Experience with gynestril in the treatment of patients with uterine myoma

Levakov S.A., Kedrova A.G., Nechaeva O.E., Vanke N.S., Chelnokova N.S., Levakova S.A.

Institute of Advanced Training, Federal Biomedical Agency of Russia, Moscow; Maternal Hospital Eleven, City Clinical Hospital Twenty, Moscow; Medical Sanitary Unit One Hundred Seventy, Federal Biomedical Agency of Russia; Branch Two, City Polyclinic One Hundred Nine, Moscow Healthcare Department
Article describes the evaluation of efficiency and tolerability of long-term gynestril therapy of uterine myoma. The efficiency and safety of the therapy were evaluated in 78 of the 86 patients included in the study. The clinical analysis of therapeutic effectiveness indicated that 83.3 of the patients achieved the maximal reduction in the sizes of leiomyomatous nodules. The symptoms of the disease could be controlled in 92% of the cases. The majority of the patients reported amenorrhea, hemoglobin recovery, and reduced pain. The side effects of treatment were observed in 8% of the patients. Patients were operated on if the therapy was ineffective or showed significant adverse reactions. The conclusion was made, that gynestril is highly effective, safe, and promising in the medical treatment of reproductive-aged and premenopausal patients with uterine myoma.

Keywords

antiprogestins
hyperpolymenorrhea
mifepristone
uterine leiomyoma

Лейомиома матки, моноклональная, фиброзно-мезенхимальная доброкачественная опухоль, влияет на здоровье более 20% женщин репродуктивного возраста и затрагивает более 50% в пременопаузальном возрасте [1]. Болезнь длительно протекает практически бессимптомно и обнаруживается лишь при ультразвуковом исследовании органов малого таза, однако это одна из наиболее частых проблем женщин с жалобами на гиперполименорею и слабость, обращающихся за помощью к врачу [2]. По данным статистических отчетов США, лейомиома является основной причиной операций у 38,1% женщин в возрасте от 18 до 40 лет и у 67% – в возрасте старше 45 лет. Соотношение радикальных и органосохраняющих операций обычно составляет 6 к 1 [3].

Гетерогенность и неопределенность причин роста лейомиомы матки (аутокринные и паракринные факторы роста, генетические аномалии, расовые и экологические особенности) не позволяют предложить единое патогенетическое лечение больным [4, 5]. Это обусловливает отсутствие органосохраняющего метода со 100% положительным результатом, недоверие многих врачей к медикаментозной терапии, частые радикальные операции по удалению органа. Мультифокальность узлов не позволяет добиться удовлетворительных результатов лечения даже после миомэктомии или эмболизации артерий, оставляя в последующие 3 года 21,4% кумулятивного риска рецидива [6, 7]. Эффективность до 50–70% показали агонисты GnRH и даназол, однако их выраженный недостаток – гипоэстрогения, нежелательные побочные эффекты и частые рецидивы роста узлов ограничивают их широкое применение [8, 9]. Обобщенные молекулярные исследования механизма роста лейомиомы продемонстрировали, что в большинстве наблюдений «…поддержание пролиферации миометрия зависит от активации прогестероном своих рецепторов» в основном во вторую фазу менструального цикла, то есть при высоком уровне прогестерона [10]. Повышенную пролиферативную активность, гиперэкспрессию Ki67 в миометрии за счет геномных эффектов прогестерона в конце секреторной и лютеиновой фазе цикла подтверждают еще несколько последних работ [11–14]. Пролиферация зависит от уровня прогестерона и числа его рецепторов, изменения гормонов могут приводить к стимуляции ростовых факторов, воспалению, фибролизу, спазму артериол и изменению внеклеточного матрикса, что является субстратом для прогрессии роста 
узлов [15]. Поэтому действие антипрогестинов, блокирующих транскрипторные механизмы активации, имеет хороший таргентный эффект по остановке роста лейомиомы, что мы наблюдаем в клинике 
[16, 17]. Более 50 научных работ убедительно демонстрируют перспективу медикаментозной стабилизации роста миоматозных узлов небольших размеров с помощью самого изученного антипрогестина – мифепристона [18]. В качестве терапевтического средства для лечения миомы матки препарат был изучен в различных режимах: дозировки от 5 до 50 мг, длительность приема от 3 до 12 мес [19, 20]. Все режимы терапии показали хорошую переносимость лечения и безопасность (побочные эффекты не превышали 4%, включая незначительное повышение трансаминаз) [21, 22]. Ультразвуковая визуализация утолщенного и неоднородного эндометрия при длительном приеме мифепристона морфологически соответствовала кистозной, апоптотической (неактивной) дегенерации эндометрия, с его своеобразной атрофией, но без изменения стромы [23]. 
Антипрогестероновая активность мифепристона (RU 486) используется уже более 20 лет в различных клинических ситуациях, в том числе и в медикаментозном лечении лейомиомы, за счет его способности к десенситизации прогестероновых рецепторов, преобладающих в измененных миоцитах [24]. Клинические данные свидетельствуют об уменьшении размеров матки и миоматозных узлов от 26 до 74% объема, а также о высоком уровене контроля над симптомами болезни у 96% больных [25], что выводит препарат в первую линию терапии больных миомой матки, однако требует продолжения исследований по совершенствованию режимов.

Материал и методы исследования

Исследование по изучению препарата гинестрил (мифепристон 50 мг) в ежедневном монорежиме (1 таб./сут) не менее 12 недель лечения было несравнительным и нерандромизированным 
(рис. 1). Терапия начиналась на 3-й день менструального цикла и при удовлетворительной переносимости и положительном эффекте пациентка продолжала лечение в режиме 1 таб./48 ч (через день). Максимальная продолжительность курса могла достигать 12 мес при условии отсутствия побочных проявлений терапии.

Всего в клинический протокол включены 86 больных миомой матки, соответствующие всем критериям включения и исключения.

Оценка эффективности терапии проведена у 78 больных, 8 (9,3%) пациенток прервали лечение до 12 недель. Отбор пациенток проходил по следующим требованиям: женщины в возрасте от 18 до 50 лет включительно, сохраняющие менструальную функцию и имеющие: продолжительность менструального цикла ≥22 и ≤35 дней; индекс массы тела ≥18 и ≤32 (талия до 90 см); ультразвуковые критерии – миомы матки с максимальным размером доминантного узла не более 6–6,5 см и объем матки, не превышающий стандарты для 12-недельной беременности. Пациентки с любыми другими объемными образованиями малого таза, а также имеющие функциональные расстройства из-за сопутствующей соматической патологии, пропустившие контрольные сроки визитов (±5 дней), принимающие другие гормональные препараты, не включались в исследование. Перед началом лечения все пациентки дали добровольное согласие на предложенную терапию, на проведение обследования в контрольные дни визитов и на обработку их персональных данных.

Ультразвуковые исследования были выполнены с использованием вагинального датчика для цветного допплеровского изображения и спектрального анализа (Асuson Seguoia 512, Voluson 30 pro, Toshiba), проводились одним и тем же врачом по единому протоколу, куда вносились данные при первичном и повторных осмотрах. Исследование начиналось с осмотра в режиме «серой шкалы», оценивались: размеры и контуры матки; толщина, структура, границы миометрия и эндометрия; положение, структура и размеры срединного М-эха; отдельно описывали все узловые образования в сравнительном временном аспекте (размеры, локализация, границы, структура). Цветовое допплеровское картирование выполнялось для всех выявленных патологических структур и области сосудистых пучков матки с обеих сторон, с последующей допплерометрией в зонах аномальной васкуляризации. Максимальная скорость кровотока и индекс резистентности (ИР) были измерены с учетом максимальной толщины эндометрия, миометрия и локализации узлов миомы. При наличии нескольких узлов каждое образование измерялось отдельно. Узлы измерялись по трем наибольшим, перпендикулярным диагоналям: A, B и C, в плоскостях Х, Y и Z.

Объем матки рассчитывался по формуле объема эллипсоида: 0,523 × [А × В × С]

При ультразвуковых признаках патологии эндометрия выполнялась аспирационная биопсия эндометрия или офисная гистероскопия с забором материала на цитологическое и/ или гистологическое исследование.

Оценка эффективности лечения проводилась по уровню купирования симптомов и по ультразвуковой динамике размеров образований: «полный эффект» – исчезновение всех поражений в матке; «частичный эффект»- уменьшение объема узлов ≥25%; «стабилизация» – уменьшение объема узла <25%; «отсутствие эффекта» – сохранение объема узла или его уменьшение <10%, «отрицательная динамика» – рост узла ≥10% или появление новых узлов. При «отсутствии эффекта» или «отрицательной динамике» пациентка переводилась на другое лечение, в том числе хирургическое.

С целью оценки изменения интенсивности маточных кровотечений каждая пациентка вела календарь с отметками изменений менструального цикла, где отмечала характер и интенсивность менструальных выделений. Также больная фиксировала в дневнике изменения и интенсивность болевого синдрома, диспепсические расстройства, нарушения мочеиспускания, стула, динамику настроения, сна, эмоциональную лабильность, головную боль, головокружение и другие нарушения.

Результаты

После 12-недельного лечения (гинестрил 1 таб. в день) были оценены 78 пациенток (табл. 1). Восемь из включенных в исследование женщин прекратили лечение раньше или не пришли на контрольное обследование в установленные сроки. Перед началом терапии жалобы пациенток были крайне гетерогенны: обильные менструации, отечность, предменструальный синдром, боли/дискомфорт в низу живота, психоэмоциональное напряжение, раздражительность, вялость, диспареуния. Оценка их в динамике проводилась по субъективным критериям самой больной, как улучшение или ухудшение самочувствия.

Динамика основных жалоб больных представлена в табл. 2. Необходимо отметить, что по контролю основных симптомов: гиперполименорея и боли – дискомфорт в области малого таза отмечена положительная динамика у всех пациенток.

Объективные ультразвуковые критерии динамики заболевания представлены в табл. . У 3 42,3%) больных существенно уменьшились объемы миоматозных узлов (более 50% исходных), а при продолжении терапии в прежнем режиме или при уменьшении кратности приема препарата (через день) эффект наступил еще у 11 больных, что в сумме составило 56,4% к 6 месяцам лечения. Объем матки существенно не менялся и достоверно сократился у 24,3% пациенток. Анализ эффективности терапии в зависимости от размеров и положения миоматозных узлов показал, что лучшая динамика достигнута у женщин, имевших небольшие интерстициальные узлы, не превышающие объемом 25,0 см3. В этих случаях положительная динамика зарегистрирована в 83,3% наблюдений. Интересно, что при положительной динамике менялась и структура узла, визуализировалась его неоднородность и снижение локального кровотока при сохраняемых параметрах в маточных артериях [26]. 
У 22 (28,2%) больных объемы узлов не изменились, что привело к остановке терапии и изменило тактику лечения.

Анализ переносимости лечения показал, что у 72% больных было зарегистрировано уменьшение размеров миоматозных узлов (табл. 4) и субъективное «улучшение состояния».

Это произошло за счет достигнутого контроля за менструальной кровопотерей и как следствие восстановления гемоглобина. В процессе лечения обратимая аменорея или олигомерорея развивались у 92,3% больных. Появление в процессе лечения у части пациенток симптомов «приливов», «эмоциональной лабильности» или головных болей носило кратковременный характер, быстро нивелировалось и не являлось причиной отказа от терапии.

Анализ причин «незаконченности лечения» показал, что лишь 4 (4,6%) больных из 86 отказались от продолжения терапии через 2–4 недели по причине «дискомфорта и плохого самочувствия». Однако детализация мотивов для прекращения лечения показала, что основной отказ обусловлен больше деонтологическими проблемами: другой врач сказал, что «…это гормональное лечение вредно, и миома все равно будет расти…, …лучше оперироваться…». В этих случаях женщины, естественно, не имели желание продолжать терапию. Как показал наш опыт, достигнуть комплаентности в таких случаях практически не удается, и с учетом добровольного участия в исследовании женщин такие пациентки были отмечены как «выбывшие из оценки». Необходимо признать, что есть объективные причины остановки лечения, например, у одной пациентки через 
6 недель лечения появились симптомы маточного кровотечения с характерным болевым синдромом, вызванного рождением миоматозного узла с центрипитальным ростом, размерами до 3,5 см. В этом случае была выполнена консервативная миомэктомия в срочном порядке. Еще трое больных по разным обстоятельствам пропустили сроки контрольных визитов и сами отменили лечение через 4–8 недель, что не позволило включить их в оценку результатов.

Таким образом, в результате анализа безопасности лечения основными побочными проявлениями терапии, наблюдаемые у 8% женщин, были: приливы, незначительная тошнота, головная боль, слабость/усталость, которые не приводили к отмене курса. Ультразвуковые критерии изменений, происходящих в эндометрии (утолщение и неоднородность М-эха) (рис. 2 см. на вклейке), потребовали выполнения диагностической пайпель-биопсии у 48 больных, но ни в одном случае морфоцитологических критериев атипии не выявлено. Такие изменения были крайне похожи на трансформацию эндометрия в анавуляторных циклах и имели различные картины кистозно-деформированных, непролиферативных желез без патологии стромы. Клинически необходимо учитывать такой эффект на эндометрий, однако поскольку восстановление менструального цикла произошло у всех больных репродуктивного возраста, обратимость изменений свидетельствует о функциональном характере патологии, что подтверждается морфологически – 
метапластическими сдвигами. Таким образом, при хорошем контроле данные ультразвуковые изменения не должны приводить к остановке терапии.

Анализ проведенного лечения и дальнейшего наблюдения за больными в течение 12 мес показал, что необходимость в оперативном лечении возникла у 6 (7,6%) больных. Такое решение было обусловлено большими размерами узла миомы (более 5 см), вновь появившимися болями и гиперполименореей. Лапароскопическая гистерэктомия была выполнена 4 больным, в двух случаях объем операции – консервативная миомэктомия, с учетом хороших технических возможностей и преимущественно субсерозного расположения узла. Две пациентки (2,5%) имели желанные беременности через 5 и 6 мес после окончания лечения.

Обсуждение

Современная тенденция к увеличению гормонозависимых заболеваний органов женской репродуктивной системы (ОЖРС) обусловливает поиск своевременных и безопасных схем медикаментозной терапии, позволяющих избегать радикального лечения в будущем. Несмотря на то, что прогестерон оказывает огромное влияние на ткани-мишени: матка, яичники, молочная железа, активно влияет на центральные и периферические клетки нервной системы, его стимулирующая роль в клетках лейомиомы должна быть блокирована с целью контроля роста узлов и остановки гиперполименореи. Полученные нами данные во многом сопоставимы с ранее проведенными исследованиями, однако позволили выделить группу наиболее «благоприятных пациенток». Это женщины, имеющие интерстициально расположенные узлы, максимально достигающие 4 см. Мы также показали, что может происходить нарастание эффекта терапии в течение 3 месяцев после остановки лечения, а терапия более 6 мес не увеличивает число нежелательных побочных проявлений. Ультразвуковые изменения эндометрия, возникающие на фоне терапии, как по нашим данным, так и подтвержденные специальными исследованиями [27, 28], носят обратимый характер и не имеют морфологических подтверждений развивающейся атипии. Необходимо констатировать, что имеющиеся симптомы болезни, хорошо контролируются медикаментозной терапией, а нарастание изменений в структуре узлов лейомиомы, регрессия размеров происходит лишь к 10–12-й неделям лечения и нарастает постепенно.

Таким образом, хотя исследование не являлось классическим плацебо-контролируемым, однако полученный опыт и достаточно новый режим дозирования (гинестрил 1 таб. через день после 12 недель ежедневного режима) позволяет констатировать, что медикаментозное лечение женщин с миомой матки возможно и эффективно. При этом необходимо помнить, что назначенное лечение при частичном или полном субмукозном расположении узлов может привести к спонтанному их рождению, что потребует срочной операции. В случаях с более крупными доминантными узлами (более 5–6 см) эффект достигается хуже, но в этих случаях гинестрил может быть рекомендован коротким 12-недельным курсом с целью предоперационной подготовки [29]. Хорошим прогностическим фактом являются два случая наступления спонтанных беременностей, которые демонстрируют функционально-обратимые изменения в матке, возникающие на фоне лечения. Этот факт необходимо использовать в выборе тактики лечения молодых женщин с множественными узлами, когда операции бывают крайне травматичны. Женщинам в пременопаузе длительное лечение гинестрилом (>6 месяцев) позволило перейти в менопаузальный период, что положительно сказалось на нарастающей регрессии узлов после остановки терапии. Такой подход дает шанс многим женщинам избежать радикальной операции. В нашей работе мы продолжаем динамическое наблюдение за пролеченными больными, что даст возможность оценить отдаленные результаты терапии: риски и интервалы возникновения рецидивов болезни, которые в период наблюдений от 
6 до 12 месяцев пока не зафиксированы.

Заключение

Препарат гинестрил высокоэффективен, без­опасен и перспективен в медикаментозном лечении миомы матки с максимальными размерами доминантного узла до 6 см. Схема терапии: мифепристон 50 мг ежедневно – 12 недель, с возможной пролонгацией лечения до 6–9 мес в ежедневном режиме или редуцированном режиме (1 таб./48 ч, 
через день). Такой подход позволяет хорошо контролировать симптомы болезни и уменьшить размеры узлов лейомиомы у 72% больных.

References

1. Okolo S. Incidence, aetiology and epidemiology of uterine fibroids. Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2008; 22: 571-88.
2. Levakov S.A., Kedrova A.G., Vanke N.S. The modern view of the complex treatment of patients with uterine myoma. Klinicheskaya praktika. 2010; 3: 15-9. (In Russian)
3. Flynn M., Jamison M., Datta S., Myers E. Health care resource use for uterine fibroid tumors in the United States. Am. J. Obstet. Gynecol. 2006; 195 (4): 955-64.
4. Zhang Q., Ubago J., Li L., Guo H., Liu Y., Qiang W. et al. Molecular analyses of 6 different types of uterine smooth muscle tumors: Emphasis in atypical leiomyoma. Cancer. 2014; 120 (20): 3165-77. doi: 10.1002/cncr.28900
5. Ishchenko A.I., Botvin M.A., Lanchinskij V.I. Uterine fibroids. Etiology, pathogenesis, diagnosis, treatment. M.: Vidar-M; 2010: 32-4. (In Russian)
6. Radosa M.P., Owsianowski Z., Mothes A., Weisheit A., Vorwergk J., Asskaryar F.A. et al. Long-term risk of fibroid recurrence after laparoscopic myomectomy. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2014; 180: 35-9.
7. Freed M.M., Spies J.B. Uterine artery embolization for fibroids: a review of current outcomes. Semin. Reprod. Med. 2010; 28: 235¬-41.
8. Bifulco G., Miele C., Pellicano M., Trencia A., Ferraioli M., Paturzo F. et al. Molecular mechanisms involved in GnRH analogue¬-related apoptosis for uterine leiomyomas. Mol. Hum. Reprod. 2004; 10: 43¬-8.
9. Ke L.Q., Yang K., Li J., Li C.M. Danazol for uterine fibroids. Cochrane Database Syst. Rev. 2009; (3): CD007692.
10. Ying Z., Weiyuan Z. Dual actions of progesterone on uterine leiomyoma correlate with the ratio of progesterone receptor A:B. Gynecol. Endocrinol. 2009; 25 (8): 520-3.
11. Ishikawa H., Kazutomo Ishi, Serna V.A. Progesterone is essential for maintenance and growth of uterine leiomyomas. Endocrinology. 2010; 151 (6): 2433-42.
12. Lamminen S., Rantala I., Helin H., Rorarius M., Tuimala R. Proliferative activity of human uterine leiomyoma cells as measured by automatic image analysis. Gynecol. Obstet. Invest. 1992; 34 (2): 111-4.
13. Kawaguchi K., Fujii S., Konishi I., Nanbu Y., Nonogaki H., Mori T. Mitotic activity in uterine leiomyomas during the menstrual cycle. Am. J. Obstet. Gynecol. 1989; 160 (3): 637-41.
14. Cutini P.H., Massheimer V.L. Role of progesterone on the regulation of vascular muscle cells proliferation, migration and apoptosis. Steroids. 2010; 75 (4-5): 355-61.
15. Tiltman A.J. The effect of progestins on the mitotic activity of uterine fibromyomas. Int. J. Gynecol. Pathol. 1985; 4: 89-96.
16. Engman M., Granberg S., Williams A.R., Meng C.X., Lalitkumar P.G., Gemzell-Danielsson K. Mifepristone for treatment of uterine leiomyoma. A prospective randomized placebo controlled trial. Hum. Reprod. 2009; 24 (8): 1870-9.
17. Eisinger S.H., Bonfiglio T., Fiscella K., Meldrum S., Guzick D.S. Twelve month safety and efficacy of low-¬dose mifepristone for uterine myomas. J. Minim. Invasive Gynecol. 2005; 12 (3): 227¬-33.
18. Fiscella K., Eisinger S.H., Meldrum S., Feng C., Fisher S.G., Guzick D.S. Effect of mifepristone for symptomatic leiomyomata on quality of life and uterine size: a randomized controlled trial. Obstet. Gynecol. 2006; 108 (6): 1381-7.
19. Kim J.J., Sefton E.C. The role of progesterone signaling in the pathogenesis of uterine leiomyoma. Mol. Cell. Endocrinol. 2012; 358 (2): 223¬-31.
20. Steinauer J., Pritts E. A., Jackson R., Jacoby A.F. Systematic review of mifepristone for the treatment of uterine leiomyomas. Obstet. Gynecol. 2004; 103 (6): 1331-6.
21. Engman M., Skoog L., Söderqvist G., Gemzell-Danielsson K. The effect of mifepristone on breast cell proliferation in premenopausal women evaluated through fine needle aspiration cytology. Hum. Reprod. 2008; 23 (9): 2072-9.
22. Baird D.T., Brown A., Critchley H.O., Williams A.R., Lin S., Cheng L. Effect of long-¬term treatment with low-¬dose mifepristone on the endometrium. Hum. Reprod. 2003; 18 (1): 61¬68-71.
23. Lalitkumar P.G., Lalitkumar S., Meng C.X., Stavreus-Evers A., Hambiliki F., Bentin-Ley U., Gemzell-Danielsson K. Mifepristone, but not levonorgestrel, inhibits human blastocyst attachment to an in vitro endometrial three-dimensional cell culture model. Hum. Reprod. 2007; 22 (11): 3031-7.
24. Baird D.T., Brown A., Cheng L., Critchley H.O., Lin S., Narvekar N., Williams A.R. Mifepristone: a novel estrogen-free daily contraceptive pill. Steroids. 2003; 68 (10-13): 1099-105.
25. Carbonell J.L., Acosta R., Pérez Y., Garcés R., Sánchez C., Tomasi G. Treatment of uterine myoma with 2.5 or 5 mg mifepristone daily during 3 months with 9 months posttreatment followup: randomized clinical trial. Obstet. Gynecol. 2013; 2013: 649030.
26. Chekalova M.A., Kuznecov V.V., Zaharova T.I. Ultrasound diagnosis of uterine leiomyomas and sarcomas. Opuholi zhenskoj reproduktivnoj sistemy. 2008; 3: 62-6. (In Russian)
27. Seth S., Goel N., Singh E., Mathur A.S., Gupta G. Effect of mifepristone 25mg in treatment of uterine myoma in perimenopausal woman. J. Midlife Health. 2013; 4 (1): 22-6.
28. Strizhakov A.N., Davydov A.I., Pashkov V.M., Lebedev V.A. Benign disease of the uterus. M.: GEHOTAR-Media; 2014. (In Russian)
29. Narvekar N., Cameron S., Critchley H.O., Lin S., Cheng L., Baird D.T. Low-dose mifepristone inhibits endometrial proliferation and upregulates androgen receptor. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004; 89 (5): 2491-7.

About the Authors

Levakov Sergey A., PhD, MD, Department of Obstetrics and Gynecology, Institute of Advanced Training, Federal Biomedical Agency of Russia. 115682, Russia, Moscow, Orekhovy Boulevard 28. Tel.: +74953950544. E-mail: levakoff@yandex.ru
Kedrova Anna G., PhD, MD, Department of Obstetrics and Gynecology , Institute of Advanced Training, Federal Biomedical Agency of Russia. 115682, Russia, Moscow, Orekhovy Boulevard 28. Tel.: +74953950544, +79161359600. E-mail: kedrova.anna@gmail.com
Nechaeva Olga E., department of functional diagnostic and sonography, Institute of Advanced Training, Federal Biomedical Agency of Russia. 115682, Russia, Moscow, Orekhovy Boulevard 28. Tel.: +79055392563
Wanke Nikita S., MD, chief of Department of Obstetrics and Gynecology, Maternal Hospital Eleven, City Clinical Hospital Twenty. 129327, Russia, Moscow, Lenskaya str. 15. Tel.: +79167777267. E-mail: wanke@rambler.ru
Chelnokova Natalia N., Chief of the Gynecology department, Medical Sanitary Unit One Hundred Seventy, Federal Biomedical Agency of Russia. 141070, Russia, Moscow region, Korolev, Lenina str. 2. Tel.: +74955165387. E-mail: msd170@extern.rsce.ru
Levakova Svetlsna. A., Department of Obstetrics and Gynecology, Branch Two, City Polyclinic One Hundred Nine, Moscow Healthcare Department. Russia, Moscow, Grayvoronovskaya str. 18/1. Tel.: +79169538210. E-mail: levakoff@yandex.ru

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.