Во время беременности, по данным международных эпидемиологических исследований, лекарственные средства (ЛС) принимают более 80% женщин [4, 5]. При этом влияние ЛС на течение и исходы беременности на сегодняшний день остается одной из наименее изученных областей клинической фармакологии. Многие рекомендации по фармакотерапии во время беременности не имеют высокого уровня доказательности в силу существенных ограничений на проведение клинических исследований с участием беременных женщин. По мнению экспертов, сведения о безопасности ЛС во время беременности недостаточны более чем для 80% ЛС, находящихся на международном фармацевтическом рынке [8]. Кроме того, применение ЛС осложняет отсутствие сведений об их
фармакокинетике в период беременности. Между тем значительные физиологические изменения,
происходящие в организме беременной женщины, и особенно образование дополнительного плацентарного круга кровообращения могут приводить к существенным изменениям их фармакокинетических параметров, требующим коррекции доз и/или интервалов между введениями [3].
Особое беспокойство вызывает безопасность ЛС для плода. Подавляющее большинство ЛС проникают через плаценту, причем при длительном приеме происходит выравнивание концентраций в организме матери и ребенка. Применение ЛС в период органогенеза (I триместр) сопряжено с риском развития тератогенных эффектов, во II и III триместре – с риском эмбриотоксических эффектов, неблагоприятного влияния на течение беременности и родов, а также на адаптацию новорожденного [1]. Известно, что прием ЛС в период беременности может повлиять и на последующее психосоматическое развитие ребенка, однако в связи с отсутствием таких исследований данные в этой области, и так весьма ограниченные, сущест вуют лишь для отдельных препаратов, преимущественно психотропных.
Изучение безопасности ЛС для матери и плода/ребенка относится в настоящее время к приоритетным направлениям в области безопасности ЛС в Евросоюзе [6] и США [7]. В России эта задача стоит еще более остро в связи с рядом факторов. Во-первых, в отличие от других экономически развитых стран, несмотря на наличие регламентирующих документов и списков ЛС для безрецептурного отпуска, подавляющее большинство препаратов доступны пациентам без рецепта. Во-вторых, образовательная работа с населением в Российской Федерации находится еще на очень низком уровне, что способствует распространению самолечения. В-третьих, даже имеющаяся информация о безопасности применения ЛС во время беременности недостаточно известна не только населению,
но и специалистам здравоохранения, поскольку она публикуется преимущественно на английском
языке. В-четвертых, особенностями российского фармацевтического рынка являются отсутствие ограничений на регистрацию дженериков, неполное внедрение правил GMP на отечественных фармацевтических предприятиях, ограниченные возможности рутинного контроля качества ЛС
(выборочному контролю подвергается не более 3% препаратов, находящихся на рынке). В-пятых, система фармаконадзора (мониторинга безопасности ЛС при их применении в широкой медицинской
практике) находится на стадии становления и вовлечено в нее крайне ограниченное число врачей
разных специальностей, принимающих участие в терапии беременных женщин. Все вышесказанное определило необходимость проведения Первого Всероссийского фармакоэпидемиологического исследования «Эпидемиология использования лекарственных средств у беременных», целью которого явилось изучение тактики назначения ЛС беременным в различных регионах России.
Задачи исследования включали:
• изучение спектра ЛС, назначаемых для лечения ряда заболеваний и синдромов у беременных в различных лечебно-профилактических учреждениях (ЛПУ) регионов России;
• оценку соответствия применяемых ЛС у беременных современным рекомендациям;
• изучение приверженности беременных к фармакотерапии;
• определение частоты применения и спектра ЛС, применяемых беременными без назначения врача.
Материал и методы исследования
Дизайн исследования – многоцентровое одномоментное фармакоэпидемиологическое исследование, сроки проведения – июнь 2008 г. – май 2009 г.
Анкетирование врачей и опрос беременных и ро дильниц проводились в различных ЛПУ регионов Рос сии и Беларуси (Минск). Города РФ, принявшие участие в исследовании: Центральный федеральный округ – Москва и Московская область, Иваново, Курск; Северо-Западный – Санкт-Петербург, Петрозаводск, Архангельск, Северодвинск, Новодвинск, Котлас, Вологда; Приволжский – Нижний Новгород, Арзамас, Дзержинск, Пенза, Казань, Киров, Оренбург, Самарская область; Уральский – Челябинск, Новый Уренгой; Си - бирский – Новосибирск, Улан-Удэ, Республика Тыва; Южный – Ростов-на-Дону, Астрахань, Калмыкия, Назрань; Дальневосточный – Владивосток, Хабаровск, Комсомольск-на-Амуре, Якутск, Магадан.
Также проводилось анкетирование врачей в рамках симпозиумов, организованных терапевтическим отделением ФГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова, на Х Всероссийском научном форуме «Мать и дитя», Российском национальном конгрессе кардиологов, III Национальном конгрессе терапевтов, I Всероссийском конгрессе «Анестезия и реанимация в акушерстве и неонатологии», ХI Всероссийском научно-образовательном форуме «Кардиология–2009»; анкетирование беременных и родильниц на сайте http://www.7ya.ru/ и интернет-опрос беременных и родильниц на форуме «НАШИ дети – наше ВСЁ».
В ходе анкетирования врачей предполагалось оценить спектр ЛС, назначаемых для лечения ряда заболеваний и синдромов у беременных, а также сравнить лечебно-диагностическую тактику ведения беременных врачами разных специальностей.
Анкета состояла из нескольких блоков вопросов: применение ЛС при острых респираторных заболеваниях (препараты, назначаемые при кашле, рините, противовирусные ЛС при острой респираторно-вирусной инфекции); применение анальгетиков/антипиретиков во время беременности;
выбор антимикробных препаратов при инфекционном процессе различной локализации (бронхолегочные заболевания, пиелонефрит, урогенитальные инфекции, вагинальный кандидоз); тактика назначения витаминов и микроэлементов; применение ЛС при заболеваниях желудочно-кишечного тракта у беременных (изжога, запор, рвота, болезни печени); применение психотропных препаратов. В анкету также были включены вопросы:
«Пользуетесь ли Вы классификацией лекарст венных препаратов по критериям безопасности для
пло да FDA (Food and Drug Administration) 2002 г.?»
«Были ли в Вашей практике случаи проявления тератогенного или эмбриотоксического эффекта
фармакотерапии?»
«Что Вы рекомендуете в случае приема беременной в первые 2 нед после зачатия ЛС, противопоказанного при беременности?»
Получено 1286 анкет врачей (из них критериям анализа соответствовали 1082). Проанализировано
556 анкет акушеров-гинекологов (51,4%), 380 анкет врачей-терапевтов (35,1%) и 146 (13,5%) анкет врачей других специальностей (анестезиолог-реаниматолог, пульмонолог, инфекционист, педиатр,
кардиолог, эндокринолог, нефролог, гастроэнтеролог, аллерголог-иммунолог, невролог, фтизиатр,
ЛОР, хирург, врач функциональной диагностики, фитотерапевт, онколог, стоматолог, подростковый
врач, врач общей практики).
В исследовании принимали участие 428 (40%) врачей ЛПУ стационарного типа (многопрофильные больницы, родильные дома) и 405 (37%) врачей ЛПУ амбулаторного типа (поликлиники, женские
консультации). Имели опыт работы в стационаре и амбулаторно-поликлиническом звене 120 (11%),
не указали тип ЛПУ, в котором работают, 129 (12%) врачей. Из принявших участие в анкетировании
стаж работы по специальности менее 5 лет имел 161 (14,9 %) врач, более 5 лет – 921 (84,1%) врач.
При опросе беременных и родильниц предполагалось оценить спектр назначаемых лекарственных препаратов, изучить приверженность беременных к фармакотерапии, а также определить частоту применения, спектр ЛС и парафармацевтических продуктов, применяемых бере менными без назначения врача в различных регионах России и Беларуси.
Получены 2324 карты опроса беременных и родильниц из 97 городов России, Украины, Беларуси, Литвы и Германии, в том числе 2069 анкет, заполненных в ЛПУ, 242 ‒ на сайте http://www.7ya.ru/
и 13 – на форуме «НАШИ дети – наше ВСЁ».
Средний возраст беременных, ответивших на вопросы анкеты, составил 27,3+4,1 года, срок беременности – 25,7+8,7 нед. Среди них преобладали женщины с высшим (59,3%) и средним (33,7%) образованием и первобеременные (50,9%). 1037 (44,6%) женщин, заполнивших анкету, указали на наличие заболеваний (табл. 1).
Среди заболеваний желудочно-кишечного тракта беременные наиболее часто указывали на хронический гастрит (10,9%), мочевыделительной системы – хронический пиелонефрит (8,1%),
сердечно-сосудистой системы – гипертоническую болезнь (3,6%) и вегетососудистую дистонию по гипертоническому типу (1,7%), дыхательной системы – хронический бронхит (1,8%) и бронхиальную астму (1,2%).
Статистическая обработка полученных результатов проведена в системе статистического анализа Statistica (версия 6.0). Достоверность различий оценивали с помощью метода анализа таблиц 2×2,
применяли классический критерий χ2 по Пирсону, χ2 с поправкой Йетса (при абсолютных частотах
в четырехпольной таблице <10) и точный критерий Фишера (при абсолютных частотах ≤5).
Результаты исследования и обсуждение
Результаты исследования показали, что 17 (1,6%) респондентов-врачей в своей практической работе
наблюдали проявления тератогенного или эмбриотоксического эффекта лекарственных препаратов. К сожалению, информация об этих случаях осталась практически неизвестной медицинской общественности, так как в РФ только начинает создаваться система фармаконадзора и большинство врачей не знают, куда и в какой форме нужно сообщать сведения о нежелательных последствиях
применения ЛС.
Важным результатом исследования, свидетельствующим о необходимости проведения активной информационно-образовательной работы со специалистами здравоохранения, явилась недостаточная осведомленность большинства врачей о процессах органогенеза и так называемых критических периодах в развитии эмбриона/плода. Известно, что с момента зачатия примерно до 11-го дня действует принцип «все или ничего»: эмбрион или погибает, или выживает без каких-либо повреждений [2]. Применение большинства ЛС в этот период, за исключением препаратов с длительным периодом полувыведения (например, ретиноиды, некоторые цитостатики), не опасно и не
требует каких-либо дополнительных обследований и назначений [1]. При этом на вопрос анкеты:
«Что нужно предпринять при приеме беременной в первые 2 нед после зачатия лекарственного средства, противопоказанного при беременности?» – лишь 17,7% ответили, что не нужно предпринимать никаких действий, так как это не опасно. Подавляющее большинство врачей (60,6%) в этих случаях рекомендовали прерывание беременности, 13,4% не ответили на этот вопрос, 8,3% предложили свой вариант ответа. Распределение ответов на данный вопрос среди врачей разных специальностей представлено в табл. 2.
Таблица 2. Рекомендации врачей в случае применения женщиной противопоказанного при беременности ЛС в первые 2 нед после зачатия.
Исследование также показало, что отсутствие в РФ собственной классификации категорий риска ЛС для плода существенно затрудняет работу клиницистов и вынуждает прибегать к классификациям, утвержденным в других странах, преимущественно к наиболее широко применяемой в мире классификации FDA, в которой ЛС распределены на 5 категорий от А (безопасные) до X (противопоказанные).
По данным опроса, этой классификацией пользуются на практике 70% терапевтов, 76,6% акушеров-гинекологов и 56,8% врачей других специальностей. Отмечена положительная корреляция между местом работы терапевтов и информированностью о данной классификации – врачи, работающие в стационарах, значительно чаще применяют классификацию FDA, чем врачи амбулаторного звена (82,6% по сравнению с 63,5%). К сожалению, результаты анкетирования свидетельствуют, что достаточная доля клиницистов (28,4%) в своей практике вообще не пользуется данными о безопасности применяемых ЛС для плода и даже не знакомы с инструкциями по медицинскому применению препаратов, которые назначают. Однако проведенный нами анализ отечественных и зарубежных рекомендаций, а также информации, содержащейся в инструкциях по медицинскому применению ЛС, показал, что оценка соотношения польза/риск ЛС у беременных женщин представляется достаточно сложной задачей, поскольку доступные для врачей источники информации содержат несоответствия и противоречия.
Все вышеперечисленное является важной причиной того, что врачи назначают беременным женщинам широкий спектр ЛС из разных фармакологических групп, причем часто назначения
ЛС бывают нерациональными с точки зрения как эффективности, так и безопасности. В частности,
практически при всех широко распространенных патологиях, включенных в анкеты, врачи достаточно широко используют фитопрепараты, эффективность и безопасность подавляющего большинства которых не изучены в адекватных исследованиях не только у беременных женщин, но и у пациентов в целом. Назначение не изученных адекватно ЛС в период беременности чревато серьезными нежелательными последствиями для матери и плода/ребенка. Подробные результаты анализа назначений врачей беременным женщинам при различных заболеваниях и состояниях, а также наиболее типичные ошибки фармакотерапии будут представлены в следующих статьях.
Вторая часть исследования – анкетирование беременных женщин – показала, что ситуацию с потенциальными последствиями фармакотерапии значительно усугубляют и сами пациентки. С одной стороны, это обусловлено их низкой приверженностью к назначаемой врачом терапии, с другой – достаточно высоким уровнем самолечения. Согласно результатам исследования, синтетические и растительные ЛС, а также биологически активные добавки самостоятельно, без назначения врача, принимают около трети (28,7%) беременных, а 17,9% беременных не придерживаются назначенной врачом терапии. Приверженность к фармакотерапии зависела только от количества назначенных препаратов и уровня образования женщины. Зависимости от возраста женщины, срока беременности и паритета не выявлено.
При анализе анкет отмечено, что беременные, которым было одновременно назначено 5 препаратов и менее, не принимали хотя бы один из них в 14,4% случаев. Если количество назначений превышало 5, то не придерживались назначенной терапии 26,8% женщин, при назначении 8 препаратов и более эта цифра возрастала до 50%. Все назначенные ЛС не принимала каждая четвертая женщина с высшим образованием и каждая десятая – со средним. При этом опрос беременных показал, что среднее количество одновременно назначенных врачами препаратов составило 3,8 (от 0 до 16), в I триместре – 3,2 (от 0 до 10). Ни одного ЛС не было назначено врачами лишь 38 беременным. При этом 33 из них указали в дополнительных пунктах анкеты препараты, принимаемые ими эпизодически или постоянно по собст венному решению.
Более подробно результаты анализа анкет беременных будут также представлены в отдельной
статье.
Таким образом, проведенное исследование продемонстрировало, что фармакотерапия беременных в РФ требует оптимизации. С этой целью необходимо обновить отраслевые стандарты и внедрить протоколы ведения беременных в соответствии с данными доказательной медицины, привести
инструкции по применению ЛС в соответствие с обновленными клиническими рекомендациями, разработать образовательные программы по терапии соматической патологии у беременных для
врачей различных специальностей, создать эффективно работающую систему фармаконадзора нежелательных явлений, развивающихся при применении ЛС в период беременност и, в отрудничестве с компаниями-производителями инициировать создание и поддержание регистров использования лекарственных препаратов у беременных.
