Practice for using antimicrobial agents in women with inflammatory diseases of small pelvic organs in the Russian Federation

Rafalsky V.V., Dovgan E.V., Ivanyan A.N., Savratsky A.N.

Smolensk State Medical Academy
Objective. To study real clinical practice for using antimicrobial agents to treat inflammatory diseases of small pelvic organs (IDSPO) in the Russian Federation and its conformity with Russian and foreign guidelines.
Material and methods. The authors conducted a multicenter retrospective pharmacoepidemiological study that included data on women who had sought medical advice at the out- and inpatient obstetric or gynecological institutions of the Russian Federation in 2007 to 2009. The inclusion criteria were the established diagnosis of acute IDSPO, use of at least one dose of a systemic or local antimicrobial agent in the study period.
Results. A total of 1174 primary medical records of patients with acute IDSPO were analyzed. Forty-five different antimicrobial agents from 17 groups were found to be used to treat acute IDSPO. The drugs most commonly prescribed to treat IDSPO were as follows: the physicians prescribed most frequently the following drugs: metronidazole (32.7%), gentamicin (13.1%), doxycycline (5.2%), cefazolin (5.1%), and ciprofloxacin (4.9%). In addition, the study has revealed that the percentage of prescriptions for original drugs and branded and nonbranded generics is 1.7, 33.9, and 64.4%, respectively.
Conclusion. The currently most common antimicrobial agents used to treat IDSPO in the Russian Federation are metronidazole (32.7%), gentamicin (13.1%), and doxycycline (5.2%). In Russian real clinical practice, the antibiotic combinations recommended by Russian and foreign scientists are used sporadically (less than 1%).

Keywords

pharmacoepidemiology
inflammatory diseases of small pelvic organs
antibiotics

Воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) представляют собой одну из наиболее распространенных групп инфекционных заболеваний, встречающихся среди небеременных женщин репродуктивного возраста [10]. Само понятие ВЗОМТ является собирательным и включает эндометрит, сальпингит, тубоовариальный абсцесс, пельвиоперитонит либо их сочетание [8]. По данным североамериканских ученых, в течение жизни в среднем 8–15% женщин переносят хотя бы один эпизод ВЗОМТ, однако в некоторых группах людей данный показатель достигает 32% [15]. ВЗОМТ выявляют у 60–65% всех гинекологических больных, а общее число пациенток с данным диагнозом достигает 1 млн ежегодно, из них 30% нуждаются в стационарном лечении. Интерес к ВЗОМТ обусловлен высокой частотой и рядом значимых для здоровья женщины отдаленных последствий. Среди женщин, которые перенесли эпизод острого ВЗОМТ, отмечен повышенный риск бесплодия, внематочной беременности, развития хронических тазовых болей и рецидива инфекции [11, 16].

Основным компонентом лекарственной терапии ВЗОМТ являются антибактериальные препараты. Для оптимизации антимикробной терапии ВЗОМТ многие страны проводят постоянный мониторинг за назначениями антимикробных препаратов у данной категории пациентов с последующим анализом и выявлением типичных ошибок, допускаемых врачами. Для этого проводят фармакоэпидемиологические исследования, которые, не требуя больших финансовых затрат, позволяют выявить существующие на уровне страны, региона или отдельных ЛПУ проблемы, связанные с нерациональным применением любых лекарственных средств, и разработать основные пути их решения. До настоящего времени количество фармакоэпидемиологических исследований в России ограничено, несмотря на то что за рубежом они вошли в рутинную практику здравоохранения и дают
ценную информацию о стереотипах и безопасности применения лекарственных средств в акушерстве и гинекологии [4].

Целью настоящего исследования было изучение реальной клинической практики назначения антимикробных препаратов при лечении ВЗОМТ в Российской Федерации и ее соответствие отечественным и зарубежным руководствам.

Материал и методы исследования ‹ ‡ Œ

Проведено многоцентровое ретроспективное эпидемиологическое исследование типа «поперечного среза» (cross-sectional) в 13 центрах различных регионов РФ (Брянск, Владивосток, Калининград, Калуга, Киров, Курск, Мирный, Москва, Смоленск, Тюмень, Челябинск, Энгельс, Якутск). В исследование включены женщины, обратившиеся за медицинской помощью в амбулаторные или стационарные ЛПУ акушерского или гинекологического профиля в Российской Федерации в течение 2007–2009 гг. Критериями включения явились установленный диагноз острого ВЗОМТ, назначение по крайней мере одной дозы системного или местного антимикробного препарата в исследуемый период. Медицинская
документация отбиралась методом случайной выборки. До начала исследования исследовательские центры сообщали координатору о количестве пациентов, находящихся под наблюдением в ЛПУ. Исходя из этой цифры, для каждого центра была сгенерирована индивидуальная таблица случайных чисел для отбора медицинской документации. Медицинские документы отбирались для анализа по их порядковым номерам с использованием таблицы случайных чисел до тех пор, пока не было заполнено необходимое количество карт. По мере поступления регистрационных карт данные с помощью метода двойного ввода вносились в компьютерную базу данных (MS ACCESS). После окончания исследования все полученные данные были суммированы и проанализированы. Статистический анализ проведен в системе статистического анализа SAS (программный пакет SAS Institute, США, версия 8.02 для Windows XP). Описание количественных признаков, соответствующих нормальному распределению, представлено в виде среднего значения ± стандартное квадратичное отклонение. Качественные признаки представлены в виде долей –%, абсолютного числа. Для классификации антимикробных препаратов использовалась Anatomical Therapeutic Chemical classification system (АТС- классификация).

Результаты исследования и обсуждени冄 Œ €

В ходе исследования был выполнен анализ 1174 первичных медицинских документов пациенток с острыми ВЗОМТ. Было выявлено, что для лечения острых ВЗОМТ использовали 45 различных антимикробных препаратов из 17 групп. Наиболее часто при острых ВЗОМТ назначали следующие препараты: метронидазол (32,7%), гентамицин (13,1%), доксициклин (5,2%), цефазолин (5,1%), ципрофлоксацин (4,9%), ампициллин (4,8%), нистатин (4,5%), цефтриаксон (4,2%), цефотаксим (3,5%), флуконазол (3,2%), пефлоксацин (3,2%), амоксициллин/клавуланат (2,7%), азитромицин (1,9%), офлоксацин (1,5%) и другие (9,5%).

Наряду с этим выявлено, что наиболее часто назначаемой группой антимикробных препаратов при лечении острых ВЗОМТ в РФ явились нитроимидазолы (33,2%), далее следовали аминогликозиды (14,6%), цефалоспорины (13,4%), фторхинолоны (9,9%), противогрибковые препараты (8,4%), из них 5,2% местного действия, а 3,2% – системного. В 7,8% случаев назначались пенициллины, при этом ингибиторозащищенные препараты (ИЗП) применялись лишь у 2,7% пациенток, у 5,3% – тетрациклины, у 4,5% – макролиды и у 2,9% – другие (табл. 1).

Таблица 1. Основные группы антибактериальных препаратов, назначаемые при острых ВЗОМТ.

С целью изучения структуры назначаемых комбинаций антимикробных препаратов проводили анализ, в который включали случаи одновременного назначения 2 и более антимикробных препаратов пациенткам с острыми ВЗОМТ. Наиболее часто при лечении острых ВЗОМТ в РФ назначали комбинацию гентамицин + метронидазол (7,5%), реже использовали ампициллин + гентамицин + метронидазол (5,2%), цефазолин + метронидазол (4,7%), пефлоксацин + метронидазол (4,6%), цефотаксим + метронидазол (4,1%), цефтриаксон + метронидазол (2,8%) (табл. 2).

Таблица 2. Основные комбинации антимикробных препаратов, назначаемые при острых ВЗОМТ.

Проведен анализ доз и длительности курсов терапии для основных препаратов, рекомендуемых в терапии ВЗОМТ. Было показано, что метронидазол назначали в средней суточной дозе 744,6±429,2 мг, наиболее часто (31,5%) по 500 мг 2 раза в сут, реже – по 250 мг 3 раза в сутки (28,3%), по 500 мг 3 раза в сут (11,2%), по 500 мг 1 раз в сут (4,3%), по 250 мг 4 раза в сут (4,1%), по 100 мг 2 раза в сут (3,3%) и по 100 мг 1 раз в сутки (2,2%). Продолжительность курса лечения составила в среднем 9,6±4,8 сут. Препарат наиболее часто назначали на 8 сут (22%), 7 сут (14,4%), 11 сут (12,6%), 5 сут (7,6%), 10 сут (7,3%), 9 сут (6,8%), 4 сут (5,9%) и 12 сут (2,5%). Следует отметить, что рекомендуемая современными руководствами длительность назначения метронидазола (14 сут) соблюдена лишь в 0,4% случаев.

Средняя суточная доза гентамицина составила 175,4±111,5 мг, при этом средняя доза препарата в пересчете на 1 кг массы тела была 3,7±3 мг. В подавляющем большинстве наблюдений (96,3%) гентамицин назначали в дозе менее 5 мг кг/сут, в рекомендуемой дозе (5–6 мг/кг/сут) препарат назначали лишь в 3,7%. Продолжительность среднего курса терапии препаратом составляла 9,9±5 сут. Наиболее часто (69,3%) длительность назначения гентамицина составляла более 7 сут, в связи с этим следует принимать во внимание, что при назначении аминогликозидов более чем на 7 сут возрастает риск их нефрои ототоксичного действия. В ходе исследования было выявлено, что кратность назначения гентамицина в 54,4% случаев составляла 2 раза в сут, в 37,8% – 3 раза в сут и в 7,8% – 1 раз в сут. Следует отметить, что у пациентов, получавших аминогликозиды, масса тела была указана
в 76,6%, наблюдений, а уровень креатинина – лишь в 24,9% случаев.

Таблица 3. Структура торговых названий генерических препаратов.

Средняя суточная доза доксициклина составила 193,7±75,4 мг. В подавляющем большинстве наблюдений (92,6%) доксициклин назначали по 100 мг 2 раза в сут, в 1,8% наблюдений препарат
назначали по 200 мг 2 раза в сут. При этом средняя длительность терапии составила 7,6±2,7 сут.
Наиболее часто доксициклин назначали на 8 сут (19,8%), 10 сут (15,7%), 6 и 7 сут (14,1%), 11 сут
(13,2%) и 4 сут (4,1%), лишь в 2,5% наблюдений длительность терапии доксициклином составила 14 сут и более. Доксициклин в подавляющем большинстве случаев (97,5%) назначали 2 раза в сут, в 1,6% наблюдений – 1 раз в сут и в 0,9% наблюдений – 3 раза в сут.

Цефтриаксон применяли в средней суточной дозе 1357,2±716,3 мг. При этом следует отметить, что цефтриаксон по 1000 мг 1 раз в сут назначали в 22,5% наблюдений, 2 раза в сут – в 29,6% на блюдений. Препарат назначали по 500 мг 2 раза в сут у 23,5% , по 2000 мг 1 раз в сут у 7,1%, 2 раза в сут у 4,1% больных. Средняя продолжительность лечения препаратом составила 6,4±1,4 сут. При этом одинаково часто (27,1%) препарат назначали на 6 и 8 сут, реже длительность курса терапии цефтриаксоном составила 5 сут (14,6%), 7 сут (12,2%) и 4 сут (5,1%).

В рамках исследования проведен анализ торговых названий антибиотиков (n=2158) с целью выявления соотношения между оригинальными и генерическими препаратами. В анализ оригинальные/генерические препараты были включены препараты, доля назначения которых составила 1,4% и более. Было выявлено, что доля назначений оригинальных препаратов составила 1,7%, брендированных генериков – 33,9% и небрендированных – 64,4%. Для отдельных антибиотиков на отечественном фармацевтическом рынке зарегистрированы лишь генерические препараты и при исключении их из анализа соотношения оригинальных, брендированных генерических и небрендированных генерических препаратов составили 2,9; 48,8 и 48,3% соответственно.

В ходе исследования был рассчитан относительный удельный вес оригинального и генерических препаратов для каждого антибиотика. Было показано, что наибольший удельный вес оригинального препарата отмечен для азитромицина (27,3%), для амоксициллин/клавуланата он составил 14,3%, цефотаксима – 5,5% и метронидазола – 0,7%. Наряду с этим удалось установить, что наибольший относительный удельный вес брендированных генериков отмечен у пефлоксацина (100%), амоксициллина/клавуланата (85,7%), метронидазола (57%), азитромицина (54,5%) и ципрофлоксацина (33%).

Установлено, что в структуре назначений наибольшее число генериков (n=6) было выявлено у азитромицина, а наименьшее (n=1) – у амоксициллина/клавуланата и пефлоксацина (табл. 3). Наряду с этим было выявлено, что максимальный (100%) относительный удельный вес брендированных генериков отмечен у амоксициллина/клавуланата (амоксиклав) и пефлоксацина (абактал). В 3 раза меньше он оказался у брендированных генериков метронидазола (трихопол) – 29,7% и азитромицина (азитрокс) – 28,1%. Однако для ряда препаратов (ампициллин, амикацин, гентамицин и нистатин) в 100% применяли небрендированные генерики.

К настоящему времени в России было выполнено ограниченное количество фармакоэпидемиологических исследований в области акушерства и гинекологии. Одними из первых подобных исследований, посвященных проблемам рационального применения антибиотиков в акушерстве и гинекологии, являются работы Г.В. Ершова и соавт. и О.И. Карпова [1, 2]. В то же время
зарубежными учеными был выполнен целый ряд фармакоэпидемиологических исследований, посвященных применению антимикробных препаратов в акушерско-гинекологической практике [6, 7, 12, 13].

Настоящее фармакоэпидемиологическое исследование позволило впервые выявить особенности антимикробной терапии острых ВЗОМТ в реальной клинической практике РФ и сопоставить их с современными руководствами по этой группе инфекций. В настоящее время существует ряд отечественных и зарубежных руководств по терапии ВЗОМТ. Наиболее известными являются европейские рекомендации [14] и руководство Североамериканских центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC, 2007) [9, 14]. Следует отметить, что некоторые препараты, широко представленные на фармацевтическом рынке США, Канады, отсутствуют или ограниченно присутствуют на рынке России. В частности, это цефамицины (цефотетан), ампициллин/сульбактам, поэтому прямой перенос рекомендаций CDC в клиническую практику России невозможен. Из отечественных источников следует отметить руководство под редакцией В.И. Кулакова и В.Н. Серова
[3]. Зарубежными авторами для терапии ВЗОМТ предложены следующие комбинации антимикробных препаратов: цефалоспорин II–III поколения + доксициклин ± метронидазол, клиндамицин + гентамицин, ампициллин/сульбактам + доксициклин. Отечественные рекомендации предлагают использовать несколько другие комбинации препаратов: ко-амоксиклав + доксициклин, клиндамицин либо клиндамицин + гентамицин, левофлоксацин или офлоксацин + метронидазол.

Установлено, что в настоящее время в РФ при лечении ВЗОМТ наиболее часто назначаемыми антимикробными препаратами являются метронидазол (32,7%), гентамицин (13,1%) и доксициклин (5,2%). Следует отметить в целом обоснованную и соответствующую рекомендациям высокую частоту назначения метронидазола, являющегося основным антианаэробным препаратом, входящим в большинство схем терапии ВЗОМТ. Наряду с этим имеет место неоправданно высокая частота назначения аминогликозидов, в частности гентамицина (13,1%). Амионогликозиды не рассматриваются отечественными и зарубежными рекомендациями в качестве препаратов первой линии при лечении ВЗОМТ, прежде всего из-за узкого спектра действия и неблагоприятного профиля безопасности.

Напротив, частота назначения цефалоспоринов III поколения (8%), на наш взгляд, является недостаточной в связи с тем, что, согласно европейским и североамериканским рекомендациям, данные препараты в условиях широкого распространения фторхинолонрезистентных гонококков следует обязательно включать в комплексную терапию при подозрении или невозможности исключить гонококковую инфекцию. Выявлена низкая частота назначения базового антихламидийного препарата – доксициклина (5,2%), ко-амоксиклава (2,7%), который, согласно отечественным рекомендациям, является препаратом выбора (в сочетании с доксициклином) при назначении как пероральных, так и парентеральных схем терапии ВЗОМТ.

Анализ торговых названий антимикробных препаратов позволил выявить крайне низкую частоту применения оригинальных препаратов (1,7%) при лечении ВЗОМТ в РФ. Широкое использование генериков (очевидно, прежде всего в силу их невысокой цены) приводит к использованию недостаточно эффективных антимикробных препаратов, ориентирует врачей на устаревшие схемы терапии. Однако доля брендированных генериков была существенно выше для более «современных» препаратов, обладающих хорошей доказательной базой по эффективности и безопасности, высокой микробиологической активностью. Это такие препараты, как пефлоксацин – 100%, ко-амоксиклав – 85,7%, азитромицин – 54,5%.

На наш взгляд, невысокая частота рационального выбора антимикробной терапии ВЗОМТ в РФ может быть обусловлена несколькими объективными и субъективными причинами. Во-первых, очевидно, что критерий цены препарата остается одним из самых существенных при выборе терапии. В исследовании показано, что наиболее часто назначают недорогие препараты (гентамицин, метронидазол), а более дорогостоящие цефалоспорины III поколения, «новые» фторхинолоны и ко-амоксиклав назначают относительно редко. Во-вторых, в большинстве ЦРБ и даже городских и областных ЛПУ отсутствует клинико-фармакологическая служба, в обязанности которой входит составление протоколов лечения различных инфекционных заболеваний с учетом современных рекомендаций и антибиотикорезистентности возбудителей инфекций в каждом конкретном стационаре.

Необходимо отметить, что невысокая частота следования национальным рекомендациям наблюдается не только в РФ, но и в других странах. Например, частота следования национальным рекомендациям (CDC) по терапии ВЗОМТ в США является невысокой и составляет 35% [5]. Нерациональное назначение антимикробных препаратов у беременных было показано в исследовании Г.В. Ершова и соавт. Было выявлено, что в 42% при лечении инфекций мочевых путей у беременных использовали антимикробные препараты с недоказанной эффективностью и более 23% женщин в качестве антибактериальной терапии получали препараты, дающие тератогенный эффект [1].

Выводы

1. Для терапии ВЗОМТ в РФ наиболее часто используют комбинации (гентамицин + метронидазол, ампициллин + гентамицин + метронидазол, цефазолин + метронидазол и др.), не соответствующие современным рекомендациям. Имеет место неоправданно широкое использование аминогликозидов, прежде всего гентамицина.
2. Отмечена низкая частота (8%) использования препаратов, сохраняющих активность в отношении гонококков (цефалоспорины ІІІ поколения, спектиномицин), а также C.trachomatis – доксициклин, азитромицин, офлоксацин, левофлоксацин применялись лишь в 8,6% случаев.
3. Необходимо рекомендовать более широко использовать в схемах терапии ВЗОМТ современные фторхинолоны (левофлоксацин) и ингибиторозащищенные пенициллины (ко-амоксиклав).

References

1. Ершов Г.В., Чернавин А.В., Бауман Ю.С. и др. Фармакоэпидемиологическое исследование «Рациональная антибактериальная терапия инфекций мочевыводящих путей у беременных женщин»
// Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. – 2001. – № 3. – С. 14.
2. Карпов О.И. Фармакоэпидемиология антибиотиков при бактериальных респираторных и акушерско-гинекологических инфекциях: Дис.…д-ра мед. наук. – СПб, 2001.
3. Кулаков В.И., Серов В.Н. Рациональная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии: Руководство для практикующих врачей. – М.: Littera, 2006.
4. Чилова Р.А., Ищенко А.И., Рафальский В.В. и др. Практика периоперационной антибиотикопрофилактики при операции кесарево сечение в стационарах Российской Федерации // Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. – 2006. – № 8. – С. 48–53.
5. Beckmann K.R., Melzer-Lange M.D., Gorelick M.H. Emergency department management of sexually transmitted infections in us adolescents: Results from the national hospital ambulatory medical care survey // Ann. Emerg. Med. – 2004. – Vol. 43. – P. 333–338.
6. Berthier M., Bonneau D., Perault M.C. et al. Medications exposure during pregnancy. A study in a university hospital // Therapie. – 1993. – Vol. 48. – P. 43–46.
7. Bosu W.K., Mabey D. The availability and cost of antibiotics for treating PID in the central region of Ghana and implications for compliance with national treatment guidelines // Int. J STD AIDS. – 1998. – Vol. 9. – P. 551–553.
8. CDC. Sexually transmitted diseases treatment guidelines // MMWR. – 2006. – Vol. 55. – RR–11.
9. CDC. Update to CDC’s sexually transmitted diseases treatment guidelines 2006: Fluoroquinolones no longer recommended for treatment of gonococcal infections // MMWR. – 2007. – Vol. 56. – P. 332–336.
10. Eschenbach D.A. Acute pelvic inflammatory disease // Urol. Clin. North Am. – 1984. – Vol. 11. – P. 65–81.
11. Haggerty C.L., Ness R.B. Epidemiology, pathogenesis and treatment of pelvic inflammatory disease // Expert Rev. Anti Infect. Ther. – 2006. – Vol. 4. – P. 235–247.
12. Lacroix I., Damase-Michel C., Lapeyre-Mestre M. et al. Prescription of drugs during pregnancy in France //
Lancet. – 2000. – Vol. 356. – P. 1735–1736.
13. Liabsuetrakul T., Lumbiganon P., Chongsuvivatwong V. Prophylactic antibiotic prescription for cesarean section // Int. J Qual. Hlth Care. – 2002. – Vol. 14. – P. 503–508.
14. Ross J., Judlin P., Nilas L. European guideline for the management of pelvic inflammatory disease // Int. J STD AIDS. – 2007. – Vol. 18. – P. 662–666.
15. Washington A.E., Katz P. Cost of and payment source for pelvic inflammatory disease. Trends and projections, 1983 through 2000 // J.A.M.A. – 1991. – Vol. 266. – P. 2565—2569.
16. Westrom L. Incidence, prevalence, and trends of acute pelvic inflammatory disease and its consequences in industrialized countries // Am. J Obstet. Gynecol. – 1980. – Vol. 138. – P. 880–892.

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.