Preeclampsia in the focus of a practitioner’s attention

Sidorova I.S., Nikitina N.A.

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Russia
Preeclampsia as a specific complication of pregnancy has been universally accepted to develop only in its second half and to be diagnosed with blood pressure ≥ 140/90 mm Hg and proteinuria > 0.3 g/day. However, the evidence-based medicine facts relied on the results of randomized multicenter trials suggest that many pathophysiological changes develop just in early pregnancy. In this connection, of particular importance is the elaboration of a predictive, preventive, personified, and partner management system for risk-group pregnant women with the basic areas of modern medicine. The paper proposes a program of prediction, prevention, and an individual approach to preeclampsia risk-group patients.

Keywords

preeclampsia
markers of prediction
prevention
personified approach

По данным ВОЗ (2011) гипертензивные нарушения регистрируются у 10% беременных и являются одной из ведущих причин материнской и перинатальной заболеваемости и смертности во всем мире [1].

Частота развития преэклампсии составляет 3–8% [1–3]. Ежегодно в мире регистрируется 8,5 млн случаев преэклампсии. В развивающихся странах это осложнение беременности является ведущей причиной материнской смертности, в экономически развитых занимает 2–3-е место в ее структуре (в общем 15–20%) [2, 4]. Эклампсия развивается в 2–3 случаях на 10 000 родов в странах Европы, США; в развивающихся странах – в 10–30 раз чаще [3]. После перенесенной эклампсии риск развития преэклампсии в последующей беременности составляет 25% [5].

Очевидна большая разница в частоте развития тяжелых форм преэклампсии и эклампсии, показателях материнской и перинатальной смертности в различных регионах мира, что свидетельствует о потенциальных возможностях улучшения материнских и перинатальных исходов. При этом в основе системы наблюдения и ведения беременных группы риска должны лежать современные направления мировой медицины – предиктивность, превентивность, персонифицированный и партнерский подход.

Кроме того, необходимо тесное взаимодействие науки и практики. Научный вклад заключается в разработке факторов риска, методов прогнозирования и способов профилактики. Основная практическая задача – внедрение научно разработанных, доказанных, обоснованных методов диагностики, лечения и профилактики с учетом индивидуальных особенностей пациента, привлечение специалистов смежных специальностей.

Несмотря на достижения современной науки и практики, за последние годы частота преэклампсии в России не снижается, наоборот, отмечается отчетливая тенденция к ее увеличению, особенно тяжелых форм. Так, по данным Росстат (2012) частота преэклампсия составила 11,1% в 1991 г., 21,6% в 2005 г., 18,1% в 2010 г., 17,4% в 2011 г. и 16,7% в 2012 г. [6]. Тяжелая преэклампсия/эклампсия по документации стационарного звена в 2011 г. зарегистрирована в 27,14 случая на 1000 родов, в 2012 г. – в 30,28 на 1000 родов.

Анализ материнской смертности от тяжелых форм преэклампсии и эклампсии показал, что основные причины смерти женщин по-прежнему связаны с несвоевременной диагностикой тяжелой преэклампсии, недооценкой тяжести (несмотря на раннее появление основных симптомов), недостаточным и несвоевременным обследованием (микроальбуминурия, суточная протеинурия, суточное мониторирование артериального давления, допплерометрия, маркеры активации эндотелия, признаки ДВС-синдрома, дистресса плода), запоздалым родоразрешением (еще лечить или уже родоразрешать?), прекращением терапии (в том числе магнезиальной) после родоразрешения.

Результаты анализа самых тяжелых форм преэклампсии и данные мультицентровых исследований позволили выделить факторы риска развития данного осложнения беременности – первая беременность (впервые появились ворсины хориона), многоплодная беременность (наличие избытка ворсин хориона), отягощенный семейный анамнез, предшествующая эндотелиальная дисфункция (хроническая артериальная гипертензия, сахарный диабет, ожирение, заболевания печени и почек, аутоиммунные заболевания, тромбофилии), наступление беременности с помощью современных репродуктивных технологий (ЭКО, донация клеток, стимуляция овуляции, гиперстимуляция яичников [7, 8].

Почему же умирают женщины и дети? Как известно, ведущими концепциями развития преэклампсии являются иммунологическая, генетическая теории и теория ишемии плаценты вследствие поверхностной инвазии цитотрофобласта. И все же ведущим звеном патогенеза преэклампсии является развитие гестационного эндотелиоза с разной степенью выраженности повреждения эндотелия. При этом у одних пациенток отмечается нарушение монослоя эндотелиоцитов на отдельных участках эндотелия, при более тяжелых формах – разрушение митохондрий, клеточных органелл, вакуолизация, вплоть до тотального слущивания эндотелиоцитов (так называемая «деэндотелизация») с потерей рецептивности, фенотипических и функциональных свойств эндотелия.

По сути, клиническая симптоматика преэклампсии – ни что иное как проявление эндотелиальной дисфункции: повреждение почечного эндотелия (артериальная гипертензия, протеинурия, олигурия), эндотелиоцитов в печени (печеночная дисфункция, HELLP-синдром), церебральных сосудов (неврологические симптомы, эклампсия), повреждение эндотелия артериол, капилляров, форменных элементов крови (микроангиопатическая гемолитическоая анемия, повышение сосудистой проницаемости, отеки).

Заслуживают внимания исследования, посвященные иммунологическим аспектам развития преэклампсии, в частности, роли «опасного» отца [9–11]. В результате иммунологической нетолерантности матери к антигенным детерминантам плода, имеющим отцовский генез, и патологии инвазивного цитотрофобласта (возможно, генетически обусловленной) отсутствует адекватное развитие и кровоснабжение плаценты, что в дальнейшем приводит к задержке роста плода, преэклампсии, отслойке плаценты или преждевременному прерыванию беременности (так называемые «Great Obstetrical Syndromes») [12].

Доказательно известно, что преэклампсия как специфическое осложнение беременности развивается только во второй половине беременности и диагностируется при наличии артериальной гипертензии ≤140/90 мм рт. ст. и протеинурии свыше 0,3 г в сутки. Однако факты доказательной медицины, основанные на результатах рандомизированных многоцентровых исследований, свидетельствуют о том, что многие патофизиологические процессы развиваются уже с ранних сроков беременности. В связи с этим для предикции и диагностики преэклампсии предложено множество биомаркеров – ангиогенные и антиангиогенные факторы, плацентарные белки, свободный фетальный гемоглобин (HbF), маркеры почечной и эндотелиальной дисфункции, метаболического статуса, окислительного стресса, гемолиза, воспаления, а также эхографические и допплерометрические критерии. Однако практическое акушерство до сих пор не имеет ни одного официально рекомендованного маркера с высокой чувствительностью и специфичностью, играющего центральную роль в патогенезе преэклампсии, определяющегося до клинической манифестации этого осложнения беременности, коррелирующего с тяжестью течения и отсутствующего при нормальной беременности.

Так, в качестве предиктивных маркеров преэклампсии, были предложены плацентарные белки. Они продуцируются с самых ранних сроков беременности, и отражают адекватность развития плаценты – Pregnancy-associated Protein A (PAPP-A) [13–15], Placental Protein 13 (PP13) [15–17], Free fetal hemoglobin (HbF) и alpha-1-microglobulin (A1M) [18], Soluble Endoglin [19], PlGF [20], соотношение ангиогенных факторов SFlt-1/PlGF [21, 22] и др.

Однако патология плацентации (поверхностная инвазия цитотрофобласта, недостаточное ремоделирование маточно-плацентарных артерий, ишемия плаценты, обструктивные поражения ее сосудов) не является патогномоничным признаком преэклампсии, так как обнаруживается и при задержке роста плода без преэклампсии, и при преждевременных родах, и при поздних самопроизвольных выкидышах, а также при отслойке плаценты. Перечисленные «Great Obstetrical Syndromes», при которых могут определяться патологические уровни плацентарных протеинов, не позволяют использовать какой-либо один из них для качественной предикции преэклампсии.

Наиболее исследованные маркеры в плане прогнозирования преэклампсии – это PAPP-A, sFlt, PIGF и VEGF.

PAPP-A – неспецифический для преэклампсии плацентарный белок. При нормальном кариотипе плода снижение PAPP-A в 1-м триместре беременности ассоциируется с повышенным риском развития преэклампсии, СЗРП и рождения маловесного ребенка [13, 23–26]. При его изолированном использовании в качестве скринингового теста прогностическая ценность составляет лишь 10–20% [14, 26, 27]. В сочетании с допплерометрией кровотока в маточных артериях прогностическая ценность увеличивается до 60–70% (с 5% ложноположительных результатов).

Как уже достоверно известно, преэклампсия – это антингиогенное состояние. Уже за 4–5 недель до клинических проявлений преэклампсии в крови беременных регистрируется значительное повышение антиангиогенных факторов sFlt (растворимый тирозинкиназный рецептор VEGF) и sEng (растворимая форма эндоглина), достоверное снижение проангиогенных факторов PIGF (плацентарный фактор роста) и VEGF (сосудисто-эндотелиальный фактор роста) [2, 4, 28, 29].

VEGF стабилизирует эндотелиоциты и крайне важен для поддержания «здорового» фенотипа эндотелия сосудов в почках (необходим для процесса репарации гломерулярных капилляров), печени и головном мозге. Введение блокаторов VEGF экспериментальным животным приводит к повреждению эндотелия гломерул почек с развитием протеинурии [30].

sFlt секретируется в материнский кровоток прежде всего синцитиотрофобластом и является антагонистом PIGF и VEGF. Связывая последние в циркулирующей крови, sFlt блокирует их взаимодействие с рецепторами, что приводит к вазоконстрикции и развитию эндотелиальной дисфункции. Как показали некоторые исследования, повышение уровня этого фактора в кровотоке матери предшествует клиническим проявлениям и коррелирует с тяжестью преэклампсии [31].

PIGF по структуре гомологичен VEGF-A, является мощным ангиогенным фактором роста, который усиливает передачу сигнала от VEGF к его рецептору. PIGF стимулирует ангиогенез в условиях ишемии, воспаления и репарации. Блокада PIGF и VEGF у экспериментальных животных способствует развитию синдрома, подобного преэклампсии, что свидетельствует о значимости этих факторов в патогенезе sFlt-индуцированной эндотелиальной дисфункции.

Уже за 4–5 недель до манифестации основных клинических симптомов отмечается снижение концентрации PIGF, что позволяет использовать данный тест для предикции преэклампсии с ранних сроков беременности. Прогностическая ценность изолированного определения PIGF в 11–13,6 недели беременности в качестве скринингового теста развития преэклампсии составляет 53–65% [20]. Повышение прогностической значимости до 88% возможно при совместном использовании sFlt и PIGF в виде соотношения PIGF/sFlt [21, 22]. Многие исследования рекомендуют учитывать соотношение PIGF/sFlt со 2-го триместра беременности для повышения прогностической значимости 89% [32].

Данные по sEng достаточно противоречивы. Чрезмерная экспрессия sFlt и sEng в эксперименте на животных вызывает локальный вазоспазм, гипертензию, эндотелиоз в сосудистых сплетениях, повышение проницаемости сосудов с отеком мозга, что на МРТ напоминает PRES-синдром [33]. Изолированное определение sEng в качестве скринингового теста в 11–14 недель беременности дает прогностическую ценность лишь около 30% [19].

Поскольку чувствительность и специфичность какого-либо одного маркера в качестве предиктора преэклампсии не являются достаточно точными, большое значение приобрели методы математического моделирования. Создано большое количество математических моделей, которые оценивают совокупный вклад нескольких предиктивных факторов с их последующей компьютерной обработкой и расчетом фактического риска развития преэклампсии.

Так, известно исследование Akolekar с соавт. [20], в котором в сроки 11–13,6 недели оценивался целый ряд параметров (допплерометрия с определением пульсационного индекса в маточных артериях, среднее артериальное давление, сывороточный уровень PAPP-A, PIGF, PP-13, sEng, ингибин-А, активин-А, пентраксин-3, P-selectin). Прогностическая ценность данной модели для раннего начала преэклампсии составила 91%. Wortelboer и соавт. [34] разработали модель, основанную на оценке в 1-м триместре биохимических маркеров PAPP-A, β-ХГЧ, PIGF, дезинтегрин, ADAM12 (асимметричный диметиларгинин). Прогностическая значимость модели составила лишь 44%.

Сравнительно более эффективную модель представили Audibert и соавт. [35], в которой у 893 пациенток в 1-м триместре оценивали материнский пульсационный индекс при допплерометрии и биохимические маркеры PAPP-A, ингибин-А, PIGF, PP-13, ADAM-12, β-ХГЧ. Авторы показали почти 100% прогностическую ценность при 10% ложноположительных результатов. Математическая модель Odibo с соавт. [36] с комплексной оценкой материнских допплерометрических показателей (пульсационный индекс) и сывороточных уровней PAPP-A, PP-13 в 11–14 недель показала прогностическую ценность 68%.

Достаточно давно были опубликованы первые данные о применении допплерометрии для предикции преэклампсии: низкая конечная диастолическая скорость кровотока или персистенция ранней диастолической выемки (после 24 недель беременности) в маточных артериях ассоциируются с неадекватной трофобластической инвазией [37].

В 2008 г. J.S. Cnossen опубликовал результаты систематического обзора в отношении применения допплерометрии для прогнозирования преэклампсии [37]. Исследование охватило 79 547 пациенток с преэклампсией и 41 131 пациентку с задержкой роста плода (ЗРП). Показано, что увеличение пульсационного индекса в маточных артериях в большей степени является предиктором преэклампсии, а не ЗРП. Прогностическая значимость положительного результата колебалась от 2 до 50% в группах с низким риском, и увеличивалась до 17–70% в группах с высокой степенью риска.

Изолированное использование допплерометрических индексов для прогнозирования преэклампсии и ЗРП в 1-м триместре (11–14 недель беременности) также имеет ограниченное значение. Чувствительность повышения пульсационного индекса в маточных артериях ≥95-го процентиля для предикции преэклампсии, раннего начала тяжелой преэклампсии, ЗРП и отслойки плаценты по данным A. Pilalis с соавт. составила 21,4; 33,3; 17,8 и 44,4% соответственно [38]. По данным других авторов чувствительность при повышенных значениях пульсационного индекса во 2-м триместре составляет 48,8%, специфичность – 90,7%, положительная прогностическая значимость – 58%, отрицательная прогностическая значимость – 86,9% [39].

Одним из перспективных диагностических методов исследования сосудистой системы плаценты является также трехмерная допплерометрия, которая позволяет воспроизводить объемные изображения изучаемых объектов [40]. В последние годы в качестве прогностического критерия используется индекс васкуляризации плаценты, отражающий отношение объема сосудистых элементов к определенному объему плацентарной ткани. При преэклампсии имеет место отчетливая редукция капиллярного русла плаценты в связи с облитерационной ангиопатией и внутриплацентарным артерио-венозным шунтированием крови на уровне стволовых ворсин.

В связи с учетом современных данных доказательной медицины представляется целесообразным разработка специальных скрининговых программ по выявлению женщин группы риска по развитию преэклампсии, целью которых будет полноценное обследование, прогнозирование преэклампсии и своевременное начало профилактических мероприятий.

Нами разработана 2-этапная предиктивная система обследования беременных для выделения 2 степеней риска развития преклампсии (умеренной и высокой).

В сроки беременности 10–14 недель рекомендуется проводить первый скрининг, который должен включать следующие моменты:

  1. тщательный сбор анамнеза и выявление факторов риска развития преэклампсии (возраст до 18 лет, первая беременность, многоплодие, наступление беременности с помощью вспомогательных репродуктивных технологий, заболевания сердечно-сосудистой системы, печени, почек, метаболический синдром, сахарный диабет, антифосфолипидный синдром, тромбофилии, преэклампсия в анамнезе);
  2. суточное мониторирование артериального давления с целью выявления чрезмерной лабильности АД и нарушения суточных ритмов – признаки эндотелиальной дисфункции;
  3. допплерометрическое исследование с определением пульсационного индекса в маточных артериях для оценки адекватности ремоделирования маточно-плацентарных артерий;
  4. в группах высокого риска развития преэклампсии, при тяжелых осложнениях во время предыдущей беременности (ранняя, тяжелая преэклампсия, эклампсия, HELLP-синдром, отслойка плаценты, смерть плода и т.д.) – определение уровня биохимических маркеров в сыворотке крови – PAPP-A, PIGF, sFlt-1.

В сроки беременности 20–22 недели у женщин с факторами риска рекомендуется проводить второй скрининг. Помимо рутинного обследования необходимо определение микроальбуминурии, суточной протеинурии, проведение суточного мониторирования артериального давления, комплексной оценки системы гемостаза, а также допплерометрическое исследование с определением пульсационного индекса в маточных артериях и/или индекса васкуляризации плаценты, повторную фетометрию, определение уровней биохимических маркеров sFlt-1 или соотношения sFlt/PIGF, VEGF.

Отдельно следует указать на повышенное содержание нейроспецифических белков мозга, отражающее степень повреждения эндотелия сосудов.

При выявлении хотя бы одного из перечисленных факторов риска или патологических значениях биохимических показателей пациентка относится к группе высокого риска развития ранней (до 34 недель), тяжелой преэклампсии и плацентарной недостаточности, что требует назначения профилактических мероприятий.

При развитии ранней преэклампсии (при появлении сипмтомов до 34 недель беременности) или тяжелом ее течении при выявленных патологических показателях первого и/или второго скрининга необходимо решить вопрос о целесообразности дальнейшего пролонгирования беременности. При угрозе преждевременных родов у пациенток с сочетанной преэклампсией и плацентарной недостаточностью нецелесообразно применять медикаментозную терапию, направленную на пролонгирование беременности.

Превентивная система ведения беременных группы риска по развитию преэклампсии основана на принципах доказательной медицины, и сводится к следующим положениям:

  • целенаправленная система наблюдения;
  • минимальное назначение лекарственных препаратов в период становления эмбрионально-плацентарного кровотока и эмбриогенеза, когда особенно необходимо сохранение гомеостаза;
  • с 12 недель беременности – ацетилсалициловая кислота (75 мг/сут), обладающая воздействием на тромборезистентность эндотелия сосудов системы микроциркуляции и регуляторные клетки, контролирующие процесс развития плаценты и плода;
  • фолиевая кислота 5 мг в сутки с целью предупреждения метаболических нарушений, ответственных за нарушения гемостаза;
  • антикоагулянты – по показаниям (активация внутрисосудистого свертывания крови, антифосфолипидный синдром, генетические формы тромбофилии, тромботический анамнез и др.);
  • своевременная госпитализация в акушерский стационар.

Результаты мультицентровых исследований показали, что постельный режим, прием элементарного кальция (за исключением гипокальциемии), витамина D, антиоксидантов (витаминов Е и С) достоверно не влияет на частоту возникновения преэклампсии и эклампсии, показатели материнской и перинатальной смертности, а потому не рекомендованы ВОЗ (2011).

Представленная предиктивная и превентивная система ведения беременных группы риска должна учитывать индивидуальные особенности каждой пациентки, тем самым соответствуя двум другим направлениям современной медицины – персонифицированному и партнерскому подходу. Последние включают лечение конкретного фонового заболевания у беременной и акушерских осложнений (угроза прерывания беременности, плацентарная недостаточность, внутриутробная инфекция), наблюдение не только акушера-гинеколога, но и профильного специалиста (гематолога, нефролога, кардиолога, эндокринолога и др.), индивидуальный подбор препаратов антигипертензивной терапии и др.

В последние годы большое внимание уделяется партнерскому подходу к ведению беременных группы риска, для чего проводятся реорганизационные мероприятия по объединению отдельных родильных домов с многопрофильными стационарами. Это позволит проводить консультативную помощь врачей смежных специальностей как в плановом, так и в экстренном порядке.

Заключение

Таким образом, несмотря на достижения современной науки и практики, рекомендации ведущих мировых сообществ акушеров-гинекологов, до сих пор остаются актуальными многие вопросы, связанные с тактикой ведения беременности группы риска по развитию преэклампсии. В част­ности:

  • несмотря на доказанную необходимость, до сих пор имеет место недостаточное обследование беременных женщин при наличии факторов риска (3D-эхография, допплерометрия, суточное мониторирование артериального давления, микроальбуминурия, современные биохимические маркеры);
  • отсутствует достоверная ранняя и точная диагностика начавшейся преэклампсии;
  • необходимо внедрение в учреждения здравоохранения скрининговых программ на выявление женщин группы высокого риска для своевременного назначения профилактики;
  • современное лечение – без полипрогмазии, с применением сульфата магния для профилактики эклампсии, в том числе при родоразрешении;
  • дальнейшие научные исследования геномных, иммунных, эндокринных нарушений в программе гестационного развития плаценты и плода;
  • внедрение в России унифицированной терминологии и классификации преэклампсии.

References

  1. World Health Organization. WHO Recommendations for prevention and treatment of pre-eclampsia and eclampsia. Geneva; 2011. 38 с.
  2. Anderson U.D., Olsson M.G., Kristensen K.H., Åkerström B., Hansson S.R. Review: Biochemical markers to predict preeclampsia. Placenta. 2012; 33(Suppl.): S42–7.
  3. Steegers E.A., von Dadelszen P., Duvekot J.J., Pijnenborg R. Pre-eclampsia. Lancet. 2010; 376(9741): 631–44.
  4. Young B.C., Levine R.J., Karumanchi S.A. Pathogenesis of preeclampsia. Annu. Rev. Pathol. 2010; 5: 173–92.
  5. Karumanchi S.A., Lindheimer M.D. Advances in the understanding of eclampsia. Curr. Hypertens. Rep. 2008; 10(4): 305–12.
  6. Starodubov V.I., Suhanova L.P. Reproduktivnyie problemyi demograficheskogo razvitiya Rossii. M.: Menedzher zdravoohraneniya; 2012. 320 s.
  7. Liu S., Joseph K.S., Liston R.M., Bartholomew S., Walker M., León J.A. et al.; Maternal Health Study Group of Canadian Perinatal Surveillance System (Public Health Agency of Canada). Incidence, risk factors, and associated complications of eclampsia. Obstet. Gynecol. 2011; 118(5): 987–94.
  8. Uzan J., Carbonnel M., Piconne О., Asmar R., Ayoubi J.-M. Pre-eclampsia: pathophysiology, diagnosis and management. Vasc. Health Risk Manag. 2011; 7: 467–74.
  9. Redman C.W., Sargent I.L. Immunology of pre-eclampsia. Am. J. Reprod. Immunol. 2010; 63(6): 534–43.
  10. Suhih G.T., Murashko L.E., red. Preeklampsiya: rukovodstvo. M.: GEOTAR-Media; 2010. 576 s.
  11. Dekker G., Robillard P.Y., Roberts C. The etiology of preeclampsia: the role of the father. J. Reprod. Immunol. 2011; 89(2): 126–32.
  12. Brosens I., Pijnenborg R., Vercruysse L., Romero R. The "Great Obstetrical Syndromes" are associated with disorders of deep placentation. Am. J. Obstet. Gynecol. 2011; 204(3): 193–201.
  13. Odibo A.O., Zhong Y., Longtine M., Tuuli M., Odibo L., Cahill A.G. et al. First-trimester serum analytes, biophysical tests and the association with pathological morphometry in the placenta of pregnancies with preeclampsia and fetal growth restriction. Placenta. 2011; 32(4): 333–8.
  14. Poon L.C., Maiz N., Valencia C., Plasencia W., Nicolaides K.H. First-trimester maternal serum pregnancy-associated plasma protein-A and pre-eclampsia. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2009; 33(1): 23–33.
  15. Akolekar R., Syngelaki A., Beta J., Kocylowski R., Nicolaides K.H. Maternal serum placental protein 13 at 11-13 weeks of gestation in preeclampsia. Prenat. Diagn. 2009; 29(12): 1103–8.
  16. Khalil A., Cowans N.J., Spencer K., Goichman S., Meiri H., Harrington K. First-trimester markers for the prediction of pre-eclampsia in women with a-priori high risk. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2010; 35(6): 671–9.
  17. Romero R., Kusanovic J.P., Than N.G., Erez O., Gotsch F., Espinoza J. et al. First-trimester maternal serum PP13 in the risk assessment for preeclampsia. Am. J. Obstet. Gynecol. 2008; 199(2): 122. e1–122. e11.
  18. Anderson U.D., Olsson M.G., Rutardóttir S., Centlow M., Kristensen K.H., Isberg P.E. et al. Fetal hemoglobin and α1-microglobulin as first- and early second-trimester predictive biomarkers for preeclampsia. Am. J. Obstet. Gynecol. 2011; 204(6): 520. e1–5.
  19. Foidart J.M., Munaut C., Chantraine F., Akolekar R., Nicolaides K.H. Maternal plasma soluble endoglin at 11-13 weeks gestation in pre-eclampsia. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2010; 35(6): 680–7.
  20. Akolekar R., Syngelaki A., Sarquis R., Zvanca M., Nicolaides K.H. Prediction of early, intermediate and late pre-eclampsia from maternal factors, biophysical and biochemical markers at 11-13 weeks. Prenat. Diagn. 2011; 31(1): 66–74.
  21. Verlohren S., Galindo A., Schlembach D., Zeisler H., Herraiz I., Moertl M.G. et al. An automated method for the determination of the sFlt-1/PIGF ratio in the assessment of preeclampsia. Am. J. Obstet. Gynecol. 2010; 202(2): 161. e1–161. e11.
  22. Olsson M.G., Olofsson T., Tapper H., Akerstrom B. The lipocalin alpha1-microglobulin protects erythroid K562 cells against oxidative damage induced by heme and reactive oxygen species. Free Radic. Res. 2008; 42(8): 725–36.
  23. Ranta J.K., Raatikainen K., Romppanen J., Pulkki K., Heinonen S. Decreased PAPP-A is associated with preeclampsia, premature delivery and small for gestational age infants but not with placental abruption. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2011; 157(1): 48–52.
  24. Spencer K., Yu C.K., Cowans N.J., Otigbah C., Nicolaides K.H. Prediction of pregnancy complications by first-trimester maternal serum PAPP-A and free beta-hCG and with second-trimester uterine artery Doppler. Prenat. Diagn. 2005; 25(10): 949–53.
  25. Smith G.C., Stenhouse E.J., Crossley J.A., Aitken D.A., Cameron A.D., Connor J.M. Early pregnancy levels of pregnancy-associated plasma protein a and the risk of intrauterine growth restriction, premature birth, preeclampsia, and stillbirth. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002; 87(4): 1762–7.
  26. Goetzinger K.R., Singla A., Gerkowicz S., Dicke J.M., Gray D.L., Odibo A.O. Predicting the risk of pre-eclampsia between 11 and 13 weeks' gestation by combining maternal characteristics and serum analytes, PAPP-A and free beta-hCG. Prenat. Diagn. 2010; 30(12-13): 1138–42.
  27. Spencer K., Cowans N.J., Nicolaides K.H. Low levels of maternal serum PAPP-A in the first trimester and the risk of pre-eclampsia. Prenat. Diagn. 2008; 28(1): 7–10.
  28. Maynard S., Epstein F.H., Karumanchi S.A. Preeclampsia and angiogenic imbalance. Annu. Rev. Med. 2008; 59: 61–78.
  29. Myers J. E., Kenny L.C., McCowan L.M., Chan E.H., Dekker G.A., Poston L. et al.; SCOPE consortium. Angiogenic factors combined with clinical risk factors to predict preterm pre-eclampsia in nulliparous women: a predictive test accuracy study. Br. J. Obstet. Gynaecol. 2013; 120(10): 1215–23.
  30. Eremina V., Sood M., Haigh J., Nagy A., Lajoie G., Ferrara N. et al. Glomerular-specific alterations of VEGF-A expression lead to distinct congenital and acquired renal diseases. J. Clin. Invest. 2003; 111(5): 707–16.
  31. Wathén K.A., Tuutti E., Stenman U.H., Alfthan H., Halmesmäki E., Finne P. et al. Maternal serum-soluble vascular endothelial growth factor receptor-1 in early pregnancy ending in preeclampsia or intrauterine growth retardation. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006; 91(1): 180–4.
  32. De Vivo A., Baviera G., Giordano D., Todarello G., Corrado F., Anna R. Endoglin, PlGF and sFlt-1 as markers for predicting pre-eclampsia. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2008; 87(8): 837–42.
  33. Maharaj A.S., Walshe T.E., Saint-Geniez M., Venkatesha S., Maldonado A.E., Himes N.C. et al. VEGF and TGF-beta are required for the maintenance of the choroid plexus and ependyma. J. Exp. Med. 2008; 205(2): 491–501.
  34. Wortelboer E.J., Koster M.P., Cuckle H.S., Stoutenbeek P.H., Schielen P.C., Visser G.H. First-trimester placental protein 13 and placental growth factor: markers for identification of women destined to develop early-onset pre-eclampsia. Br. J. Obstet. Gynaecol. 2010; 117(11): 1384–9.
  35. Audibert F., Boucoiran I., An N., Aleksandrov N., Delvin E., Bujold E., Rey E. Screening for preeclampsia using first-trimester serum markers and uterine artery Doppler in nulliparous women. Am. J. Obstet. Gynecol. 2010; 203(4): 383. e1–8.
  36. Odibo A.O., Zhong Y., Goetzinger K.R., Odibo L., Bick J.L., Bower C.R., Nelson D.M. First-trimester placental protein 13, PAPP-A, uterine artery Doppler and maternal characteristics in the prediction of pre-eclampsia. Placenta. 2011; 32(8): 598–602.
  37. Cnossen J.S., Morris R.K., ter Riet G., Mol B.W., van der Post J.A., Coomarasamy A. et al. Use of uterine artery Doppler ultrasonography to predict pre-eclampsia and intrauterine growth restriction: a systematic review and bivariable meta-analysis. Can. Med. Assoc. J. 2008; 178(6): 701–11.
  38. Pilalis A., Souka A.P., Antsaklis P., Basayiannis K., Benardis P., Haidopoulos D. et al. Screening for pre-eclampsia and small for gestational age fetuses at the 11-14 weeks scan by uterine artery Dopplers. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2007; 86(5): 530–4.
  39. Afrakhteh M., Moeini A., Taheri M.S., Haghighatkhah H.R., Fakhri M., Masoom N. Uterine Doppler velocimetry of the uterine arteries in the second and third trimesters for the prediction of gestational outcome. Rev. Bras. Ginecol. Obstet. 2014; 36(1): 35–9.
  40. Krasnopolskiy V.I., Titchenko L.I., Tumanova V.A, Petruhin V.A., Chechneva M.A., Pyirsikova Zh.Yu. Vozmozhnosti ispolzovaniya trehmernoy dopplerometrii dlya issledovaniya vnutriplatsentarnogo krovotoka u beremennyih s vyisokim riskom razvitiya perinatalnoy patologii. Rossiyskiy vestnik akushera-ginekologa. 2003; 3: 24–9.

About the Authors

Sidorova Iraida Stepanovna, MD, Professor, RAMS Corresponding Member, Honored Scientist of the Russian Federation, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Therapeutic Faculty, Department of Obstetrics and Gynaecology № 1. 119991, Russi,a Moscow, Trubetskaya str. 8 bld. 2. Tel.: +74992486729
Nikitina Natalya Aleksandrovna, Candidate of Medical Sciences, Associate Professor of the Chair of Obstetrics and Gynaecology № 1, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Therapeutic Faculty, Department of Obstetrics and Gynaecology № 1. 119991, Russi,a Moscow, Trubetskaya str. 8 bld. 2. Tel.: +79169403934. E-mail: natnikitina@list.ru

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.