Premature births: how to manage tocolysis

Belousova V.S., Strizhakov A.N., Timokhina E.V., Bogomazova I.M., Pirskhelauri E.G., Emelyanova E.S.

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russian Federation
Objective. To elaborate a pathogenetic approach to tocolytic therapy.
Subjects and methods. A total of 146 patients with clinical presentations of preterm labor at 24 to 34 weeks’ gestation were examined.
Results. In 71.9% of pregnant women, tocolysis with atosiban could prolong pregnancy for 48 hours or more. Pregnancy could be prolonged for an average of 13.1±3.5 days. Further examination revealed cervical canal infection in 71.2% of women. In addition, the study showed that the expression of toll-like receptor (TLR) in the cervical canal epithelium was enhanced in women without cervical infection.
Conclusion. Our investigations have demonstrated that cyclooxygenase inhibitors should be the leading tocolytic agents and it is necessary to use antibacterial therapy to enhance the efficiency of tocolysis.

Keywords

preterm labor
tocolysis
toll-like receptor
cyclooxygenase inhibitor
atosiban

В настоящее время в мире нет единой концепции в лечении преждевременных родов (ПР) — в разных странах существующие рекомендации для проведения токолиза отличаются. Основной целью токолитической терапии является пролонгирование беременности на 48 ч для того, чтобы провести профилактику респираторного дистресс-синдрома плода глюкокортикоидами и успеть доставить пациентку в перинатальный центр с возможностью оказания помощи недоношенному новорожденному.

В то же время, не всегда целесообразно пролонгировать беременность при таких ее осложнениях, как тяжелая плацентарная недостаточность, преэклампсия. Именно поэтому американская коллегия акушеров-гинекологов так сформулировала подход к токолитической терапии: проводить токолиз в течение 48 ч только тем беременным, чьи плоды выиграют в результате проведения токолиза. Но, принимая во внимание неблагоприятные перинатальные исходы при ПР, высокую перинатальную смертность, особенно на сроках до 28-й недели [1], задачи токолитической терапии, на наш взгляд, должны быть еще более серьезными — пролонгирование беременности до максимально возможного срока, в идеале — до 37 недель.

Показанием к проведению токолиза являются ПР, клиническими критериями которых являются схватки не менее 4 за 20 мин и динамика шейки матки. Следует помнить, что токолиз при открытии шейки матки 3 и более см, неэффективен.

Токолиз проводится на сроках 24—34 недели гестации. Однако в последнее время американская коллегия акушеров-гинекологов допускает использование токолитиков до 24 недель при индивидуальном подходе [2]. В качестве токолитической терапии используются следующие группы препаратов:

  • β-адреномиметики;
  • блокаторы кальциевых каналов;
  • блокаторы окситоциновых рецепторов;
  • ингибиторы циклооксигеназы;
  • донаторы оксида азота (NO).

Рекомендации Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ)

ВОЗ при ПР рекомендует применять глюкокортикоиды (дексаметазон или бетаметазон в суммарной дозе 24 мг) для профилактики респираторного дистресса плода новорожденных. При этом токолитическая терапия не рекомендована ВОЗ в случае угрожающих ПР, потому что ни одна группа препаратов не показала доказанного эффекта в сравнении с плацебо. В то же время, ВОЗ приводит данные ряда исследований, которые говорят о том, что β-адреномиметики и блокаторы кальциевых каналов позволяют пролонгировать беременность на 48 ч и даже на 7 и более дней у женщин с угрожающими ПР, а блокаторы окситоциновых рецепторов показывают высокую эффективность на сроке до 28 недель. Данные по ингибиторам циклооксигеназы противоречивы, а донаторы NO и прогестерон не показали эффективности при развитии ПР. Согласно рекомендациям ВОЗ, если врач считает нужным провести токолиз, то препаратом выбора является нифедипин, а использование магния сульфата рекомендовано в случае начавшихся ПР на сроке до 32 недель для снижения частоты детского церебрального паралича у детей. Кроме того, ВОЗ не рекомендует назначение антибиотиков при ПР и целом плодном пузыре и отсутствии признаков воспаления; в то же время, при преждевременном разрыве плодных оболочек рекомендовано назначение эритромицина [3].

Европейская ассоциация перинатальной медицины в качестве препаратов первой линии для токолиза рассматривает β-адреномиметики (гексопреналин), а также рекомендует использование блокатора окситоциновых рецепторов (атозибан), блокатора кальциевых каналов (нифедипин). Ингибиторы циклооксигеназы (индометацин, аспирин) отнесены к группе с ограниченной эффективностью, а сульфат магния — с недоказанной эффективностью.

Согласно данным ведущего клинического ресурса UpToDate, основанного на принципах доказательной медицины, препаратом выбора для проведения токолиза является индометацин. Чтобы избежать преждевременного закрытия артериального протока у плода и маловодия использовать данный препарат следует не более 72 ч. Если есть противопоказания для использования индометацина (снижение уровня тромбоцитов, нарушения системы гемостаза, язвенная болезнь, нарушение функции почек и/или печени, астма, срок беременности более 32 недель) или при его неэффективности, назначают нифедипин. К препаратам с меньшей эффективностью относится блокатор окситоциновых рецепторов атозибан, который широко используется в Европе. В США управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) отказалось одоб­рить использование атозибана для токолиза из-за опасений о безопасности препарата при использовании во время беременности менее 28 недель беременности, поскольку проведенный мета-анализ в 2014 г. показал неэффективность атозибана в сравнении с плацебо — не было снижения частоты ПР на всех сроках гестации [2, 4].

В то же время американская коллегия акушеров-гинекологов и общество медицины матери и плода рассматривают сульфат магния в качестве возможного препарата для токолиза [5]. В настоящее время нет данных, объясняющих действие сульфата магния на сократительную активность матки, несмотря на более чем 40-летнюю историю использования его в акушерской практике. Большое количество исследований эффективности использования сульфата магния для лечения ПР не выявило преимуществ этого препарата в сравнении с другими, но и не показало его неэффективность [6].

Еще одной группой препаратов, рекомендованных для токолиза, являются донаторы NO. Нитраты взаимодействуют с SН-группами гладкомышечных клеток сосудистой стенки, что ведет к высвобождению NО — мощного эндотелиального релаксирующего фактора. NО вызывает активацию гуанилатциклазы, что приводит к увеличению циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Увеличение содержания цГМФ в гладкомышечных клетках активирует киназы легкой цепи миозина, приводящие к расслаблению гладких мышц [7]. Поэтому нитроглицерин также возможно использовать в качестве токолитика. Однако, нет убедительных данных, подтверждающих или опровергающих его эффективность. Нитроглицерин можно использовать трансдермально в виде пластыря (10 мг на кожу живота и при сохраняющейся клинике ПР через час добавить еще 10 мг) [8] или внутривенно со скоростью 20 мкг/мин [9].

Все исследователи единогласны, что нецелесообразно использование сразу нескольких токолитиков в связи с потенцированием побочных эффектов и невозможностью оценить эффективность каждого из препаратов. Тем не менее, при очень ранних ПР используют комбинацию токолитиков по индивидуальной схеме. В случае повторного эпизода развития ПР рекомендуется использовать те же препараты, что и для лечения в первом случае.

В нашей стране наиболее популярными препаратами для проведения токолиза являются атозибан и гексопреналин. Нифедипин не зарегистрирован в качестве токолитика. Сульфат магния рекомендован в качестве нейропротектора центральной нервной системы плода. Проведенные исследования показали, что атозибан, и в сравнении с гексопреналином, и в сравнении нифедипином, показывает более высокую эффективность и позволяет пролонгировать беременность более чем на 7 дней. Кроме того, после терапии атозибаном каждой третьей пациентке удалось доносить беременность (33,3% и 22,6%) [10, 11].

Цель исследования — выработать патогенетический подход к токолитической терапии при ПР.

Материалы и методы

Нами проведено исследование эффективности атозибана, в которое вошло 146 беременных женщин с угрожающими ПР в сроке беременности от 24-й до 34-й недели. Критериями включения в исследование были: сократительная активность матки (4 и более схватки за 20 мин), динамика шейки матки (укорочение, раскрытие шейки до 3 см), интактный плодный пузырь, удовлетворительное состояние женщины и плода, информированное согласие пациентки. Критериями исключениями из исследования были: тяжелое состояние матери, дистресс плода, врожденные пороки развития плода, хориоамнионит. Сразу после установления диагноза ПР начинали токолиз атозибаном по стандартной схеме:

  • 1 этап: в течение 1 мин вводится 1 флакон по 0,9 мл препарата без разведения (начальная доза — 6,75 мг);
  • 2 этап – насыщение: в течение 3 ч проводится инфузия препарата в дозе 300 мкг/мин (скорость введения — 24 мл/ч, доза атозибана — 18 мг/ч);
  • 3 этап – продолжительная инфузия: проводится продолжительная (до 45 ч) инфузия препарата атозибана в дозе 100 мкг/мин (скорость введения — 8 мл/ч, доза атозибана — 6 мг/ч).

Максимальная общая продолжительность лече­ния составляла 48 ч. Эффективность токолиза определяли по длительности пролонгирования беременности: эффективен, если удавалось пролонгировать беременность на 48 ч и более; неэффективен, если роды происходили на фоне введения атозибана. Сравнение групп в зависимости от эффективности токолиза приведено в таблице 1.

Всем пациенткам проводилось бактериологическое исследование содержимого цервикального канала и влагалища с определением чувствительности к антибиотикам.

С целью выяснения возможных механизмов патогенеза ПР и проведения не только симптоматического, но и патогенетически обоснованного токолиза, нами дополнительно было проведено исследование экспрессии toll-подобных рецепторов (TLR) клетками цервикального канала у 42 женщин с клинической картиной угрожающих ПР: жалобы пациенток на тянущие боли в нижних отделах живота, повышенный тонус матки и укорочение шейки матки менее 25 мм, по данным цервикометрии. Поскольку роль TLR в генезе ПР, вызванных инфекционными факторами, уже изучена и доказана, то у всех этих пациенток был исключен инфекционный генез ПР на основании данных анамнеза и бактериологического исследования содержимого влагалища и цервикального канала. После удаления слизи из цервикального канала для исследования экспрессии TLR клетками эпителия цервикального канала соскобы слизистой шейки матки собирались цитощеткой тип D модель 1 в отдельные стерильные эппендорфы. На первом этапе из эпителиальных клеток выделяли РНК методом аффинной сорбции на частицах силикагеля с помощью набора «АмплиПрайм РИБО-сорб» компании ИнтерЛабСервис (РФ) строго в соответствии с протоколом. После этого проводилась реакция обратной транскрипции с помощью «Набора реагентов для проведения обратной транскрипции» (Синтол, РФ) строго в соответствии с протоколом. Праймеры для последовательностей исследуемых мРНК были подобраны с помощью программы Vector NTI 8,0 и синтезированы фирмой Синтол. Праймеры и зонды для ПЦР-РВ были смоделированы в компьютерной программе Vector NTI 8,0 в соответствии с последовательностями мРНК исследуемых генов (последовательности мРНК были взяты в базе GenBank) и синтезированы в фирме «Синтол» (РФ). Для проведения ПЦР был использован «Набор реагентов для проведения ПЦР-РВ в присутствии SYBR Green I» (Синтол, РФ) строго в соответствии с протоколом. После приготовления реакционных смесей пробирки помещали в амплификатор для ПЦР-РВ ДТ-96 (ДНК - технология, РФ). Режим реакции - 40 циклов (95 °C 20 мин, 60 °C 40 мин).

Группу сравнения составили 32 женщины с неосложненным течением беременности.

Результаты исследования

Среди факторов риска ПР у 10,3% женщин в анамнезе были ПР, у 44,5% — прерывания беременности (самопроизвольные выкидыши, искусственные аборты), у 14,4% беременность наступила в результате использования вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). При дообследовании у 71,2% женщин выявлена инфекция в цервикальном канале (E.faecalis, E.coli, St.coagulase negative, K.pneumoniae). У 71,9% (n=105) беременных с ПР токолиз атозибаном позволил пролонгировать беременность на 48 и более часов, и эти пациентки составили группу эффективности атозибана. В среднем удалось пролонгировать беременность на 13,1±3,5 дней (табл. 1). Не было выявлено различий в эффективности атозибана в зависимости от срока гестации: на 24—27-й неделе положительный результат был получен у 75% женщин, в 28—30 недель — у 72,7%, в 31—34 недели – у 67,9% беременных. Среди пациенток со зрелой и созревающей шейкой матки эффективность была в 63,6% и 66,7% наблюдений соответственно; тогда как у женщин с незрелой шейкой матки эффективность достигала 83,7%. Лишь у 31,5% пациенток удалось пролонгировать беременность до доношенного срока.

Изучение экспрессии toll-подобных рецепторов (TLR) эпителием цервикального канала показало, что у женщин с угрозой ПР экспрессия TLR2 была в 3,65 раз выше, чем у женщин с неосложненным течением беременности (48,0 и 174,99; р<0,05). Экспрессия TLR4 также была в 1,33 раза выше в группе с угрозой ПР по сравнению с контрольной группой (53,2 и 70,92; p>0,05) (табл. 2).

Обсуждение

С целью снижения частоты ПР и улучшения перинатальных исходов в современном акушерстве одним из актуальных вопросов остается вопрос токолиза. Подход к токолизу в разных странах отличается. Большие надежды были связаны с блокатором окситоциновых рецепторов атозибаном, поскольку блок этих рецепторов должен был привести к остановке сократительной деятельности матки. Согласно результатам О.Р. Баева и соавт. [11], эффективность атозибана в течение 48 ч была у 96,5% пациенток, однако доносить беременность удалось лишь 33,3% женщин. По результатам нашего исследования, эффективность токолиза была у 71,9% женщин, но только у 31,5% женщин роды произошли после 37-й недели. На наш взгляд, при ПР задачей токолиза должно быть не кратковременное пролонгирование беременности, а рождение доношенного ребенка.

Все это позволяет говорить о том, что токолиз по-прежнему остается важной и не до конца решенной проблемой. Почему токолиз неэффективен? Возможно, ответ в том, что мы пытаемся воздействовать на уже начавшуюся родовую деятельность и справиться с симптомом, забывая о патогенезе данного осложнения беременности. А в патогенезе ПР лежит воспалительный процесс в маточно-плацентарном комплексе. Причиной его, как показывают многочисленные авторы, может быть как инфекция, которая в нашем исследовании была выявлена у 71,2% женщин, так и так называемое стерильное воспаление, патогенез которого до конца не ясен [12]. Одним из звеньев, участвующих в реализации стерильного воспаления, являются toll-подобные рецепторы (TLR) [13].

Проведенное нами исследование экспрессии TLR эпителием цервикального канала при спонтанных ПР неясной этиологии показало, что даже при исключении инфекции в цервикальном канале экспрессия TLR была повышена в сравнении с нормально протекающей беременностью. Повышенная экспрессия TLR приводит к запуску процесса воспаления: повышенной выработке провоспалительных цитокинов, простагландинов и в конечном итоге — к преждевременному сокращению матки. Полученные данные позволили еще раз подтвердить, что ПР являются процессом воспалительного генеза. Понимая, что в основе патогенеза ПР лежит воспалительный процесс, на наш взгляд, целесообразно рассматривать именно ингибиторы циклооксигеназы в качестве первой линии терапии ПР. В 70—80-е годы прошлого столетия в нашей стране индометацин использовался в качестве токолитика, однако впоследствии от него отказались в виду побочных эффектов. При соблюдении выработанной в мире схемы введения данного препарата (до срока 32-й недели, не более 5—7 дней), можно избежать нежелательных побочных эффектов.

У 71,2% женщин при дообследовании была выявлена инфекция в цервикальном канале. Поэтому в схему лечения ПР обязательно надо включать антибактериальные препараты. Это должны быть антибиотики широкого спектра, использовать следует внутривенный путь их введения для лучшей биодоступности, с последующей коррекцией терапии по результатам антибиотикограммы.

Заключение

Таким образом, патогенез спонтанных ПР может быть представлен следующей схемой (рисунок). Исходя из этого, ведущим токолитиком должен быть блокатор циклооксигеназы, а для повышения эффективности токолиза обязательно использовать антибактериальную терапию.

References

  1. Mandy G.T. Incidence and mortality of preterm infant. UptoDate; 2017. Available at: https://www.uptodate.com/contents/incidence-and-mortality-of-the-preterm-infant?search=Incidence%20and%20mortality%20of%20preterm%20infant&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1
  2. Simhan H.N., Caritis S. Inhibition of acute preterm labor. UptoDate; 2019. Available at: https://www.uptodate.com/contents/inhibition-of-acute-preterm-labor?search=Inhibition%20of%20acute%20preterm%20labor&source=search_result&selectedTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1
  3. WHO Recommendations on interventions to improve preterm birth outcomes. World Health Organization; 2015. Available at: https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/183037/?sequence=1
  4. Flenady V., Reinebrant H.E., Liley H.G., Tambimuttu E.G., Papatsonis D.N. Oxytocin receptor antagonists for inhibiting preterm labour. Cochrane Database Syst. Rev. 2014; (6): CD004452. https://dx.doi.org/10.1002/14651858.CD004452.pub3.
  5. American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Obstetric Practice Society for Maternal-Fetal Medicine. Сommittee Opinion No. 573: Magnesium sulfate use in obstetrics. Obstet. Gynecol. 2013; 122(3): 727-8. https://dx.doi.org/10.1097/01.AOG.0000433994.46087.85.
  6. Crowther C.A., Brown J., McKinlay C.J., Middleton P. Magnesium sulphate for preventing preterm birth in threatened preterm labour. Cochrane Database Syst. Rev. 2014; (8): CD001060. https://dx.doi.org/10.1002/14651858.CD001060.pub2.
  7. Yallampalli C., Dong Y.L., Gangula P.R., Fang L. Role and regulation of nitric oxide in the uterus during pregnancy and parturition. J. Soc. Gynecol. Investig. 1998; 5(2): 58-67. https://dx.doi.org/10.1016/S1071-5576(97)00106-8.
  8. Smith G.N., Walker M.C., McGrath M.J. Randomised, double-blind, placebo controlled pilot study assessing nitroglycerin as a tocolytic. Br. J. Obstet. Gynaecol. 1999; 106(7): 736-9.
  9. Lees C.C., Lojacono A., Thompson C., Danti L., Black R.S., Tanzi P. et al. Glyceryl trinitrate and ritodrine in tocolysis: an international multicenter randomized study. GTN Preterm Labour Investigation Group. Obstet. Gynecol. 1999; 94(3): 403-8.
  10. Баев О.Р., Васильченко О.Н., Карапетян А.О., Тетруашвили Н.К., Ходжаева З.С. Сравнение токолиза нифедипином и атозибаном при преждевременных родах. Акушерство и гинекология. 2018; 5: 50-6. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2018.5.50-5 [Bayev O. R., Vasil'chenko, O. N., Karapetyan A. A., Tetruashvili N. K..To., Khodzhaeva Z. S. A comparison of tocolysis with nifedipine or atosiban in preterm labor. Obstetrics and gynecology. 2018; 5: 50-6. https://dx.doi.org/10.18565/aig.2018.5.50-5].
  11. Баев О.Р., Васильченко О.Н., Карапетян А.О., Тетруашвили Н.К., Ходжаева З.С. Сравнение токолиза гексопреналином и атозибаном. Медицинский совет. 2017; 2: 57-61.[ Bayev O. R., Vasil'chenko, O. N., Karapetyan A. A., Tetruashvili N. K..To., Khodzhaeva Z. S. A comparison of tocolysis with hexoprenaline and atosiban. Medical Council. 2017; 2: 57-61].
  12. Romero R., Miranda J., Chaiworapongsa T., Korzeniewski S.J., Chaemsaithong P., Gotsch F. et al. Prevalence and clinical significance of sterile intra-amniotic inflammation in patients with preterm labor and intact membranes. Am. J. Reprod. Immunol. 2014; 72(5): 458-74. https://dx.doi.org/10.1111/aji.12296.
  13. Feldman N., Rotter-Maskowitz A., Okun E. DAMPs as mediators of sterile inflammation in aging-related pathologies. Ageing Res. Rev. 2015; 24(Pt A): 29-39. https://dx.doi.org/10.1016/j.arr.2015.01.003.

Received 19.04.2019

Accepted 26.04.2019

About the Authors

Belousova Vera S., corresponding author-Candidate of Medical Sciences, Associate Professor of the Department of Obstetrics, Gynecology and Perinatology at the Medical Faculty of the Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University). Address: 119991, Moscow, Bolshaya Pirogovskaya street, 2/4. Phone: +7 (903) 715-45-02. E-mail: desdemosha@mal.ru
Strizhakov Alexander N., Academician of the Russian Academy of Sciences, Doctor of Medical Sciences, Professor, Head of the Department of Obstetrics, Gynecology and Perinatology at the Medical Faculty of the Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University). Address: 119991, Moscow, Bolshaya Pirogovskaya street, 2/4.Phone: +7 (916) 194-99-91.
E-mail: kafedra-agp@mail.ru
Timokhina Elena Vladimirovna, Doctor of Medical Sciences, Professor of the Department of Obstetrics, Gynecology and Perinatology at the Medical Faculty of the Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University). Address: 119991, Moscow, Bolshaya Pirogovskaya street, 2/4. Phone: +7 (916) 607-45-34. E-mail: elena.timokhina@mail.ru
Bogomazova Irina Mikhailovna, Candidate of Medical Sciences, Associate Professor of the Department of Obstetrics, Gynecology and Perinatology at the Medical Faculty of the Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University). Address: 119991, Moscow, Bolshaya Pirogovskaya street, 2/4. Phone: +7 (926) 305-04-03. E-mail: Irinka.bogomazova@mail.ru
Pitskhelauri Elena Germanovna, Candidate of Medical Sciences, Associate Professor of the Department of Obstetrics, Gynecology and Perinatology at the Medical Faculty of the Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University). Address: 119991, Moscow, Bolshaya Pirogovskaya street, 2/4. Phone: +7 (916) 334-00-89. E-mail: elena-doc@rambler.ru
Yemelyanova Elena Sergeevna, a student of the medical faculty of the Federal State Autonomous Educational Institution of Higher Education I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University).
Address: 119991, Moscow, Trubetskaya street, 8/2. Phone: +7 (499) 782-3045. e-mail: kafedra-agp@mail.ru

For citations: Belousova V.S., Strizhakov A.N., Timokhina E.V., Bogomazova I.M., Pirskhelauri E.G., EmelyanovA E.S. Premature births: how to manage tocolysis. Akusherstvo i Ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2019; (6): (in Russian)
http://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.6:102-107

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.