Воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) представляют собой одну из наиболее распространенных групп инфекционных заболеваний, встречающихся среди небеременных женщин репродуктивного возраста [10]. Само понятие ВЗОМТ является собирательным и включает эндометрит, сальпингит, тубоовариальный абсцесс, пельвиоперитонит либо их сочетание [8]. По данным североамериканских ученых, в течение жизни в среднем 8–15% женщин переносят хотя бы один эпизод ВЗОМТ, однако в некоторых группах людей данный показатель достигает 32% [15]. ВЗОМТ выявляют у 60–65% всех гинекологических больных, а общее число пациенток с данным диагнозом достигает 1 млн ежегодно, из них 30% нуждаются в стационарном лечении. Интерес к ВЗОМТ обусловлен высокой частотой и рядом значимых для здоровья женщины отдаленных последствий. Среди женщин, которые перенесли эпизод острого ВЗОМТ, отмечен повышенный риск бесплодия, внематочной беременности, развития хронических тазовых болей и рецидива инфекции [11, 16].
Основным компонентом лекарственной терапии ВЗОМТ являются антибактериальные препараты. Для оптимизации антимикробной терапии ВЗОМТ многие страны проводят постоянный мониторинг за назначениями антимикробных препаратов у данной категории пациентов с последующим анализом и выявлением типичных ошибок, допускаемых врачами. Для этого проводят фармакоэпидемиологические исследования, которые, не требуя больших финансовых затрат, позволяют выявить существующие на уровне страны, региона или отдельных ЛПУ проблемы, связанные с нерациональным применением любых лекарственных средств, и разработать основные пути их решения. До настоящего времени количество фармакоэпидемиологических исследований в России ограничено, несмотря на то что за рубежом они вошли в рутинную практику здравоохранения и дают
ценную информацию о стереотипах и безопасности применения лекарственных средств в акушерстве и гинекологии [4].
Целью настоящего исследования было изучение реальной клинической практики назначения антимикробных препаратов при лечении ВЗОМТ в Российской Федерации и ее соответствие отечественным и зарубежным руководствам.
Материал и методы исследования
Проведено многоцентровое ретроспективное эпидемиологическое исследование типа «поперечного среза» (cross-sectional) в 13 центрах различных регионов РФ (Брянск, Владивосток, Калининград, Калуга, Киров, Курск, Мирный, Москва, Смоленск, Тюмень, Челябинск, Энгельс, Якутск). В исследование включены женщины, обратившиеся за медицинской помощью в амбулаторные или стационарные ЛПУ акушерского или гинекологического профиля в Российской Федерации в течение 2007–2009 гг. Критериями включения явились установленный диагноз острого ВЗОМТ, назначение по крайней мере одной дозы системного или местного антимикробного препарата в исследуемый период. Медицинская
документация отбиралась методом случайной выборки. До начала исследования исследовательские центры сообщали координатору о количестве пациентов, находящихся под наблюдением в ЛПУ. Исходя из этой цифры, для каждого центра была сгенерирована индивидуальная таблица случайных чисел для отбора медицинской документации. Медицинские документы отбирались для анализа по их порядковым номерам с использованием таблицы случайных чисел до тех пор, пока не было заполнено необходимое количество карт. По мере поступления регистрационных карт данные с помощью метода двойного ввода вносились в компьютерную базу данных (MS ACCESS). После окончания исследования все полученные данные были суммированы и проанализированы. Статистический анализ проведен в системе статистического анализа SAS (программный пакет SAS Institute, США, версия 8.02 для Windows XP). Описание количественных признаков, соответствующих нормальному распределению, представлено в виде среднего значения ± стандартное квадратичное отклонение. Качественные признаки представлены в виде долей –%, абсолютного числа. Для классификации антимикробных препаратов использовалась Anatomical Therapeutic Chemical classification system (АТС- классификация).
Результаты исследования и обсуждение
В ходе исследования был выполнен анализ 1174 первичных медицинских документов пациенток с острыми ВЗОМТ. Было выявлено, что для лечения острых ВЗОМТ использовали 45 различных антимикробных препаратов из 17 групп. Наиболее часто при острых ВЗОМТ назначали следующие препараты: метронидазол (32,7%), гентамицин (13,1%), доксициклин (5,2%), цефазолин (5,1%), ципрофлоксацин (4,9%), ампициллин (4,8%), нистатин (4,5%), цефтриаксон (4,2%), цефотаксим (3,5%), флуконазол (3,2%), пефлоксацин (3,2%), амоксициллин/клавуланат (2,7%), азитромицин (1,9%), офлоксацин (1,5%) и другие (9,5%).
Наряду с этим выявлено, что наиболее часто назначаемой группой антимикробных препаратов при лечении острых ВЗОМТ в РФ явились нитроимидазолы (33,2%), далее следовали аминогликозиды (14,6%), цефалоспорины (13,4%), фторхинолоны (9,9%), противогрибковые препараты (8,4%), из них 5,2% местного действия, а 3,2% – системного. В 7,8% случаев назначались пенициллины, при этом ингибиторозащищенные препараты (ИЗП) применялись лишь у 2,7% пациенток, у 5,3% – тетрациклины, у 4,5% – макролиды и у 2,9% – другие (табл. 1).
Таблица 1. Основные группы антибактериальных препаратов, назначаемые при острых ВЗОМТ.
С целью изучения структуры назначаемых комбинаций антимикробных препаратов проводили анализ, в который включали случаи одновременного назначения 2 и более антимикробных препаратов пациенткам с острыми ВЗОМТ. Наиболее часто при лечении острых ВЗОМТ в РФ назначали комбинацию гентамицин + метронидазол (7,5%), реже использовали ампициллин + гентамицин + метронидазол (5,2%), цефазолин + метронидазол (4,7%), пефлоксацин + метронидазол (4,6%), цефотаксим + метронидазол (4,1%), цефтриаксон + метронидазол (2,8%) (табл. 2).
Таблица 2. Основные комбинации антимикробных препаратов, назначаемые при острых ВЗОМТ.
Проведен анализ доз и длительности курсов терапии для основных препаратов, рекомендуемых в терапии ВЗОМТ. Было показано, что метронидазол назначали в средней суточной дозе 744,6±429,2 мг, наиболее часто (31,5%) по 500 мг 2 раза в сут, реже – по 250 мг 3 раза в сутки (28,3%), по 500 мг 3 раза в сут (11,2%), по 500 мг 1 раз в сут (4,3%), по 250 мг 4 раза в сут (4,1%), по 100 мг 2 раза в сут (3,3%) и по 100 мг 1 раз в сутки (2,2%). Продолжительность курса лечения составила в среднем 9,6±4,8 сут. Препарат наиболее часто назначали на 8 сут (22%), 7 сут (14,4%), 11 сут (12,6%), 5 сут (7,6%), 10 сут (7,3%), 9 сут (6,8%), 4 сут (5,9%) и 12 сут (2,5%). Следует отметить, что рекомендуемая современными руководствами длительность назначения метронидазола (14 сут) соблюдена лишь в 0,4% случаев.
Средняя суточная доза гентамицина составила 175,4±111,5 мг, при этом средняя доза препарата в пересчете на 1 кг массы тела была 3,7±3 мг. В подавляющем большинстве наблюдений (96,3%) гентамицин назначали в дозе менее 5 мг кг/сут, в рекомендуемой дозе (5–6 мг/кг/сут) препарат назначали лишь в 3,7%. Продолжительность среднего курса терапии препаратом составляла 9,9±5 сут. Наиболее часто (69,3%) длительность назначения гентамицина составляла более 7 сут, в связи с этим следует принимать во внимание, что при назначении аминогликозидов более чем на 7 сут возрастает риск их нефрои ототоксичного действия. В ходе исследования было выявлено, что кратность назначения гентамицина в 54,4% случаев составляла 2 раза в сут, в 37,8% – 3 раза в сут и в 7,8% – 1 раз в сут. Следует отметить, что у пациентов, получавших аминогликозиды, масса тела была указана
в 76,6%, наблюдений, а уровень креатинина – лишь в 24,9% случаев.
Таблица 3. Структура торговых названий генерических препаратов.
Средняя суточная доза доксициклина составила 193,7±75,4 мг. В подавляющем большинстве наблюдений (92,6%) доксициклин назначали по 100 мг 2 раза в сут, в 1,8% наблюдений препарат
назначали по 200 мг 2 раза в сут. При этом средняя длительность терапии составила 7,6±2,7 сут.
Наиболее часто доксициклин назначали на 8 сут (19,8%), 10 сут (15,7%), 6 и 7 сут (14,1%), 11 сут
(13,2%) и 4 сут (4,1%), лишь в 2,5% наблюдений длительность терапии доксициклином составила 14 сут и более. Доксициклин в подавляющем большинстве случаев (97,5%) назначали 2 раза в сут, в 1,6% наблюдений – 1 раз в сут и в 0,9% наблюдений – 3 раза в сут.
Цефтриаксон применяли в средней суточной дозе 1357,2±716,3 мг. При этом следует отметить, что цефтриаксон по 1000 мг 1 раз в сут назначали в 22,5% наблюдений, 2 раза в сут – в 29,6% на блюдений. Препарат назначали по 500 мг 2 раза в сут у 23,5% , по 2000 мг 1 раз в сут у 7,1%, 2 раза в сут у 4,1% больных. Средняя продолжительность лечения препаратом составила 6,4±1,4 сут. При этом одинаково часто (27,1%) препарат назначали на 6 и 8 сут, реже длительность курса терапии цефтриаксоном составила 5 сут (14,6%), 7 сут (12,2%) и 4 сут (5,1%).
В рамках исследования проведен анализ торговых названий антибиотиков (n=2158) с целью выявления соотношения между оригинальными и генерическими препаратами. В анализ оригинальные/генерические препараты были включены препараты, доля назначения которых составила 1,4% и более. Было выявлено, что доля назначений оригинальных препаратов составила 1,7%, брендированных генериков – 33,9% и небрендированных – 64,4%. Для отдельных антибиотиков на отечественном фармацевтическом рынке зарегистрированы лишь генерические препараты и при исключении их из анализа соотношения оригинальных, брендированных генерических и небрендированных генерических препаратов составили 2,9; 48,8 и 48,3% соответственно.
В ходе исследования был рассчитан относительный удельный вес оригинального и генерических препаратов для каждого антибиотика. Было показано, что наибольший удельный вес оригинального препарата отмечен для азитромицина (27,3%), для амоксициллин/клавуланата он составил 14,3%, цефотаксима – 5,5% и метронидазола – 0,7%. Наряду с этим удалось установить, что наибольший относительный удельный вес брендированных генериков отмечен у пефлоксацина (100%), амоксициллина/клавуланата (85,7%), метронидазола (57%), азитромицина (54,5%) и ципрофлоксацина (33%).
Установлено, что в структуре назначений наибольшее число генериков (n=6) было выявлено у азитромицина, а наименьшее (n=1) – у амоксициллина/клавуланата и пефлоксацина (табл. 3). Наряду с этим было выявлено, что максимальный (100%) относительный удельный вес брендированных генериков отмечен у амоксициллина/клавуланата (амоксиклав) и пефлоксацина (абактал). В 3 раза меньше он оказался у брендированных генериков метронидазола (трихопол) – 29,7% и азитромицина (азитрокс) – 28,1%. Однако для ряда препаратов (ампициллин, амикацин, гентамицин и нистатин) в 100% применяли небрендированные генерики.
К настоящему времени в России было выполнено ограниченное количество фармакоэпидемиологических исследований в области акушерства и гинекологии. Одними из первых подобных исследований, посвященных проблемам рационального применения антибиотиков в акушерстве и гинекологии, являются работы Г.В. Ершова и соавт. и О.И. Карпова [1, 2]. В то же время
зарубежными учеными был выполнен целый ряд фармакоэпидемиологических исследований, посвященных применению антимикробных препаратов в акушерско-гинекологической практике [6, 7, 12, 13].
Настоящее фармакоэпидемиологическое исследование позволило впервые выявить особенности антимикробной терапии острых ВЗОМТ в реальной клинической практике РФ и сопоставить их с современными руководствами по этой группе инфекций. В настоящее время существует ряд отечественных и зарубежных руководств по терапии ВЗОМТ. Наиболее известными являются европейские рекомендации [14] и руководство Североамериканских центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC, 2007) [9, 14]. Следует отметить, что некоторые препараты, широко представленные на фармацевтическом рынке США, Канады, отсутствуют или ограниченно присутствуют на рынке России. В частности, это цефамицины (цефотетан), ампициллин/сульбактам, поэтому прямой перенос рекомендаций CDC в клиническую практику России невозможен. Из отечественных источников следует отметить руководство под редакцией В.И. Кулакова и В.Н. Серова
[3]. Зарубежными авторами для терапии ВЗОМТ предложены следующие комбинации антимикробных препаратов: цефалоспорин II–III поколения + доксициклин ± метронидазол, клиндамицин + гентамицин, ампициллин/сульбактам + доксициклин. Отечественные рекомендации предлагают использовать несколько другие комбинации препаратов: ко-амоксиклав + доксициклин, клиндамицин либо клиндамицин + гентамицин, левофлоксацин или офлоксацин + метронидазол.
Установлено, что в настоящее время в РФ при лечении ВЗОМТ наиболее часто назначаемыми антимикробными препаратами являются метронидазол (32,7%), гентамицин (13,1%) и доксициклин (5,2%). Следует отметить в целом обоснованную и соответствующую рекомендациям высокую частоту назначения метронидазола, являющегося основным антианаэробным препаратом, входящим в большинство схем терапии ВЗОМТ. Наряду с этим имеет место неоправданно высокая частота назначения аминогликозидов, в частности гентамицина (13,1%). Амионогликозиды не рассматриваются отечественными и зарубежными рекомендациями в качестве препаратов первой линии при лечении ВЗОМТ, прежде всего из-за узкого спектра действия и неблагоприятного профиля безопасности.
Напротив, частота назначения цефалоспоринов III поколения (8%), на наш взгляд, является недостаточной в связи с тем, что, согласно европейским и североамериканским рекомендациям, данные препараты в условиях широкого распространения фторхинолонрезистентных гонококков следует обязательно включать в комплексную терапию при подозрении или невозможности исключить гонококковую инфекцию. Выявлена низкая частота назначения базового антихламидийного препарата – доксициклина (5,2%), ко-амоксиклава (2,7%), который, согласно отечественным рекомендациям, является препаратом выбора (в сочетании с доксициклином) при назначении как пероральных, так и парентеральных схем терапии ВЗОМТ.
Анализ торговых названий антимикробных препаратов позволил выявить крайне низкую частоту применения оригинальных препаратов (1,7%) при лечении ВЗОМТ в РФ. Широкое использование генериков (очевидно, прежде всего в силу их невысокой цены) приводит к использованию недостаточно эффективных антимикробных препаратов, ориентирует врачей на устаревшие схемы терапии. Однако доля брендированных генериков была существенно выше для более «современных» препаратов, обладающих хорошей доказательной базой по эффективности и безопасности, высокой микробиологической активностью. Это такие препараты, как пефлоксацин – 100%, ко-амоксиклав – 85,7%, азитромицин – 54,5%.
На наш взгляд, невысокая частота рационального выбора антимикробной терапии ВЗОМТ в РФ может быть обусловлена несколькими объективными и субъективными причинами. Во-первых, очевидно, что критерий цены препарата остается одним из самых существенных при выборе терапии. В исследовании показано, что наиболее часто назначают недорогие препараты (гентамицин, метронидазол), а более дорогостоящие цефалоспорины III поколения, «новые» фторхинолоны и ко-амоксиклав назначают относительно редко. Во-вторых, в большинстве ЦРБ и даже городских и областных ЛПУ отсутствует клинико-фармакологическая служба, в обязанности которой входит составление протоколов лечения различных инфекционных заболеваний с учетом современных рекомендаций и антибиотикорезистентности возбудителей инфекций в каждом конкретном стационаре.
Необходимо отметить, что невысокая частота следования национальным рекомендациям наблюдается не только в РФ, но и в других странах. Например, частота следования национальным рекомендациям (CDC) по терапии ВЗОМТ в США является невысокой и составляет 35% [5]. Нерациональное назначение антимикробных препаратов у беременных было показано в исследовании Г.В. Ершова и соавт. Было выявлено, что в 42% при лечении инфекций мочевых путей у беременных использовали антимикробные препараты с недоказанной эффективностью и более 23% женщин в качестве антибактериальной терапии получали препараты, дающие тератогенный эффект [1].
Выводы
1. Для терапии ВЗОМТ в РФ наиболее часто используют комбинации (гентамицин + метронидазол, ампициллин + гентамицин + метронидазол, цефазолин + метронидазол и др.), не соответствующие современным рекомендациям. Имеет место неоправданно широкое использование аминогликозидов, прежде всего гентамицина.
2. Отмечена низкая частота (8%) использования препаратов, сохраняющих активность в отношении гонококков (цефалоспорины ІІІ поколения, спектиномицин), а также C.trachomatis – доксициклин, азитромицин, офлоксацин, левофлоксацин применялись лишь в 8,6% случаев.
3. Необходимо рекомендовать более широко использовать в схемах терапии ВЗОМТ современные фторхинолоны (левофлоксацин) и ингибиторозащищенные пенициллины (ко-амоксиклав).
