Российское многоцентровое эпидемиологическое исследование «Лечебно-диагностическая тактика ведения беременных с артериальной гипертонией в России «ДИАЛОГ I» (2005—2006 гг.) выявило отсутствие единой терминологии, критериев диагностики и лечебной тактики при артериальной гипертонии (АГ) беременных в России [1,2]. Результаты исследования были неоднократно доложены на многочисленных всероссийских и региональных конгрессах и конференциях и размещены в свободном доступе на сайте Всероссийского научного общества кардиологов. Проводились выездные школы для практических врачей, освещающие проблемы ведения беременных с АГ. Исследование «ДИАЛОГ II» было запланировано в 2008 г. для того, чтобы оценить результат проводимой в рамках этой программы работы.
В предыдущем сообщении обсуждались вопросы классификации и критериев диагностики. В настоящей статье освещаются результаты исследования, касающиеся тактики лечения беременных с АГ.
Результаты исследования
Критерии назначения лекарственной терапии при АГ в период беременности
При анкетировании врачам было предложено ответить на вопрос, с какого уровня артериального давления (АД) при АГ у беременной следует начинать фармакотерапию в трех клинических ситуациях. Сравнение результатов исследований «ДИАЛОГ I» и «ДИАЛОГ II» показывает отсутствие единства мнений о критериях начала антигипертензивной терапии при АГ в период беременности.
Клиническая ситуация №1: АГ, диагностируемая после 20-й недели беременности, не сопровождающаяся протеинурией и не сохраняющаяся через 12 нед после родов (хроническая артериальная гипертония). Результаты сравнения ответов, полученных при анкетировании в исследованиях «ДИАЛОГ I» и «ДИАЛОГ II», представлены в табл. 1.
Клиническая ситуация №2: АГ, присутствующая до беременности или впервые диагностируемая до 20-й недели беременности, сохраняющаяся через 12 нед после родов (гестационная артериальная гипертония). Распределение ответов и сравнение результатов в исследованиях «ДИАЛОГ I» и «ДИАЛОГ II» демонстрирует табл. 2.
Клиническая ситуация №3: АГ, диагностируемая после 20-й недели беременности, в сочетании спротеинурией (преэклампсия). В табл. 3 представлены спектр ответов и сравнение результатов, полученных в исследованиях «ДИАЛОГ I» и «ДИАЛОГ II».
Необходимость лекарственной терапии при тяжелой АГ у беременной не вызывает сомнений. Повышение АД >160/110 мм рт. ст. ассоциировано с ростом частоты инсульта у беременных [20]. Однако назначение медикаментозной терапии при умеренной АГ и целевые уровни АД остаются предметом дискуссий. В 2007 г. опубликован Кокрановский обзор, включивший 46 исследований (4282 женщины). В 28 испытаниях антигипертензивная терапия сравнивалась с плацебо или отсутствием лечения (3200 женщин). Было отмечено снижение в 2 раза риска развития тяжелых форм АГ при применении гипотензивной терапии, однако не обнаружено существенного влияния на частоту развития преэклампсии, преждевременных родов, перинатальные исходы [4]. Кроме того, в двух проведенных метаанализах было выявлено, что снижение АД у матери ассоциировано с низкой массой тела ребенка при рождении. Показано, что снижение АД на 10 мм рт. ст. ассоциировано с уменьшением массы тела плода на 176 г [9, 10]. Предварительные результаты многоцентрового исследования Control of Hypertension In Pregnancy Study (CHIPS) подтверждают целесообразность проведения больших исследований для уточнения критериев начала антигипертензивной терапии у беременных [19].
Большинство международных рекомендаций относят беременных с АД 140–160/90–105 мм рт. ст. к группе невысокого риска по развитию сердечно-сосудистых осложнений при условии отсутствия признаков поражения органов-мишеней или сопутствующих заболеваний (сахарный диабет, почечная недостаточность, системные заболевания соединительной ткани). Таким пациенткам не рекомендуют назначать фармакотерапию, так как в этих случаях эффективность антигипертензивной терапии в профилактике преэклампсии, преждевременных родов, отслойки плаценты и неблагоприятных перинатальных исходов не доказана [3, 11, 12, 14, 16, 22, 25]. В рекомендациях ESC-ESH (2003 г.) особо указано, что снижение АД приносит пользу матери, но может вести к нарушению маточно-плацентарной перфузии и фетоплацентарного кровотока, гемодинамики плода и задержке его внутриутробного развития (ЗВУР)[12].
Фармакоэпидемиология антигипертензивных лекарственных средств
Эффективность и безопасность — основные принципы фармакотерапии в период беременности. При ведении беременной с АГ врач имеет дело одновременно с двумя пациентами — матерью и плодом, и их интересы не всегда совпадают. В настоящее время в мире не существует единых подходов и стандартов лечения данной патологии. Практически все антигипертензивные препараты проникают через плаценту и потенциально способны оказывать нежелательное влияние на плод, новорожденного и/или дальнейшее развитие ребенка. Объективные трудности при проведении фармакотерапии беременным с АГ обусловлены отсутствием достаточной доказательной базы по применению антигипертензивных лекарственных средств (ЛС), так как этические нормы являются препятствием для проведения крупных клинических рандомизированных плацебо-контролируемых исследований у беременных.
Спектр назначаемых беременным с АГ антигипертензивных ЛС в исследовании «ДИАЛОГ II» представлен на рисунке, сравнение результатов, полученных в исследованиях «ДИАЛОГ I» и « ДИАЛОГ II», демонстрирует табл. 4.
Большая часть врачей считает препаратом выбора метилдопу, достаточно часто назначают блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК), особенно нифедипин, и β-адреноблокаторы (БАБ), в основном атенолол и метопролол. В современных рекомендациях по ведению больных АГ основными препаратами являются метилдопа, БАБ, БМКК [3, 11, 12, 14, 16, 22, 25].
Метилдопа остается лидирующим антигипертензивным препаратом, однако доля врачей, указавших этот препарат при анкетировании, уменьшилась (55 против 63,4%, p<0,0001). Преимущества перед другими антигипертензивными препаратами у беременных основано на результатах длительного опыта применения метилдопы в период гестации, продемонстрировавшего его безопасность для матери, плода и новорожденного. Важно, что пока это единственный антигипертензивный препарат, использующийся во время беременности, при применении которого изучались отдаленные последствия в отношении состояния здоровья детей.
В ходе наблюдения в течение 7,5 года за небольшой группой детей (242 ребенка), матери которых принимали метилдопу во время беременности, не было выявлено неблагоприятного влияния препарата на постнатальное физическое и интеллектуальное развитие [7].
Достоверно чаще врачи стали назначать БМКК, в частности нифедипин (53,6 против 49%; p=0,008). Нифедипин является наиболее изученным представителем этой группы, в экспериментах на животных отмечен риск для плода, однако многочисленные наблюдения не выявили тератогенного, эмбриотоксического действия при применении препарата у человека. В том числе это показано на небольшой группе детей, матери которых принимали нифедипин в I триместре беременности [18]. В работах, посвященных изучению токолитического и гипотензивного эффекта нифедипина у беременных, отмечается безопасность препарата, отсутствие неблагоприятного влияния на плод и новорожденного, в том числе при длительном (18 мес) наблюдении за 110 детьми, матери которых использовали нифедипин во время беременности [5].
В настоящее время на российском рынке имеется несколько форм нифедипина различной продолжительности действия, что позволяет назначить адекватную антигипертензивную терапию беременной с АГ, а также эффективно купировать гипертонический криз.
Широко применяемый в США и Великобритании лабеталол (α-β-адреноблокатор) используется как препарат второй линии при непереносимости метилдопы при умеренной гипертензии у беременных, но он отсутствует на российском рынке.
В настоящее время в литературе имеются сообщения об использовании убеременных целого ряда БАБ (атенолол, метопролол, ацебутолол, пиндолол, надолол и др.) [17, 21, 25]. Наиболее изученным представителем этой группы является атенолол. В ряде клинических исследований имеются указания на ЗВУР и снижение массы плаценты при применении БАБ, описаны такие осложнения у новорожденного, как гипогликемия, угнетение дыхания, брадикардия и гипотензия. Эти проблемы присущи всему классу препаратов, однако в большей степени были ассоциированы сприменением атенолола и пропранолола. В настоящее время Канадская ассоциация акушеров-гинекологов не рекомендует применение атенолола для лечения АГ у беременных [14]. Препаратом выбора при АГ у беременных из группы БАБ является метопролол [24]. Доля врачей, назначающих метопролол, значительно увеличилась (21,4 против 7%; p<0,0001). При применении метопролола, как и других БАБ, не отмечено тератогенных и эмбриотоксических эффектов.
Уменьшилось количество врачей, назначающих в качестве антигипертензивной терапии диуретики (25,4 против 37,3%; p<0,0001), в основном за счет снижения назначения фуросемида (7,8 против 19,4%; p<0,0001). Вопрос применения мочегонных средств при АГ в период беременности спорен, так как эти препараты снижают объем плазмы, что может увеличивать риск развития неблагоприятных исходов для матери и плода. Тиазидовые диуретики допустимо применять при АГ беременных, однако эти препараты не должны назначаться в качестве препаратов первого ряда. Диуретики не рекомендованы при преэклампсии и абсолютно противопоказаны в случае нарушения маточно-плацентарного кровотока и ЗВУР плода. Применение фуросемида оправдано, если беременность осложнена почечной или сердечной недостаточностью. Верошпирон не рекомендован при беременности, так как вызывает феминизацию плода мужского пола [13]. В связи с недостаточным количеством данных нежелательно применять в период беременности и индапамид.
Почти 80% врачей по-прежнему указывают значительное количество препаратов других классов для лечения АГ у беременных, однако отмечено уменьшение доли врачей, назначающих раунатин, бендазол, папаверин, дротаверин и клофелин.
Доля врачей, считающих возможным применение ингибиторов АПФ у беременных, уменьшилась (7,4 против 12,3%; p<0,0001). Однако сам факт, что 7,4% врачей потенциально готовы их назначить, удручает. Ингибиторы АПФ строго противопоказаны при беременности. Применение этих препаратов во II-III триместре ассоциировано с уменьшением кровоснабжения почек у плода, в том числе с дизгенезией почек; развитием маловодия, олигоурией у плода; развитием острой почечной недостаточности у плода или новорожденного; артериальной гипотензией; гипоплазией легких; развитием респираторного дистресс-синдрома новорожденных; костными дисплазиями с нарушением оссификации свода черепа и контрактурами конечностей; высоким риском ЗВУР; гибелью плода или новорожденного [6, 15, 23]. В последние годы появились сообщения о влиянии на плод и новорожденного применения ингибиторов АПФ в I триместре. Использование этих препаратов в период органогенеза было ассоциировано с увеличением частоты врожденных пороков развития сердечно-сосудистой и центральной нервной системы с3 до 7% [8].
Результаты проведенного исследования «Лечебно-диагностическая тактика ведения беременных с артериальной гипертонией в России «ДИАЛОГ II» показали, что ситуация в сравнении с 2005—2006 гг. практически не изменилась.
В реальной клинической практике в настоящее время не только не существует общепринятых критериев диагностики АГ в период гестации, но нет и единства мнений о критериях начала антигипертензивной терапии.
Анализ тактики лечения АГ у беременных вновь демонстрирует пробелы в профессиональных знаниях по этой проблеме. При анкетировании почти 80% врачей для лечения АГ у беременных указали ЛС, которые не являются собственно антигипертензивными (бендазол, дротаверин, папаверин, папазол). Очень тревожно, что большое число клиницистов продолжает считать возможным назначение беременным ингибиторов АПФ, а также других не рекомендованных препаратов. Кроме того, отмечена тенденция к уменьшению назначения метилдопы, одного из наиболее изученных и безопасных для плода препаратов.
Таким образом, результаты проведенного исследования еще раз акцентируют внимание на чрезвычайной актуальности проблемы АГ в период беременности и существовании множества несогласованных аспектов в вопросах лечебно-диагностической тактики при этой патологии.
К сожалению, результаты исследования «ДИАЛОГ II» продемонстрировали очень низкую эффективность мероприятий, которые осуществлялись для решения этой проблемы в течение последних лет.
Конструктивным шагом на пути решения междисциплинарной проблемы АГ в период беременности будет объединение усилий кардиологов, акушеров-гинекологов, терапевтов, клинических фармакологов, педиатров, специалистов функциональной и лабораторной диагностики для разработки единых российских рекомендаций и нормативных документов по ведению беременных с АГ, основанных на современных достижениях медицинской науки.
Кроме того, необходима организация широкомасштабной общероссийской образовательной программы для врачей различных специальностей по проблеме АГ у беременных.
