6 месяцев), оставшиеся 8 пациенток были исключены в связи с удаленным местом жительства и амбулаторным наблюдением на местах. Таким образом, группу негормонального ведения составили 22 пациентки с СПКЯ. Клиническое обследование обеих групп проводилось до лечения, включало общеклинические методы исследования, биохимическое и ультразвуковое исследования. На этом этапе группы сравнивались между собой и с группой контроля. Обследование в том же объеме проводились спустя 6 месяцев. Данные сравнивались с результатами, полученными до лечения, а также с группой конт­роля. При обследовании учитывали жалобы пациенток на выраженность гирсутизма и сальности кожи, наличие угревых высыпаний. Оценивали особенности становления менструального ритма, характер менструальных выделений и их длительность, а также наличие болезненности, связанной с менструациями. При объективном осмотре измеряли рост (в метрах) и массу тела (в килограммах), определяли ИМТ по Кетле (ИМТ=масса тела/рост2).

В венозной крови у всех участниц исследования определяли концентрации биохимических показателей: билирубина прямого и общего, глюкозы, Mg2+, Ca2+, Fe2+/3+ и СРБ; данные липидного профиля: общего холестерина, ТГ, ЛПНП, ЛПВП, рассчитывали коэффициент атерогенности. Исследования проводили фотометрическим и турбидиметрическим методами на автоматических анализаторах BA-400, A-25 реагентами Biosystems (Испания).

Пациенткам с метаболическими нарушениями был проведен пероральный глюкозотолерантный тест (ПГТТ) с нагрузкой 75 г глюкозы и посчитан НОМА-ИР по формуле:

инсулин натощак (мкЕД/мл)×глюкоза натощак (ммоль/л)/22,5.

На 3–4-й день менструаций и/или на фоне аменореи всем пациентам был произведен забор венозной крови натощак с оценкой уровней ЛГ, ФСГ, андростендиона, дегидроэпиандростерон сульфата (ДГЭА-С), пролактина (ПРЛ), эстрадиола (Э2), АМГ, кортизола, Т, ГСПГ, свободного тироксина (Т4св), тиреотропного гормона (ТТГ). Концентрации гормонов определяли электро- и иммунохемилюминесцентным методом на автоматических анализаторах Cobas е 411 («Ф. Хоффманн-ЛаРош», Швейцария), Immulite 2000, Immulite 1000 (Siemens, США) с использованием реагентов тех же фирм. Определение АМГ, 17-ОН-прогестерона (17-ОНП), ГСПГ осуществлялось методом иммуноферментного анализа на анализаторах DYNEX DSX System и с использованием системы DPC (США) на приборе Immulite. Проводили подсчет индекса свободных андрогенов по формуле:

Тестостерон общий (нмоль/л)/ГСПГ (нмоль/л)×100%.

В первую фазу менструального цикла и/или на фоне аменореи всем пациенткам было проведено УЗИ органов малого таза при наполненном мочевом пузыре трансабдоминальным доступом либо трансректальным методом. Исследование выполнялось на ультразвуковом аппарате Vivid-q фирмы GE HEALTHCARE (Siemens, Германия) с использованием линейного и конвексного датчиков частотой от 1,8–6,0 МГц. В ходе исследования регистрировали размеры тела и шейки матки, толщины эндометрия, определяли размеры и объем яичников, количество фолликулов в срезе и их диаметр.

Статистический анализ

Статистическая обработка данных проведена с использованием программ Excel и Statistica 9 методами дескриптивного анализа (в зависимости от вида распределения переменной). При нормальном виде распределения вычисляли среднее значение (Мean, M) и стандартное отклонение (SD) со стандартной ошибкой среднего (SE). При ненормальном распределении определяли и указывали медиану (Ме) и интерквартильный размах (Q1;Q3). При нормальном распределении переменных для сравнения средних значений величин в двух независимых выборках применяли параметрический t-критерий Стьюдента для независимых выборок, для зависимых выборок использован t-критерий Стьюдента для зависимых выборок. При ненормальном распределении независимых выборок использовался U-критерий Манна–Уитни, для зависимых выборок использовали критерий Уилкоксона. Дисперсионный анализ ANOVA использован для сравнения множества групп при нормальном распределении переменных, при этом попарно сравнение проведено с помощью post hoc метода наименьшей значимой разницы (Least Significant Difference test (LSD)). Критерий Краскела–Уоллиса использовался для сравнения множества групп при ненормальном распределении переменных, попарное межгрупповое сравнение проведено с помощью критерия Данна. Для оценки категориальных переменных вычислены частоты и доли, для сравнения различий использован χ²-тест. При значениях ожидаемых явлений от 5 до 10 использовали поправку Йейтса, при значениях менее 5 применяли точный критерий Фишера.

Результаты и обсуждение

В общую группу пациенток с СПКЯ вошли 153 пациентки, из них большая часть пациенток 100 (65,4%) имели классический фенотип А, 35 (22,9%) пациенток имели фенотип B и меньшая часть – 18 (11,7%) – фенотип D.

Больше половины девочек с СПКЯ (87 пациенток – 56,9%) (р<0,0001; χ²-тест) отмечали повышенный рост волос в андрогензависимых зонах (по верхнему краю губы, на подбородке, вокруг сосков, по средней линии живота, на внутренней поверхности бедер), при этом в группе контроля гирсутизма отмечено не было. Частота жалоб на повышенную сальность кожи и угри также была значимо выше в группе пациенток с СПКЯ в сравнении с группой контроля (64 пациентки – 41,8% против 1–3,1%; p<0,0001).

Сравнительный анализ особенностей становления менструального цикла установил, что ритм менструаций не установился с менархе у 115 (75,2%) пациенток с СПКЯ, что значимо отличалось от группы контроля, в которой только у 1 (3,1%) девочки ритм не был установлен сразу (р<0,0001; χ²-тест). Методами факторного анализа подтверждено, что нерегулярный менструальный цикл с менархе с тенденцией к задержкам менструаций более 90 дней повышает риск развития СПКЯ у девочки в 18,9 раза (р<0,0001; ОШкор = 17,4; 95% ДИ 0,32–0,41).

На момент включения в исследование у большинства пациенток с СПКЯ наблюдалось нарушение ритма менструаций. Задержки менструаций более 45 дней (олигоменорея) были отмечены у 68 (59%) пациенток, нарушения цикла по типу аменореи (отсутствие менструаций более 6 месяцев) были характерны для 47 (41%) девочек.

Пациентки с СПКЯ в сравнении со здоровыми девочками реже отмечали умеренные менструальные выделения (51; 56,7% против 29; 93,6%; р=0,0002; χ²-тест), значимо чаще пациентки отмечали обильные менструации (24; 26,7% против 1; 3,2%; р=0,0116; χ²-тест с поправкой Йейтса). На болезненность менструаций указывали 29 (29,3%) пациенток с СПКЯ, в то время как в группе кон­троля подобной жалобы не было отмечено ни у одной девочки (p=0,0015, χ²-тест с поправкой Йейтса). Значимо чаще регистрировались менструальные выделения более 7 дней (22; 21,7% против 1; 3,2%; р=0,0362; χ²-тест с поправкой Йейтса).

По антропометрическим данным пациентки с СПКЯ характеризовались более высокими показателями массы тела (62,1 (56,6–66) против 55,7 (50–60) кг; p=0,027991, Манна–Уитни тест) и ИМТ (22,3±4,4 против 20,4±2 кг/м2; p=0,039791, t-критерий Стьюдента). С использованием многофакторного анализа подтверждено, что значение массы тела и ИМТ являются значимыми факторами риска развития СПКЯ у девочек в подростковом возрасте (р=0,0011; ОШ=10,65; 95% ДИ 0,86–0,96 и р<0,0001; ОШ=9,97; 95% ДИ 0,00–0,01).

Исследование гормонального профиля пациенток с СПКЯ в сравнении с группой контроля выявило значимо более высокий уровень:

  • ЛГ (9,6 (6,1–13,3) против 4 (2,5–4,9) МЕ/л, р<0,0001);
  • ПРЛ (260 (177,5–373) против 189 (144–279) мМЕ/л, р=0,0444);
  • кортизола (467,5 (377–548) против 310 (254–440) нмоль/л, р=0,0006);
  • Т (1,7 (1,3–2,2) против 0,8 (0,7–1,1) нмоль/л, р<0,0001);
  • 17-ОНП (4,7 (3,8–5,7) против 3,5 (2,8–4,1) нмоль/л, р<0,0001);
  • ДГЭА-С (7 (4,9–9,1) против 5,1 (3,9–6,3) мкмоль/л, р=0,0006);
  • андростендиона (14,9 (11,9–20,5) против 8,5 (6,6–11) нг/мл, р<0,0001);
  • АМГ (9,8 (7,8–16,1) против 5,8 (3,8–6,9) нг/мл, р<0,0001).

При этом у пациенток с СПКЯ обнаружен значимо более низкий уровень ГСПГ (33,5 (22–49,3) против 52,9 (39–67,6) нмоль/л; р=0,0007), что обусловило более высокий уровень ИСА (5,4 (3,6–7,8) против 1,6 (1,1–2,3); р<0,0001).

Анализ УЗИ яичников пациенток с СПКЯ выявил:

  • увеличение показателей длины (4,2 (3,8–4,7) против 3,6 (3,2–3,9) см, р<0,0001);
  • переднезаднего размера (2,9 (2,5–3,3) против 2,4 (2,2–2,6) см, р<0,0001);
  • толщины (2,2 (2–2,5) против 1,7 (1,6–2,1) см, р<0,0001);
  • среднего объема яичников (14 (10,7–15,9) против 7,7 (5,6–10) см3, р<0,0001); а также
  • объемов левого (14,2 (10,5–18) против 7,8 (5,1–10,9) см3, р<0,0001) и правого (14,7 (11,2–19) против 8,2 (5,8–10,2) см3, р<0,0001) яичников.

Анализ биохимического профиля крови не выявил значимых отличий в показателях, за исключением коэффициента атерогенности, который оказался значимо выше у пациенток с СПКЯ в сравнении с группой контроля (2,1 (1,7–2,9) против 1,7 (1,4–1,9); p=0,0136, Манна–Уитни тест).

Таким образом, по данным клинической картины значимыми признаками были жалобы на гирсутизм у 56,9% девочек, угревые высыпания и повышенную сальность кожи – у 41,8% подростков, нарушение менструального цикла с менархе у – 75,2% пациенток, из них по типу олигоменореи – 59%, по типу аменореи – 41%, при этом значимо чаще регистрировались обильные (p=0,0116), болезненные (p=0,0015) менструации длительностью более 7 дней (p=0,0362). По данным лабораторного исследования обращают на себя внимание более высокие уровни ЛГ, Т, ПРЛ, кортизола, 17-ОНП, ДГЭА-С, АМГ, андростендиона, ИСА.

УЗИ яичников пациенток с СПКЯ выявило значимое увеличение длины, толщины, переднезаднего размера и объема яичников.

Дальнейший анализ проводили среди девочек с классическим и неклассическими фенотипами СПКЯ в сравнении со здоровыми девочками.

Исследование биохимического профиля пациенток в сравниваемых группах не выявило значимых отличий по большинству показателей. В сравнении с группой здоровых девочек пациентки с фенотипом А отличались более высокими уровнями коэффициента атерогенности (2,8±1,2 против 1,7±0,6; р=0,0029, LSD-тест), а также билирубина, как общего (20,3 (11,3–19,7) против 11,3 (8,6–13,9) мкмоль/л; р=0,0111, критерий Данна), так и прямого (3,7 (2,7–5,1) против 3,3 (2,4–4,1) мкмоль/л; р=0,0111, критерий Данна).

Сравнительный анализ гормонального профиля пациенток с СПКЯ выявил повышение уровней ЛГ, Т, кортизола, 17-ОНП, ДГЭА-С, андростендиона, АМГ в обеих исследуемых группах в сравнении со здоровыми девочками (табл. 1).

162-1.jpg (205 KB)

Исследуемые группы с различными фенотипами не отличались значимо между собой по уровню гормонов, за исключением уровня андростендиона, который был значимо выше у пациенток с фенотипом A в сравнении с пациентками с фенотипами B и D. Однако обращали внимание более высокие значения ЛГ, Т, ИСА, АМГ в группе классического фенотипа А в сравнении с девочками с неклассическими фенотипами В и D, которые не достигали статистической значимости, вероятно, в связи с небольшим размером выборки в исследуемых группах. При этом, если сравнивать пациенток во всей выборке девочек с СПКЯ, то фенотип А характеризовался более высоким уровнем ЛГ (10 (6,2–15,2) против 8,6 (5,5–11,5) МЕ/л; р=0,0361, Манна–Уитни тест, Т (1,8 (1,3–2,3) против 1,7 (1,2–2,1) нмоль/л; р=0,0374, Манна–Уитни тест) и ИСА (6±2,9 против 5,5±5,2; р=0,0097, t-критерий Стьюдента) в сравнении с фенотипами В и D.

При сравнительном анализе параметров УЗИ выявлено значимое увеличение средней длины, ширины, а также переднезаднего размера яичников в изучаемых группах пациенток с СПКЯ в сравнении с группой контроля. Кроме того, выявлено увеличение как среднего объема яичников, так и левого и правого яичников в отдельности в сравнении с группой здоровых девочек. Однако же значимой разницы между подгруппами пациенток с различными фенотипами выявлено не было (табл. 2).

163-1.jpg (195 KB)

Все пациентки с классическим фенотипом СПКЯ (n=22) принимали микродозированный КОК с ДРСП по схеме 24+4. Спустя 3 месяца на фоне приема препарата не было выявлено ни одного случая прекращения приема препарата в связи с аллергическими реакциями, указаниями на рвоту, тошноту, упорные головные боли или др. На фоне приема КОК через 6 месяцев закономерная регулярная менструальноподобная реакция наблюдалась у всех пациенток, ни у одной пациентки не было отмечено жалоб на кровяные межменструальные выделения.

Отмечено снижение веса у 6 (30%) пациенток с избыточной массой тела с СПКЯ на 3,7±1,8 кг, еще 10 (50%) пациенток не изменились в весе, при этом у 4 пациенток (20%) отмечена прибавка массы тела на 4,6±2,6 кг, которую девочки связывали с особенностями пищевого рациона.

На фоне приема КОК в течение 6 месяцев 4 из 12 девочек (33,3%), которые предъявляли жалобы на повышенную сальность кожи и угревые высыпания, отметили улучшение состояния и более чистую кожу. Снижение гирсутизма отметили 7 из 13 (53,8%) пациенток, предъявлявших жалобы на избыточный рост волос на теле.

Результат оценки гормонального профиля через 6 месяцев на фоне приема препарата в сравнении с исходными уровнями до начала лечения выявил значимое снижение концентраций ЛГ (3,2 (1,2–5,4) против 11,2 (9–17,4) МЕ/л исходно; p=0,015, тест Уилкоксона, здесь и далее соответственно для непараметрических переменных), Т (1,6 (0,7–2) против 1,8 (1,2–2,2) нмоль/л исходно; p=0,0128, тест Уилкоксона); ИСА (1,4±0,4 против 7,5±3,1 исходно; p=0,0308, t-критерий Стьюдента, здесь и далее для параметрических переменных соответственно); андростендиона (10,2±7,4 против 22,1±6,1 нг/мл исходно; p=0,0165); ДГЭА-С (5,1±1,6 против 7,9±1,7 нг/мл исходно; p=0,0029); при этом отметили повышение уровня ГСПГ (144 (107–180) против 28,6 (22,8–40,3) нмоль/л исходно; p=0,0431).

Однако при сравнении полученных результатов оценки гормонального профиля после лечения было выявлено, что концентрации Т (1,4±0,7 против 0,9±0,3 нг/мл; p=0,008, t-критерий Стьюдента), 17-ОНП (4,5 (4,2–4,6) против 3,5 (2,8–4,1) нг/мл; p=0,0371, Манна–Уитни тест), АМГ (10,9±5,4 против 5,4±2,1 нг/мл; p=<0,0001, Манна–Уитни тест), кортизола (516 (412,5–721,5) против 337 (254–462) нмоль/л; p=0,043095, Манна–Уитни тест) были значимо выше в сравнении с группой здоровых девочек.

Таким образом, уровни Т, 17-ОНП, кортизола, АМГ достоверно снизились после проведенной терапии, однако итоговые значения оставались при этом значимо выше, чем таковые в группе здоровых девочек. Уровни ЛГ, ПРЛ, ДГЭА-С, андростендиона также значимо снизились, однако ни один из приведенных гормонов не достиг референсных значений.

Исходя из полученных результатов, мы можем сделать вывод, что девочкам с СПКЯ необходимо рекомендовать продлить терапию для дальнейшего снижения уровня гормонов до нормативных зна­чений.

По результатам динамического УЗИ органов малого таза размеры яичников оказались значимо меньше, чем до начала приема препарата: объем правого яичника составил 10,6±5,4 см³ против 16,7±6,9 см³ исходно (р=0,0081, t-критерий Стьюдента), объем левого яичника составил 8,1±4,7 против 15,5±7,6 см³ (р=0,0212, t-критерий Стьюдента).

При дальнейшем сравнении полученных результатов с группой здоровых девочек не было выявлено значимых отличий по размерам как левого (9,1 (6,3–10,6) против 7,8 (5,1–10,9) см³; p=0,5724, Манна–Уитни тест), так и правого (10,8 (6,1–12,9) против 8,2 (5,8–10,2) см³; p=0,1554, Манна–Уитни тест) яичника, что говорит о тенденции к нормализации ультразвуковых характеристик яичников у пациенток с классическим фенотипом СПКЯ на фоне лечения.

Пациенткам с неклассическими фенотипами B и D (n=20) была назначена негормональная терапия, на фоне которой значимый клинический эффект в виде полной нормализации менструального цикла достигнут у трети пациенток (7; 31,8% против 0; р=0,0045, точный критерий Фишера), из них до лечения у 6 пациенток наблюдалась олигоменорея, у 1 – аменорея. Также обращает внимание меньшая частота нарушения менструального цикла в группе пациенток с СПКЯ после негормонального лечения в сравнении с исходным уровнем (15; 68,2% против 22;100%; р=0,0045, точный критерий Фишера). У 4 (18,2%) пациенток отмечено возобновление самостоятельного, однако нерегулярного менструального цикла, при этом до лечения у 3 пациенток наблюдалась олигоменорея, у 1 – аменорея. У 11 (50%) пациенток менструальный цикл не нормализовался, из них у 8 (36,4%) пациенток наблюдалась олигоменорея, у 3 (13,6%) сохранялась аменорея.

На фоне лечения у 5 (22,7%) пациенток с СПКЯ с избыточной массой тела было отмечено снижение веса на 6,8±6,6 кг, 13 пациенток (59,1%) не изменились в весе, при этом у 4 пациенток (18,2%) отмечена прибавка веса на 7,9±4,7 кг, которая, со слов пациенток, была обусловлена пищевым поведением и особенностями рациона.

По результатам динамического гормонального исследования выявлено значимое снижение на фоне негормонального лечения инозитолами уровня андростендиона в группе пациенток с фенотипами B и D, при этом итоговая концентрация гормона не отличалась значимо от контрольной группы. Уровни гормонов ЛГ, Т, ИСА, 17-ОНП, ДГЭА-С, АМГ значимо не отличались от исходных концентраций, однако наблюдалась тенденция к снижению этих показателей. При этом итоговые концентрации 17-ОНП, ДГЭА-С не отличались значимо от контрольной группы (табл. 3).

164-1.jpg (203 KB)

По результатам УЗИ органов малого таза пациенток с СПКЯ фенотипов B и D не было выявлено значимых изменений в объеме левого и правого яичника до и после лечения, однако наблюдается тенденция к снижению объемов обоих яичников. При этом объемы как левого (10,7 (9,1–13,8) против 7,8 (5,1–10,9) см³; p=0,0245, Манна–Уитни тест), так и правого (12,5 (4–18,6) против 8,2 (5,8–10,2) см³; p=0,010, Манна–Уитни тест) яичников остаются значимо выше в сравнении с группой здоровых девочек.

Обращает внимание, что у десятой части пациенток (3; 13,6%) сохранялась аменорея и не отмечен клинический эффект от терапии, из них 2 пациентки характеризовались фенотипом B, одна девочка – фенотипом D. При анализе обследованных пациенток до назначения терапии жалобы на гирсутизм отмечала одна пациентка с фенотипом B и высокими уровнями ДГЭА-С и АМГ, у второй пациентки с фенотипом B отмечено высокое значение ИСА (>4,5). У пациентки с фенотипом D ультразвуковые объемы яичников превышали 15 см3, с большим количеством фолликулов мелкого диаметра, расположенных по всей строме яичников. На фоне негормональной терапии сохранились жалобы на гирсутизм у одной пациентки, при этом было выявлено снижение среднего объема яичников. В связи с отсутствием клинического эффекта пациентки были переведены на гормональную терапию.

Таким образом, на фоне негормональной терапии неклассических фенотипов СПКЯ у половины пациенток через полгода отмечены улучшение клинической картины заболевания по типу восстановления самостоятельных, более регулярных менструальных циклов, тенденция к нормализации основных гормональных показателей и снижению гиперандрогении. Однако длительность терапии в течение 6 месяцев не является достаточной для всей группы пациенток с неклассическими фенотипами СПКЯ для нормализации клинико-лабораторных данных и, несмотря на отмеченную тенденцию к улучшению гормонального фона и ультразвуковых показателей яичников, требует дальнейшего ведения и терапии пациенток. При этом у 13,6% пациенток отмечено отсутствие эффекта от негормональной терапии, что требует дообследования и смены схем лечения.

Заключение

На основании проведенного исследования мы можем сделать следующие выводы.

Для пациенток с СПКЯ в сравнении со здоровыми девочками характерно нарушение менструального цикла с менархе (p<0,0001) по типу олигоменореи (59%) и аменореи (41%), при этом у большинства девочек с СПКЯ менструации отличаются обильностью (p=0,0116) и болезненностью в первые дни (p=0,0015). По результатам анализа гормонального профиля крови подростки с СПКЯ в сравнении со здоровыми девочками характеризуются значимо более высокими уровнями ЛГ, Т, андростендиона, АМГ и ИСА при низком уровне ГСПГ (р<0,0001 для всех показателей), меньшее различие отмечается для 17-ОНР, ДГЭА-С и кортизола (р<0,005 соответственно). Неклассические фенотипы B и D отличаются от классического фенотипа А более высокими уровнями ЛГ, Т, андростендиона и ИСА (р<0,005 для всех показателей).

На фоне лечения пациенток с классическим фенотипом А (АНО+ГА+ПКЯ) микродозированным КОК с ДРСП через 6 месяцев отмечена коррекция косметологических проявлений гиперандрогении (53,8%) и менструального цикла (100%), значимое снижение уровней ЛГ, Т, ИСА, ДГЭА-С, андростендиона (р<0,005 для всех показателей) и ультразвуковых объемов яичников (р<0,005), однако недостаточное для нормализации основных гормональных и ультразвуковых характеристик, что потребовало продолжения терапии.

У половины пациенток с неклассическими фенотипами B (ГА+АНО) и D (АНО+ПКЯ) через 6 месяцев отмечен клинический эффект негормонального лечения средством на основе мио- и D-хироинозитола в соотношении 5:1 в виде восстановления самостоятельного менструального цикла и тенденции к нормализации основных гормональных показателей по уровням ЛГ, Т, ИСА, ГСПГ, не достигших статистической значимости и нормативных значений, что обусловило продолжение негормональной терапии. У 13,6% пациенток с СПКЯ не отмечено клинического эффекта негормональной терапии, что потребовало смены терапии.

References

  1. Teede H.J., Misso M.L., Costello M.F., Dokras A., Laven J., Moran L. et al. Recommendations from the international evidence-based guideline for the assessment and management of polycystic ovary syndrome. Fertil. Steril. 2018; 110(3): 364-79. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2018.05.004.
  2. Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome. Fertil. Steril. 2004; 81(1): 19-25. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2003.10.004.
  3. Хащенко Е.П., Уварова Е.В., Мамедова Ф.Ш. Фенотипические особенности синдрома поликистозных яичников у девочек подросткового возраста. Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2017; 1: 37-50. [Khashchenko E.P., Uvarova E.V., Mamedova F.Sh. Phenotypic features of polycystic ovary syndrome in adolescent girls. Reproductive health of children and adolescents. 2017; 1: 37-50. (in Russian)].
  4. Legro R.S., Arslanian S.A., Ehrmann D.A., Hoeger K.M., Murad M.H., Pasquali R. et al. Diagnosis and treatment of polycystic ovary syndrome: an Endocrine Society clinical practice guideline. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2013; 98(12): 4565-92. https://dx.doi.org/10.1210/jc.2013-2350.
  5. Fenton C., Wellington K., Moen M.D., Robinson D.M. Drospirenone/ethinylestradiol 3mg/20microg (24/4 day regimen): a review of its use in contraception, premenstrual dysphoric disorder and moderate acne vulgaris. Drugs. 2007; 67(12): 1749-65. https://dx.doi.org/10.2165/00003495-200767120-00007.
  6. Bhattacharya S.M., Jha A., DasMukhopadhyay L. Comparison of two contraceptive pills containing drospirenone and 20 μg or 30 μg ethinyl estradiol for polycystic ovary syndrome. Int. J. Gynaecol. Obstet. 2016; 132(2): 210-3. https://dx.doi.org/10.1016/j.ijgo.2015.06.065.
  7. Vitek W., Hoeger K.M. Treatment of polycystic ovary syndrome in adolescence. Semin. Reprod. Med. 2014; 32(3): 214-21. https://dx.doi.org/10.1055/s-0034-1371093.
  8. Bachmann G., Kopacz S. Drospirenone/ethinyl estradiol 3 mg/20 mug (24/4 day regimen): hormonal contraceptive choices - use of a fourth-generation progestin. Patient Prefer. Adherence. 2009; 3: 259-64. https://dx.doi.org/10.2147/ppa.s3901.
  9. Kouzi S.A., Yang S., Nuzum D.S., Dirks-Naylor A.J. Natural supplements for improving insulin sensitivity and glucose uptake in skeletal muscle. Front. Biosci. (Elite Ed). 2015; 7: 94-106.
  10. Genazzani A.D., Shefer K., Della Casa D., Prati A., Napolitano A., Manzo A. et al. Modulatory effects of alpha-lipoic acid (ALA) administration on insulin sensitivity in obese PCOS patients. J. Endocrinol. Invest. 2018; 41(5): 583-90. https://dx.doi.org/10.1007/s40618-017-0782-z.
  11. Genazzani A.D., Despini G., Santagni S., Prati A., Rattighieri E., Chierchia E. et al. Effects of a combination of alpha lipoic acid and myo-inositol on insulin dynamics in overweight/obese patients with PCOS. Endocrinol. Metab. Synd. 2014; 3: 3. https://dx.doi.org/10.4172/2161-1017.1000140.
  12. Rago R., Marcucci I., Leto G., Caponecchia L., Salacone P., Bonanni P. et al. Effect of myo-inositol and alpha-lipoic acid on oocyte quality in polycystic ovary syndrome non-obese women undergoing in vitro fertilization: a pilot study. J. Biol. Regul. Homeost. Agents. 2015; 29(4): 913-23.
  13. Morgante G., Cappelli V., Di Sabatino A., Massaro M.G., De Leo V. Polycystic ovary syndrome (PCOS) and hyperandrogenism: the role of a new natural association. Minerva Ginecol. 2015; 67(5): 457-63.
  14. Cianci A., Panella M., Fichera M., Falduzzi C., Bartolo M., Caruso S. D-chiro-inositol and alpha lipoic acid treatment of metabolic and menses disorders in women with PCOS. Gynecol. Endocrinol. 2015; 31(6): 483-6. https://dx.doi.org/10.3109/09513590.2015.1014784.
  15. Masharani U., Gjerde C., Evans J.L., Youngren J.F., Goldfine I.D. Effects of controlled-release alpha lipoic acid in lean, nondiabeticpatients with polycystic ovary syndrome. J. Diabetes Sci. Technol. 2010; 4(2): 359-64. https://dx.doi.org/10.1177/193229681000400218.
  16. Bene J., Hadzsiev K., Melegh B. Role of carnitine and its derivatives in the development and management of type 2 diabetes. Nutr. Diabetes. 2018; 8(1): 8. https://dx.doi.org/10.1038/s41387-018-0017-1.
  17. Pekala J., Patkowska-Sokoła B., Bodkowski R., Jamroz D., Nowakowski P., Lochyński S. et al. L-carnitine-metabolic functions and meaning in humans life. Curr. Drug Metab. 2011; 12(7): 667-78. https://dx.doi.org/ 10.2174/138920011796504536.
  18. Salehpour S., Nazari L., Hoseini S., Moghaddam P.B., Gachkar L. Effects of L-carnitine on polycystic ovary syndrome. JBRA Assist. Reprod. 2019; 23(4): 392-5. https://dx.doi.org/10.5935/1518-0557.20190033.
  19. Samimi M., Jamilian M., Ebrahimi F.A., Rahimi M., Tajbakhsh B., Asemi Z. Oral carnitine supplementation reduces body weight and insulin resistance in women with polycystic ovary syndrome: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Clin. Endocrinol. (Oxf). 2016; 84(6): 851-7. https://dx.doi.org/10.1111/cen.13003.
  20. El Sharkwy I., Sharaf El-Din M. l-carnitine plus metformin in clomiphene-resistant obese PCOS women, reproductive and metabolic effects: a randomized clinical trial. Gynecol. Endocrinol. 2019; 35(8): 701-5. https://dx.doi.org/10.1080/09513590.2019.1576622.
  21. Ismail A.M., Hamed A.H., Saso S., Thabet H.H. Adding L-carnitine to clomiphene resistant PCOS women improves the quality of ovulation and the pregnancy rate. A randomized clinical trial. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2014; 180: 148-52. https://dx.doi.org/10.1016/j.ejogrb.2014.06.008.
  22. Vigerust N.F., Bohov P., Bjørndal B., Seifert R., Nygård O., Svardal A. et al. Free carnitine and acylcarnitines in obese patients with polycystic ovary syndrome and effects of pioglitazone treatment. Fertil. Steril. 2012; 98(6): 1620-6. e1. https://dx.doi.org/10.1016/j.fertnstert.2012.08.024.
  23. Fenkci S.M., Fenkci V., Oztekin O., Rota S., Karagenc N. Serum total L-carnitine levels in non-obese women with polycystic ovary syndrome. Hum. Reprod. 2008; 23(7): 1602-6. https://dx.doi.org/10.1093/humrep/den109.
  24. Laganà A.S., Garzon S., Casarin J., Franchi M., Ghezzi F. Inositol in polycystic ovary syndrome: restoring fertility through a pathophysiology-based approach. Trends Endocrinol. Metab. 2018; 29(11): 768-80. https://dx.doi.org/10.1016/j.tem.2018.09.001.
  25. Zeng L., Yang K. Effectiveness of myoinositol for polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Endocrine. 2018; 59(1): 30-8. https://dx.doi.org/10.1007/s12020-017-1442-y.
  26. Facchinetti F., Orrù B., Grandi G., Unfer V. Short-term effects of metformin and myo-inositol in women with polycystic ovarian syndrome (PCOS): a meta-analysis of randomized clinical trials. Gynecol. Endocrinol. 2019; 35(3): 198-206. https://dx.doi.org/10.1080/09513590.2018.1540578.
  27. Pundir J., Psaroudakis D., Savnur P., Bhide P., Sabatini L., Teede H. et al. Inositol treatment of anovulation in women with polycystic ovary syndrome: a meta-analysis of randomised trials. BJOG. 2018; 125(3): 299-308. https://dx.doi.org10.1111/1471-0528.14754.
  28. Pkhaladze L., Barbakadze L., Kvashilava N. Myo-inositol in the treatment of teenagers affected by PCOS. Int. J. Endocrinol. 2016; 2016: 1473612. https://dx.doi.org/10.1155/2016/1473612.

Received 11.03.2021

Accepted 18.03.2021

About the Authors

Elena P. Khashchenko, PhD, senior researcher, 2nd Gynecological Department (children and adolescent gynecology), V.I. Kulakov National Medical Research Center
for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia. Tel.: +7(495)438-85-42. Е-mail: khashchenko_elena@mail.ru. ORCID: 0000-0002-3195-307X.
117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str., 4.
Ani G. Nadzharyan, student of the Faculty of Fundamental Medicine, Lomonosov Moscow State University. E-mail: ani_nad@list.ru.
119991, Russia, Moscow, Leninskiye Gory, д. 1.
Elena V. Uvarova, Dr. Med. Sci., Professor, Head of the 2nd Gynecological Department (children and adolescent gynecology), V.I. Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia; Professor of the Department of Obstetrics, Gynecology, Perinatology and Reproductology, Institute of Professional Education, Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of Russia (Sechenov University). E-mail: elena-uvarova@yandex.ru. ORCID: 0000-0002-3105-5640. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str., 4.

For citation: Khashchenko E.P., Nadzharyan A.G., Uvarova E.V. Effectiveness of a differentiated approach to the treatment of patients with polycystic ovary syndrome using inositols and combined oral contraceptives in early reproductive age.
Akusherstvo i Ginekologiya / Obstetrics and gynecology. 2021; 3: 154-166 (in Russian)
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2021.3.154-166

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.