Склерозирующий лихен вульвы (СЛВ) – это хроническое аутоиммунное воспалительное заболевание кожи, которое встречается у женщин всех возрастов и может привести к рубцеванию, нарушению половой функции и в некоторых случаях – к злокачественным новообразованиям [1, 2]. Несмотря на многолетний интерес исследователей к СЛВ, этиология и патогенез данного заболевания до сих пор неизвестны, в связи с чем у многих пациентов диагноз устанавливается уже на поздних стадиях [2].
В литературе отсутствуют данные крупномасштабных исследований, в которых учитывались бы и пол, и возраст начала заболевания. Таким образом, истинная частота СЛВ неизвестна. Предполагаемая распространенность, скорее всего, занижена, поскольку научные работы ограничиваются рамками исследований случай–контроль, которые в основном сосредоточены на одной демографической группе (например, мужчинах, женщинах, мальчиках или девочках), – немногие статьи включают выборку всех четырех групп: разного возраста и пола. Кроме того, имеют место поздняя диагностика и терапия, что также занижает данные статистики по распространенности.
Информационный центр по генетическим и редким заболеваниям (GARD), Национальный институт здравоохранения (NIH) и Национальная организация по редким заболеваниям (NORD) признают СЛВ редким заболеванием [3].
Европейский дерматологический форум не классифицирует СЛВ как редкое заболевание. Распространенность СЛВ в общей гинекологической практике в США составляет 1,67%. Данные клиники Оксфорда показывают, что ежегодно от 150 до 200 женщин на 1 млн населения обращаются за медицинской помощью по поводу СЛВ, а в более позднем отчете клиники продемонстрировано, что заболеваемость СЛВ выросла с 7,4 до 14,6 случая на 100 тыс. в период с 1991 по 2011 гг.
СЛВ чаще встречается у женщин (3%), чем у мужчин (>0,07%), и чаще поражает взрослых (1,5%), чем детей (0,3%) [4].
По данным ученых из США, время от появления симптомов до постановки диагноза может составлять от 5 до 15 лет. Это говорит о том, что заболевание не сразу верифицируется и ошибочно диагностируется в течение нескольких лет [4, 5].
Учитывая неясную этиологию заболевания, терапия СЛВ в большинстве случаев симптоматическая, направленная на устранение ведущих симптомов СЛВ – зуда, жжения, трещин вульвы, и пожизненная.
Золотого стандарта в лечении СЛВ до сих пор нет во всем мире.
Эмоленты уменьшают симптомы лишь на 10% и должны быть рекомендованы всем женщинам с СЛВ для пожизненного применения. Британская ассоциация дерматологов рекомендует применять сильные топические глюкокортикостероиды (ГКС), эффективность которых достигает 70%. Схема лечения СЛВ локальными ГКС длительная по времени (3 месяца с последующей поддерживающей терапией вплоть до 12 месяцев и более), а зачастую и пожизненная, что требует высокой мотивации пациенток. Кроме того, локальные ГКС нельзя наносить на слизистые оболочки из-за повышенного риска их атрофии. Экхимозы, эрозии и трещины регрессируют, тогда как бледность, атрофия и рубцы могут сохраняться.
ГКС средней активности эффективны у детей на ранней стадии заболевания, а также для поддерживающей терапии при долгосрочной терапии.
Ингибиторы кальциневрина для местного применения обычно используются из-за их противовоспалительного и иммуномодулирующего действия. И пимекролимус (1%), и такролимус (0,03%, 0,1%) безопасны и эффективны у детей и взрослых с тяжелым СЛВ. Чувство жжения и покалывания в месте очага часто встречаются во время начальной терапии и постепенно исчезают. Препараты обладают сильным тератогенным действием и должны рассматриваться как поддерживающая терапия или в случае неэффективности лечения ГКС [6].
Хотя этиология СЛВ остается не до конца изученной, есть несколько доказательств того, что СЛВ является аутоиммунным заболеванием с генетической предрасположенностью. Также существует сильная положительная связь между СЛВ, антигенами HLA класса II и коморбидностью с аутоиммунными заболеваниями, особенно щитовидной железы. Присутствие аутоантигенов ECM1 – каркасного гликопротеина, необходимого для дермального равновесия как у женщин, так и у мужчин, дополнительно обеспечивает потенциальную основу для аутоиммунитета, но этого недостаточно для объяснения полной патологии СЛВ. Помимо этого, СЛВ также является воспалительным заболеванием, и профили экспрессии по всему геному показали дифференциальное увеличение генов, важных для иммунного ответа, особенно в отношении Th1. Следовательно, активация и поддержание микросреды цитокинов Th1 играют ключевую роль в прогрессировании заболевания [6, 7].
Новые методы лечения СЛВ, такие как фотодинамическая терапия, фракционный углекислотный лазер и фокусированный ультразвук высокой интенсивности (High Intensity Focused Ultrasound, HIFU), в настоящее время изучаются для определения эффективности и безопасности.
Различные исследования показали использование лазеров на красителях с 5-аминолевулиновой кислотой и аргоном в качестве достаточно эффективной терапии резистентного СЛВ у женщин. Однако у некоторых пациентов могут возникать сильная боль, жжение и покалывание, что ограничивает широкое применение таких лазеров [7].
При резистентности к лечению подбирают индивидуальную схему в зависимости от пола, возраста и других обстоятельств: местные и пероральные ретиноиды, инъекции стероидов, циклоспорин, метотрексат и гидроксимочевина. Некоторые из этих методов лечения связаны с серьезными побочными эффектами. Описаны трансплантаты стволовых клеток в сочетании с плазмой, богатой тромбоцитами, но они нуждаются в дальнейшей оценке. Оперативное вмешательство показано для осложнений СЛВ, таких как функциональное нарушение или развитие carcinoma in situ либо инвазивного рака (частота малигнизации составляет около 5%) [7, 8].
Фокусированный ультразвук высокой интенсивности – это метод локального неинвазивного воздействия высокочастотным ультразвуком на глубокорасположенные ткани организма с возможностью прицельного действия на патологические очаги.
Известно, что HIFU стимулирует пролиферацию клеток, синтез белка и реваскуляризацию, ускоряет реконструкцию тканей. Кроме того, после уменьшения местного воспаления и отека тканей, раздражения нервных окончаний устраняет зуд и видимые изменения кожи вульвы (трещины, цвет кожи и др.).
В основе действия HIFU лежат следующие механизмы: гипертермия, акустическая кавитация и нарушение кровотока в патологических тканях. При нагреве до 65–75°С HIFU вызывает термокоагуляцию тканей на определенной глубине, денатурацию белка и разрушение мембран патологических клеток [8].
В свою очередь, при СЛВ депигментация эпидермиса является в первую очередь сосудистым нарушением в дермальном слое. Обычные лекарственные средства или другие методы физиотерапии не могут достичь дермы, не повредив эпидермис. С другой стороны, фокусированная ультразвуковая терапия может быть точно направлена и нацелена на пораженный очаг, не вызывая повреждения окружающих эпидермальных тканей, поэтому данная технология перспективна для терапии СЛВ.
Технология HIFU давно известна и широко применяется в различных областях: для лечения злокачественных и доброкачественных опухолей (например, труднодоступных новообразований головного мозга, миомы матки) и успешно использовалась для лечения рака различной локализации (молочных желез, эндометрия и др.) [8, 9].
В последнее десятилетие отмечается также рост заболеваемости предраком вульвы, особенно у молодых женщин репродуктивного возраста. Интраэпителиальная неоплазия вульвы представляет собой поражение многослойного плоского эпителия вульвы без разрушения базальной мембраны, характеризующееся расстройством созревания клеток, потерей ими полярности ядер, наличием на различных уровнях патологических митозов [10]. В ранее проведенном рандомизированном исследовании, включавшем 112 пациентов с различными видами опухолевидных поражений костей, продемонстрирован анальгезирующий эффект в среднем через 3 дня после лечения с помощью HIFU с эффективностью 64,3% по сравнению с 20% в группе плацебо. Аналгезия после лечения HIFU была длительной (в среднем от полугода и более). Кроме того, 27% пациентов смогли полностью прекратить прием болеутоляющих препаратов, а для 17% стало возможным уменьшить их дозу [11].
В настоящее время HIFU нашел применение и в эстетической гинекологии, в частности, для лечения дистрофических заболеваний вульвы и шейки матки.
Показаниями к применению HIFU являются дистрофические заболевания вульвы (склерозирующий лихен вульвы, гиперкератоз и др.), доброкачественные неопластические заболевания вульвы (плоскоклеточная гиперплазия, лейкоплакия, вульварная интраэпителиальная неоплазия 1-й степени).
Согласно данным исследований с участием 950 пациенток с подтвержденным СЛВ, которые прошли лечение сфокусированным ультразвуком, его действие коррелирует с возрастом и размером поражения, в то время как частота рецидивов после лечения может быть связана с продолжительностью заболевания [12].
По данным мультицентровых рандомизированных клинических исследований, оценивающих результаты высокоинтенсивного сфокусированного ультразвука по сравнению с ГКС при лечении СЛВ, HIFU показал большую эффективность в улучшении состояния пациентов в течение 1 месяца со значительной статистической разницей, а также более быстрое устранение зуда и жжения (в течение 3–7 дней), терапевтическую результативность в течение 3 месяцев [13, 14].
В другом исследовании, G. Kirtschig et al., продемонстрирован эффект у 401 (42,4%) из 950 пролеченных пациентов. При этом у 16 пациентов (1,7%) данный метод лечения оказался неэффективным [15].
Результаты проведенного Cooper S.M. et al. исследования с участием 44 пациенток с СЛВ в ходе многоцентрового рандомизированного контролируемого клинического исследования, целью которого было оценить эффективность HIFU-терапии у женщин с СЛВ на основе гистологических изменений, подтверждают эффективность HIFU. У всех пациенток наблюдалось облегчение симптомов, при этом также внешний вид и цвет вульвы изменились до здорового первоначального состояния. Полная ремиссия произошла у 12 пациенток в течение 12 месяцев. При этом серьезных осложнений не наблюдалось. Авторами сделан вывод о том, что течение заболевания и возраст пациенток могут быть факторами, прогнозирующими результат лечения HIFU: наибольшая эффективность наблюдается при начале терапии на ранних стадиях заболевания с возможностью длительной ремиссии [16].
В Китае было проведено открытое рандомизированное исследование эффективности высокочастотного сфокусированного ультразвука для лечения неопухолевых эпителиальных заболеваний вульвы в разных возрастных группах. 136 пациентов были разделены на 4 группы в зависимости от возраста: 2 пациента были старше 70 лет, 28 пациентов – 50–70 лет, 71 пациент – 30–50 лет и 35 пациентов – моложе 30 лет. Пациенты были также разделены на 3 группы в зависимости от длительности заболевания: 52 пациента – <3 лет, 66 пациентов – от 3 до 10 лет и 18 – более 10 лет. Лечение проводилось через 3–7 дней после завершения менструации и заживления раны после забора биопсии. Все пациенты прошли курс лечения с помощью ультразвукового устройства модели CZF, разработанного компанией Chongqing Haifu Medical Technology Co., Ltd., Чунцин, Китай.
Всех женщин наблюдали в течение 12–60 месяцев. Терапевтическая эффективность: у 68 пациенток (50%) – полная ремиссия, у 59 пациентов (43,38%) лечение было эффективным, но недолговременным, у 9 пациентов (6,62%) – неэффективным. Общая эффективность после терапии составила 93,38%, причем частота рецидивов симптомов СЛВ в течение 2-летнего наблюдения составила всего 22% [17].
Таким образом, в исследованиях установлено, что для фокусированного высокочастотного ультразвука характерно главным образом местное действие, а общая реакция при этом может носить реактивный характер в ответ на изменения, наблюдаемые в очаге воздействия. Для ультразвуковых волн низких частот характерно диффузное, дальнодействующее влияние, в связи с чем реакция на организм при тех же интенсивностях может оказаться более сильной вследствие непосредственного действия ультразвука на большую часть организма.
Общая реакция организма при воздействии HIFU может быть обусловлена рядом факторов: нарушением функции зоны воздействия (в нашем случае – кожи вульвы) или специализированных биохимических процессов в нем, возникновением нервно-рефлекторных реакций [18].
Заключение
Проведенные результаты клинических исследований демонстрируют эффективность и безопасность применения технологии HIFU, уменьшение рецидивов заболевания в терапии дистрофических заболеваний вульвы и дают возможность улучшить клинические протоколы терапии с помощью HIFU. В настоящее время продолжается накопление клинического материала и опыта для всесторонней оценки метода, его ближайших и отдаленных результатов, обоснования применения, в том числе при заболеваниях вульвы и шейки матки у женщин различных возрастных категорий.
