В настоящее время герпес является одной из наиболее распространенных вирусных инфекций человека [1, 2]. Результаты серологических исследований свидетельствуют о том, что у 80% взрослого населения выявляются антитела к вирусу простого герпеса (ВПГ-1 и ВПГ-2), причем в 6–10% течение герпетической инфекции сопровождается клиническими проявлениями. Высокая частота инфицирования вирусом герпеса гениталий сексуально активных лиц, стремительный рост частоты заболеваемости, вероятность вертикальной передачи вируса от матери к плоду позволяют рассматривать герпес как серьезную медико-социальную проблему. Иммуногенез герпеса чрезвычайно сложен и недостаточно изучен. Согласно статической гипотезе, вирус герпеса в клетках паравертебрального сенсорного ганглия под влиянием провоцирующих факторов активируется и перемещается по аксону периферического нерва в эпителиальные клетки, где реплицируется. Динамическая гипотеза предусматривает постоянную репликацию и выброс небольшого количества герпес-вируса. Таким образом, ни одна из теорий не позволяет объяснить закономерности нарушений гуморальной регуляции иммунного ответа у больных герпетической инфекцией, что значительно затрудняет разработку эффективных методов лечения.
Современная химиотерапия герпесвирусных инфекций основывается на избирательном подавлении отдельных звеньев репродукции вирусов ациклическими нуклеозидами без существенного нарушения жизнедеятельности клеток макроорганизма. Ацикловир и его аналоги [3, 5] обладают значительной клинической эффективностью при простом герпесе, однако не предотвращают развитие рецидивов заболевания, что вызывает потребность в проведении длительной многомесячной супрессивной терапии [4].
В связи с этим перспективной является разработка новых методов лечения больных, включающих помимо ациклических нуклеозидов препараты иммуномодулирующего действия.
Целью настоящей работы явилось изучение клинической эффективности лавомакса (действующее вещество тилорон) в комплексной терапии женщин, страдающих генитальным герпесом (ГГ), и его влияния на состояние неспецифической резистентности. Доказано, что тилорон, являясь индуктором интерферона, обладает способностью вызывать длительную циркуляцию в крови терапевтических доз интерферона (ИФН), которые предотвращая инфицирование незараженных клеток, создают барьерное антивирусное состояние и подавляют синтез вирусоспецифических белков и внутриклеточное размножение вирусов.
Материал и методы исследования
Под нашим наблюдением находились 49 женщин в возрасте от 18 до 43 лет, страдавших ГГ. У всех пациенток простой герпес носил рецидивирующий характер. Длительность заболевания варьировалась от 3 месяцев до 5 лет. Анализ анамнестических данных показал также, что у значительной части больных наблюдалось неблагоприятное течение ГГ. Так, у 22 пациенток длительность рецидивов составляла 10–14 дней, а у 18 – более 20 дней. Наиболее часто клинические проявления герпеса возникали в области больших половых губ и слизистой оболочки малых половых губ, реже в патологический процесс вовлекалась слизистая оболочка шейки матки, уретры и другие участки кожи и слизистой оболочки аногенитальной области.
Наиболее часто выявлялась манифестная форма ГГ. У пациенток этой группы возникновению клинических проявлений герпеса предшествовал продромальный период в виде зуда и жжения в области будущих очагов поражения, слабости, недомогания, а в ряде случаев и повышения температуры тела до субфебрильных цифр. Спустя 24–48 ч появлялась отечная островоспалительная
эритема с нечеткими контурами. На фоне эритемы возникали многочисленные сгруппированные
везикулезные элементы, вскрытие которых приводило к образованию мелких поверхностных эрозий
и корочек. При присоединении вторичной пиодермии происходила трансформация пузырьков в пустулы, увеличивались регионарные лимфатические узлы. У 10 больных была диагностирована атипичная форма герпеса, представленная подостро воспалительной, слегка инфильтрированной эритемой и глубокими, длительно существующими трещинами. При абортивной форме заболевания,
выявленной у 9 больных, очаги поражения характеризовались пятнами и папулами воспалительного генеза, появление которых сопровождалось выраженным зудом, жжением и болезненностью. У 3 женщин была выявлена субклиническая разновидность ГГ. Патологический процесс протекал в виде слабо выраженной эритемы и мелких единичных, быстро вскрывающихся пузырьков.
Наблюдавшиеся пациентки были распределены в две группы. В основную группу были включены 29 больных, получавших комплексную терапию: ацикловир (внутрь по 200 мг каждые 4 ч 5 раз в сут на протяжении 5–10 дней) и лавомакс (первые 2 сут по 0,125 г, затем по 0,125 г через день, курсовая доза – 2,5 г.) Вторую группу (контрольную) составили 20 женщин с ГГ, получавшие монотерапию ациклическими нуклеозидами по вышеприведенной схеме.
Верификация диагноза проводилась на основании результатов скринингового метода иммуноферментного анализа (ИФА) и полимеразной цепной реакции (ПЦР). По двум тестам отмечалось преобладание ВПГ-1, что, по-видимому, соответствовало особенностям клинического течения герпеса на современном этапе. Определение общей окислительно-восстановительной активности нейтрофилов происходило в тесте восстановление нитросинего тетразоля (НСТ-тест). Принцип метода основан на способности нейтрофилов поглощать нитросиний тетразолий (НСТ) и восстанавливать его в нерастворимый дифермазан в виде гранул черного цвета. Количественный анализ содержания
оксида азота (NO) в сыворотке крови оценивали по уровню его стабильных метаболитов – ионов NO2+NO3, определяемых спектрофотометрическим методом с использованием спектрофотометра DU-50 (BecKman, США) при длине волны 520 нм. Статистическую обработку полученных данных проводили методом вариационной статистики на персональном компьютере при использовании программ Microsoft Word и Microsoft Excel (Windows).
Результаты исследования
и обсуждение
В первые сутки проводимой терапии у всех больных как основной, так и контрольной групп отмечалось значительное уменьшение неприятных субъективных ощущений, прекращалось появление свежих высыпаний. На дальнейших этапах лечения наблюдалось затухание эритемы, эпителизация многочисленных эрозивных дефектов на месте вскрывшихся везикул и трещин. Однако сроки регресса клинических проявлений герпеса у больных, находившихся на комплексном лечении, и у пациенток, получавших монотерапию ациклическими нуклеозидами, была различной. Так, у больных основной группы клиническая симптоматика ГГ была купирована на 4–7-й день лечения, что на 3±0,4 дня
быстрее, чем у женщин контрольной группы. Вместе с тем вне зависимости от получаемой терапии наиболее быстрая (3–4 дня) обратная эволюция высыпаний наблюдалась у женщин, страдавших абортивной и субклинической разновидностями простого герпеса, а наиболее медленная (8–12 дней) – у лиц, страдавших атипичной разновидностью заболевания.
Результаты ближайших и отдаленных сроков наблюдения позволили выявить существенные различия в последующем течении герпеса в сравниваемых группах. Так, лишь у 3 (10,3%) пациенток основной группы рецидивы заболевания возникли спустя 3–6 мес после окончания лечения, в то время как в контрольной группе – у 6 (30%) женщин (p<0,05).
Проведенные до лечения иммунологические исследования позволили выявить у женщин с ГГ значительные нарушения в деятельности фагоцитарного звена иммунитета. Так, показатель зимозан-индуцированного НСТ-теста оказался статистически достоверно увеличен по сравнению с аналогичным показателем у здоровых доноров (соответственно 58,4±0,12 и 39,8±0,08%). У большинства больных также отмечалось значительное повышение индекса стимуляции (8,8±0,02 при
5,8±0,01% у здоровых доноров). Суммирование воспалительных и функциональных изменений при простом герпесе приводило к увеличению выработки эндогенного азота у больных до 31,1±1,7 мкмоль/л (19,4±1,4 мкмоль/л у здоровых доноров). Значительное повышение NO по сравнению с референтными значениями, переходя рамки протективного иммунитета, способствовало развитию явлений выраженного воспаления у больных ГГ. Применение лавомакса у больных ГГ способствовало уменьшению выработки эндогенного NO (с 31,1±1,7 до 20,4±1,4 мкмоль/л). Лечение лавомаксом привело к снижению функционально-метаболической активности нейтрофилов. Биоцидность нейтрофилов в спонтанном НСТ-тесте существенно не изменилась. Однако показатель индуцированного зимозаном НСТ-теста после применения лавомакса статистически достоверно снизился и лишь незначительно превышал референтные значения (41,3±0,09% после лечения при 39,8±0,08% у здоровых доноров). После лечения лавомаксом отмечено снижение индекса стимуляции зимозаном с 8,8±0,02 до 5,9±0,01, что носило статистически достоверный характер.
Таким образом, результаты проведенного исследования показали, что комплексное лечение, включавшее ациклические нуклеозиды и лавомакс, позволило быстро купировать клинические проявления ГГ и достигнуть в большинстве случаев стойкого клинического излечения, сохранявшегося в течение 8–12 мес. Клинический эффект лавомакса у женщин с ГГ опосредован нормализующим воздействием на фагоцитарное звено иммунитета и выработку NO. Вместе с тем монотерапия ацикловиром и его аналогами не оказала существенного положительного воздействия на дальнейшее течение герпесвирусной инфекции, так как последующие наблюдения на протяжении 6 мес показали, что частота и длительность рецидивов ГГ остались на прежнем уровне.
Выводы
1. Патогенетически обоснованный метод лечения, включающий применение лавомакса, отличается высокой клинической эффективностью, позволяет быстро купировать клинические проявления ГГ и в 90% случаев предотвратить развитие рецидивов заболевания.
2. Терапия лавомаксом направлена на нормализацию функционально-метаболической активности нейтрофильных гранулоцитов и снижение продукции NO.
