Питание является одним из важнейших факторов, определяющих состояние здоровья человека, продолжительность и качество жизни. Рациональное сбалансированное питание создает условия для нормального физического и умственного развития, поддерживает высокую работоспособность, обеспечивает оптимальные условия для функционирования жизненно важных систем организма, сохранения репродуктивной функции. Проблема сохранения и укрепления здоровья является одной из важнейших медико-социальных проблем [1, 2]. Основы здоровья каждого поколения закладываются в детском возрасте, при этом перинатальный период является определяющим и формирующим состояние здоровья во все последующие периоды жизни [3, 4].
В настоящее время в большинстве отечественных публикаций, посвященных проблемам питания, основное внимание уделяется дефициту микронутриентов в рационе населения России, поскольку риск развития различных патологических состояний, связанный с недостаточным потреблением витаминов и эссенциальных микроэлементов, вполне реален и серьезно угрожает здоровью. Среди пищевых факторов, имеющих особое значение для поддержания здоровья, работоспособности и активного долголетия человека, важнейшая роль принадлежит витаминам и минеральным веществам. Они относятся к незаменимым компонентам пищи и, поэтому абсолютно необходимы для нормального обмена веществ, роста и развития, защиты от вредных воздействий окружающей среды, снижения риска различных заболеваний [1, 5, 6]. Кроме того, адекватное и сбалансированное питание оказывает определяющее влияние на прогноз и течение беременности, развитие организма ребенка. Это подтверждается закономерным возрастанием потребностей организма женщины в питательных веществах в период беременности, использованием поступающих с пищей органических и неорганических нутриентов для построения органов и систем плода, а также увеличением при неадекватном питании частоты осложнений периода гестации [3, 7].
Исследования как клинического, так и экспериментального характера свидетельствуют, что раннее питание программирует здоровье человека в будущем. Достаточно продолжительное естественное вскармливание в раннем периоде оказывает положительное влияние на здоровье человека в юношеском и взрослом возрасте в соматическом и психоэмоциональном отношении, интеллектуальном развитии. Правильное питание обеспечивает нормальный рост и развитие детей, продление жизни, повышает работоспособность, и создает условия для адекватной адаптации их к окружающей среде [2, 8].
Общеизвестно, что диета беременной женщины не только определяет ее здоровье, но и значительно влияет на течение беременности, рост плода и будущее здоровье новорожденного. С недостатком основных пищевых веществ и энергии связано рождение маловесных детей, а дефицит ряда незаменимых микронутриентов может привести к формированию врожденных пороков развития (ВПР) плода [1, 9].
Во время беременности и лактации потребность женщины в макро- и микронутриентах значительно возрастает, в связи с чем в мире широко обсуждается вопрос о целесообразности назначения беременным и кормящим женщинам витаминно-минеральных комплексов [3, 4, 6].
Питание матери во время беременности имеет ключевое значение в регуляции развития системы мать-плацента-плод и тем самым влияет на здоровье и продуктивность потомства. Субоптимальное питание матери приводит к низкому весу ребенка при рождении, а также оказывает существенное влияние на заболеваемость новорожденных. Плацента является органом, через который осуществляется обмен газов и метаболитов между матерью и плодом. Размер, строение и потенциальная способность плаценты участвовать в обмене веществ определяет пренатальную траекторию роста плода и влияет на массу тела при рождении. Трансплацентарный обмен зависит от матки, плаценты и потока пуповинной крови. Материнское питание влияет не только на плацентарный гомеостаз, но и на правильное развитие плода [4, 10].
Диета влияет на рост плода непосредственно путем определения количества питательных веществ, косвенно влияющих на эндокринную систему плода, и эпигенетически – путем модуляции активности генов. Нарушение питания в критические периоды беременности может оказывать влияние на потомство в течение постнатальной жизни. Дефицит витаминов в предимплантационный период и во время беременности, когда потребность женского организма в этих незаменимых пищевых веществах особенно велика, наносит ущерб здоровью матери и ребенка, повышает риск перинатальной патологии, является одной из причин нарушений физического и умственного развития детей [1, 6, 11, 12].
В настоящее время широко распространены исследования, посвященные изучению роли фолиевой кислоты в патогенезе сосудистых нарушений вне и во время беременности. Общепризнанно, что фолиевая кислота относится к «критическим» нутриентам в период беременности и последующей лактации. Потребность в фолатах у беременной женщины значительно возрастает, что связано с ростом матки, формированием плаценты, увеличением объема эритроцитов и ростом эмбриона. Недостаточность фолатов во время беременности часто ассоциируется с такими неблагоприятными исходами, как преэклампсия, пороки развития плода, невынашивание беременности, антенатальная гибель плода, задержка его развития и преждевременные роды [13–15].
По данным проведенных исследований, большинство взрослых людей потребляют фолатов меньше, чем установлено нормами. Беременным и кормящим женщинам рекомендуется 400–800 мкг фолатов в сутки, а всем остальным – 400 мкг в сутки, верхний предел физиологической потребности – 1000 мкг в сутки. Рост и развитие плода характеризуются высокой клеточной продукцией, адекватное поступление фолатов необходимо для синтеза ДНК и РНК [10, 16].
Эффективность и безопасность использования синтетической фолиевой кислоты доказаны для доз 400–1000 мг/сут. Именно при поступлении такой дозы фолатов риск дефектов нервной трубки снижается на 40–70%, уменьшается также вероятность рождения ребенка с синдромом Дауна, синдромом Ангельмана, синдромом хрупкой Х-хромосомы [11, 17, 18].
Результаты обзора рандомизированных клинических исследований подтвердили защитную роль ежедневного приема фолиевой кислоты (отдельно или в сочетании с другими витаминами и минералами) в предотвращении дефектов нервной трубки по сравнению с плацебо или с приемом витаминов и минералов без фолиевой кислоты (OR 0,28; 95% CI 0,15–0,52). При этом не было найдено статистической значимости приема фолиевой кислоты в отношении других ВПР (расщепления неба, пороков развития сердечно-сосудистой системы и др.) [19].
Общество акушеров-гинекологов Канады рекомендует за 3 месяца до зачатия и до 12 недели гестации принимать ежедневно поливитамины и 5 мг фолиевой кислоты, после 12 недель и на протяжении всей беременности и в послеродовом периоде, а также при грудном вскармливании необходим прием поливитаминов с содержанием 0,4–1,0 мг фолиевой кислоты [20].
Известно, что недостаток фолиевой кислоты во время беременности может привести к преждевременным родам, послеродовым кровотечениям, патологии новорожденных: расщеплению позвоночника, дефектам мозговой оболочки; анэнцефалии (частичное или полное отсутствие головного мозга); тромбозу и атеросклеротическим изменениям в плаценте. В США ежегодно из 1000 новорожденных один ребенок рождается с анэнцефалией, и один из 4000 детей погибает от этой патологии [7]. В России недоразвитие мозга как следствие гиповитаминоза фолиевой кислоты отмечается чаще – 4,5 на 1000, частота диагностики дефектов нервной трубки плода составляет около 0,5%, а смертность плода – 2,0% общей младенческой смертности [9, 11].
Как известно, основными функциями фолиевой кислоты в организме являются следующие [16, 17]:
- стимуляция эритропоэза;
- участие в синтезе аминокислот (в том числе метионина, серина, глицина), нуклеиновых кислот, пуринов, пиримидинов, витаминов, в обмене холина, гистидина;
- метилирование ДНК и РНК;
- регенерация мышечной ткани;
- влияние на развитие быстро растущих тканей (кожа, оболочки желудочно-кишечного тракта, костный мозг);
- оказание протективной роли при беременности в отношении действия тератогенных и повреждающих факторов на плод;
- участие в нормальном созревании плаценты.
Данные функции реализуются в процессе метаболизма фолатов, который составляет основу фолатного цикла. Фолатный цикл – каскадный процесс, контролируемый ферментами, которые в качестве коферментов имеют производные фолиевой кислоты. Ключевым этапом в данном процессе является синтез метионина из гомоцистеина. Это происходит в процессе превращения фолатов: восстановления 5, 10-метилентетрагидрофолата до 5-метилтетрагидрофолата (5-МТГФ), несущего метильную группу, которая необходима для превращения гомоцистеина в метионин. Восстановление фолатов происходит при участии фермента метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR). Метильная группа переносится на витамин B12, который затем отдает ее гомоцистеину, образуя метионин с помощью фермента метионин-синтазы (MTR). Однако в некоторых случаях витамин В12 может окисляться, что приводит к подавлению метионин-синтазы. Для поддержания активности фермента необходимо восстановительное метилирование с помощью фермента метионин-синтазы-редуктазы (MTRR).
Нарушение фолатного цикла приводит к накоплению гомоцистеина в клетках и повышению общего уровня гомоцистеина в плазме, который обладает выраженным токсическим, атерогенным и тромбофилическим действием, что обусловливает повышенный риск развития ряда патологических процессов [9, 12, 14]:
- осложнения беременности (плацентарная недостаточность, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, преэклампсия);
- дефекты развития плода (незаращение нервной трубки, анэнцефалии, деформации лицевого скелета);
- антенатальная гибель плода;
- эктопия хрусталика;
- остеопороз;
- канцерогенез (колоректальная аденома, рак молочной железы и яичника);
- усиление побочных эффектов при химиотерапии;
- сердечно-сосудистые заболевания (ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, атеросклероз, атеротромбоз).
Наиболее частыми причинами нарушения фолатного цикла являются генетические дефекты ферментов MTHFR, MTR и MTRR, дефицит фолиевой кислоты и витаминов В6 и В12 [9, 14].
При недостаточной активности фермента MTHFR уменьшается образование 5-МТГФ и одновременно повышается уровень гомоцистеина в крови, поскольку метильной группы 5-МТГФ не хватает для достаточного реметилирования гомоцистеина в метионин. MTHFR является важнейшим ферментом для всех биологических процессов, которые включают метаболизм фолатов. Как известно, гипергомоцистеинемия способна оказать неблагоприятное влияние на течение беременности и развитие плода [18]. Предрасположенность к указанным выше патологическим процессам можно определить путем анализа полиморфизмов в генах фолатного цикла, что позволит своевременно принять меры посредством назначения корректирующей терапии.
Показано, что активность фермента MTHFR в популяции варьирует, так полиморфизм гена С677Т приводит к термолабильности фермента и, как следствие, снижению его активности. В случае гомозиготных генотипов активность фермента может снижаться на 70–75%, что приводит к значительной гипергомоцистеинемии [14]. Согласно данным зарубежных исследований, полиморфизм MTHFR связан с отслойкой или инфарктами плаценты, спонтанными выкидышами, невынашиванием беременности вследствие дефектов формирования и созревания элементов трофобласта и плацентарного сосудистого русла. Показано, что среди женщин с осложненной беременностью чаще встречаются гомозиготный ТТ и гетерозиготный СТ генотипы гена MTHFR, в связи с чем с целью коррекции фолиевого дефицита рекомендуется использовать биологически активные формы фолатов в виде 5-МТГФ (метафолин) [21, 22].
Также установлено, что вариант гена MTHFR СТ служит генетическим фактором риска дефектов нервной трубки, вызывая до 19–20% случаев этой разновидности пороков развития плода [23].
Большое число исследований было посвящено изучению связи фолатного статуса и метаболизма фолатов с риском преждевременных родов, но их результаты не позволяют сделать однозначного заключения. В исследовании G. Callejon и соавт. [24] проанализирована связь полиморфизма генов MTHFR с риском преждевременных родов. С высокой степенью достоверности (p<0,001) было установлено, что как гомозиготный тип ТТ, так и гетерозиготный тип СТ значительно повышают риск прерывания беременности, соответственно в три (OR 3,221; CI 2,075–5,001) и два раза (OR 1,915; CI 1,140–3,215). В то же время так называемый «дикий тип» СС обладает выраженными протективными свойствами и ассоциируется почти со 100% снижением риска самопроизвольного выкидыша (OR 0,044; CI 0,019–0,103, р<0,0001). Подобные данные были получены M.R. Rodriguez-Guillen и соавт. [21], которые установили 5-кратное увеличение степени риска спонтанных абортов у гомозиготного генотипа ТТ по сравнению с гетерозиготным СТ и «диким типом» СС (OR 5,0; CI 1,2–20,9).
В другом проспективном когортном исследовании на основании анализа исходов родов у 65 668 женщин с одноплодной беременностью оценивали влияние приема препаратов фолиевой кислоты на риск развития преждевременных родов. Регрессионный анализ показал, что диета, обогащенная фолатами (OR 1,16; CI 0,65–2,08), а также дополнительный прием препаратов, содержащих фолиевую кислоту (OR 1,04; CI 0,95–1,13), существенно не связаны с развитием преждевременных родов, однако назначение фолиевой кислоты более чем за 8 недель до зачатия ассоциировалось с повышенным риском спонтанных преждевременных родов. Полученные результаты не подтвердили протективную роль фолатов в отношении снижения риска преждевременных родов, в связи с этим рекомендуется тщательно подходить к вопросу о расширении показаний для дополнительного назначения фолиевой кислоты [25].
Аналогичные данные были получены в ходе метаанализа по оценке влияния приема фолиевой кислоты на исходы беременности. Показано, что прием фолатов не влияет на развитие преждевременных родов (OR 1,01; 95% CI 0,73–1,38; три исследования, 2959 участников) и антенатальную гибель/неонатальную смертность (OR 1,33; 95% CI 0,96–1,85; три исследования, 3110 участников), при этом отмечено увеличение при приеме фолатов средней массы тела новорожденных (MD 135,75; 95% CI 47,85–223,68) [26].
При изучении риска преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты (ПОНРП) и полиморфизма генов, вовлеченных в метаболизм фолатов, была показана взаимосвязь между ПОНРП и такими вариантами гена MHTFR матери, как C677T и A1298C [22, 27]. C.V. Ananth и соавт. [28] показали ассоциацию гомозиготной формы полиморфизма G742A гена, кодирующего бетаингомоцистеин-S-метилтрансферазу, и ПОНРП. A. Parle-McDermott и соавт. [29] сообщили о том, что вариант 1958AA гена, кодирующего фермент 10-формилтетрагидрофолат-синтетазу, является фактором риска ПОНРП.
Интересные данные были получены в ретроспективном исследовании CHARGE (Childhood Autism Risks from Genetics and Environment), где была установлена корреляция между потреблением фолиевой кислоты женщиной во время беременности и риском аутизма у детей. Показано, что среднее потребление фолиевой кислоты было достоверно ниже среди матерей, родивших детей с аутизмом, прием 800 мкг вещества в сутки снижал риск аутизма у ребенка на 38% (OR 0,62; 95% CI 0,42–0,92; p=0,02) [30].
Таким образом, во время беременности недостаточное поступление фолиевой кислоты в организм само по себе, или в сочетание с полиморфизмом генов, ответственных за обмен фолиевой кислоты, может негативно сказываться на росте и делении клеток плода и плаценты. При этом развивается гипергомоцистеинемия – патологическое состояние, своевременная диагностика которого в подавляющем большинстве случаев позволяет назначить простое, безопасное и эффективное лечение, в десятки раз снижающее риск осложнений у матери и ребенка [18, 31].
Учитывая высокую распространенность полиморфизма гена MTHFR, коррекцию фолатного статуса в настоящее время рассматривают с позиций применения L-метилфолата, а не дополнительного приема фолиевой кислоты. Для лиц с гомозиготным и гетерозиготным генотипом снижение образования биологически активной формы фолатов может быть компенсировано приемом уже активного метаболита фолиевой кислоты – 5-МТГФ [9, 21]. L-метилфолат является доминирующей формой фолата, которая циркулирует в плазме крови и участвует в биологических процессах. Метафолин – синтетическое производное, созданное на базе 5-МТГФ, отличие заключается лишь в присутствие иона кальция в метафолине. Метафолин имеет ряд преимуществ, к которым в первую очередь относятся поступление в организм вещества в биологической активной форме и наличие оптимального эффекта, даже в случае наличия у пациента гомозиготного и/или гетерозиготного полиморфизма MTHFR. Метафолин обладает оптимальной биодоступностью, является эквивалентом для снижения уровня гомоцистеина и обусловливает значительно более высокий уровень содержания фолатов в эритроцитах крови.
Метафолин входит в состав витаминно-минерального комплекса фемибион наталкер, выпускающегося в двух лекарственных дозировках. Фемибион наталкер I, помимо 200 мкг метафолина, содержит витамины С, РР, Е, В1, В2, В5, В6, В12 и йод, важная метаболическая функция которых во время беременности безусловно доказана. Фемибион наталкер II содержит также докозагексаеновую кислоту и витамин Е. Таким образом, оба витаминно-минеральных комплекса содержат все необходимые во время беременности нутриенты и предотвращают нарушение здоровья будущего ребенка.
Исследования, посвященные сравнению эффективности поливитаминных комплексов, содержащих фолиевую кислоту, и монотерапии фолиевой кислотой показали, что риск дефектов нервной трубки достоверно больше снижается при приеме поливитаминов, чем при приеме монопрепаратов фолиевой кислоты. Также установлено снижение распространенности пороков развития сердечно-сосудистой системы, как после использования поливитаминов, так и после использования высоких доз фолиевой кислоты, однако профилактическая эффективность поливитаминов была выше. Снижение распространенности пороков развития мочевыводящих путей, врожденного пилоростеноза и пороков развития конечностей было отмечено только после использования поливитаминов в различных исследованиях [19, 20].
Развитие плода и новорожденного во многом зависит от питания матери во время беременности. Несбалансированное питание матери негативно сказывается на течении беременности и состоянии плода. Клинические исследования показывают, что у женщин, готовящихся к материнству, а также беременных женщин часто обнаруживается дефицит необходимых нутриентов [32–34]. Это обусловливает необходимость коррекции рациона питания женщины и назначения витаминно-минеральных комплексов, таких как фемибион наталкер I и фемибион наталкер II, разработанных для приема с момента планирования беременности до 12-й недели гестации и с 13-й недели беременности до конца периода лактации. Метафолин позволяет обеспечить достаточное присутствие фолатов в тканях независимо от активности ферментных систем, снизить риск недоношенной беременности, предупредить развитие серьезных ВПР плода и способствовать рождению здорового ребенка.
Таким образом, беременным следует рекомендовать прием поливитаминных и минеральных комплексов, сбалансированных по составу и содержащих обоснованные дозы таких важных элементов, как фолиевая кислота. Более высокая биодоступность метафолина, входящего в состав фемибиона, позволяет снизить риск рождения плода с пороками развития у более широкого круга пациенток по сравнению с теми, кто принимает монопрепараты фолиевой кислоты.
