Герпес относится к самым распространенным вирусным инфек циям человека. Частота генитального герпеса, регистрирующаяся в разных странах, значительно увеличилась за последние годы, что во многом связано с распространением бессимптомной и недиагностированной герпетической инфекции [3].
В целом у 90% взрослого населения в крови содержатся антитела к вирусу простого герпеса (ВПГ), при этом многие из них ни разу не переносили клинически выраженного эпизода заболевания [4].
Заболевание передается как от больного генитальным герпесом, так и от носителей вируса,
не имеющих (что особенно важно) клинических проявлений заболевания. Следует отметить, что
наличие инфицированности ВПГ типа 1 не предотвращает возможности реинфицирования ВПГ
типа 2, при этом вполне вероятно одновременное сосуществование нескольких видов и штаммов вирусов [2].
Заражение происходит при половых контактах от инфицирован ных партнеров, не всегда знающих о своей инфицированности. В последнее время важное эпидемиологическое значение имеет орально-генитальный путь инфицирования. Контагиозность для женщин достигает 90%. Бытовой путь передачи инфекции (через предметы туалета, белье) маловероятен, хотя и не исключается. Герпетичес кая инфекция может передаваться от больной матери плоду трансплацентарно и интранатально [1].
Вирус проникает в организм через поврежденные слизистые обо лочки половых органов, уретры, прямой кишки и кожные покровы. В месте внедрения появляются пузырьковые высыпания. ВПГ, по падая в кровяное русло и лимфатическую систему, может оседать во внутренних органах, нервной системе. Вирус может также проникать через нервные окончания кожи и слизистых оболочек в ганглии периферической и центральной нервной системы, где сохраняется пожизненно. Периодически мигрируя между ганглиями (при генитальном герпесе это ганглии поясничного и сакрального отделов сим патической цепочки) и поверхностью кожи, вирус вызывает клини ческие признаки рецидива заболевания [2, 6]. Проявлению герпетической инфекции способствуют снижение иммунореактивности, переохлаж дение или перегревание, хронические заболевания, менструация, оперативные вмешательства, физические или психические травмы, прием алкоголя. ВПГ, обладая нейродермотропизмом, поражает кожу и слизистые оболочки (лицо, половые органы), центральную
(ме нингиты, энцефалиты) и периферическую (ганглиолиты) нервную систему, глаза (кератиты, конъюнктивиты) [8].
Клинически различают первый эпизод заболевания и рецидивы генитального герпеса, а также
типичное течение инфекции (с герпетическими высыпаниями), атипичное (без вы сыпаний) и вирусоносительство.
Инкубационный период составляет 3‒9 дней. Пер вый эпизод заболевания протекает более бурно, чем последующие рецидивы. После короткого продромального периода с местным зудом и гиперестезией развертывается клиническая картина. Ти пичное течение генитального герпеса сопровождается экстрагенитальными (вирусемия, интоксикация) и генитальными (местные проявления заболевания) симптомами. К экстрагенитальным симптомам относятся головная боль, повышение температуры, озноб, миалгии, тошнота, недомогание. Обычно эти симптомы исчезают с появлением пузырьковых высыпаний на промежности, коже наружных половых органов, во влагалище, на шейке матки (генитальные признаки). Везикулы размером 2–3 мм окружены участком гиперемированной отечной слизистой оболочки. После 2‒3 дней существования они вскрываются с образованием язв, покрытых серовато-желтым гнойным (из-за вторичного инфицирования) на летом. Больные жалуются на боль, зуд, жжение в месте поражения, тяжесть внизу живота, дизурию. При выраженных проявлениях болезни отмечаются субфебрильная температура, головная боль, увеличение периферических лимфатических узлов. Острый период герпетической инфекции длится 8‒10 дней, после чего видимые проявления заболевания исчезают [4].
Атипические формы заболевания стертые, без герпе тических высыпаний и сопровождаются поражением не только кожи и слизистых оболочек, но и внутренних половых органов. Отмечаются жалобы на зуд, жжение в области поражения, бели, не подда ющиеся антибиотикотерапии, рецидивирующие эрозии и лейко плакии шейки матки, привычное невынашивание беременности,
бесплодие. Герпес верхнего отдела половых путей характеризуется симптомами неспецифического
воспаления. Больных беспокоят периодические боли в нижних отделах живота; общепринятая терапия не дает нужного эффекта [2].
При всех формах заболевания страдает нервная система, что проявляется в нервно-психических
расстройствах ‒ сонливости, раздражительности, плохом сне, подавленном настроении, сниже нии
работоспособности.
Частота рецидивов зависит от иммунобиологической резистентности макроорганизма и колеблется от 1 раза в 2‒3 года до 1 раза каждый месяц.
Согласно данным исследователей, только у 20% инфицированных ВПГ имеется диагностированный генитальный герпес, у 60% – нераспознанный симптоматический генитальный герпес (атипичная форма) и у 20% –бессимптомный герпес. Бессимптомная форма представляет наибольшую эпидемиологическую угрозу, так как больные с бессимптомным генитальным герпесом чаще всего становятся источниками инфицирования, а беременные женщины – источником инфицирования ребенка [5].
Герпетическая инфекция наряду с цитомегаловирусной является одним из главных повреждающих
факторов плода и новорожденного, вызывает увеличение самопроизвольных абортов, преждевременных родов, рождение детей с патологией ЦНС и внутренних органов. Кроме того, многочисленные исследования показали наличие связи между рецидивирующей герпетической инфекцией и развитием онкологической патологии у женщин [2, 5].
Исследования последних лет указывают на частое сочетание герпетической инфекции гениталий
с хламидиями, микоплазмами, трихомонадами, гарднереллами, грибами рода Candida. Длительная
персистенция герпесвирусов в организме человека и специфический иммунодефицит, сформированный у больных рецидивирующим генитальным герпесом, способствуют присоединению других инфекций урогенитального тракта.
Характерной особенностью герпесвирусов является способность, попав однажды, пожизненно
персистировать в организме хозяина и вызывать многообразные формы заболеваний на фоне
иммунной дисфункции. В латентной фазе экспрессируется ограниченное количество вирусных
генов, продукты которых поддерживают вирус в неактивном состоянии. Реактивация, т. е. переход
от персистенции к активной репликации, наблюдается при нарушении динамического равновесия
между иммунным гомеостазом и вирусами, что отражает срыв контролирующих механизмов хозяина. Способность к длительному персистированию обусловливается наличием у герпесвирусов многочисленных механизмов, воздействующих на формирование противовирусной иммунной защиты
и приводящих к уклонению патогенов от иммунного надзора. Индуцированное вирусами ослабление иммунной защиты позволяет им благополучно размножаться и распространяться в организме хозяина в течение длительного времени [1].
Современные фармакологические методы не способны прервать длительную персистенцию герпесвирусов в организме человека, а также бессимптомное вирусовыделение.
В тактике лечения генитального герпеса можно выделить следующие задачи:
1) ослабление выраженности клинических симптомов инфекции (зуд, жжение, боль, лихорадка
и лимфаденопатия);
2) сокращение срока полной реэпителизации поражения;
3) уменьшение частоты и тяжести рецидивов;
4) предупреждение передачи инфекции половому партнеру или новорожденному.
Для достижения этих задач в настоящее время используются следующие подходы: противовирусная химиотерапия, иммунотерапия и комбинация этих методов.
«Золотым стандартом» противогерпетической химиотерапии является первый лечебный синтетический нуклеозид ‒ ацикловир, ациклический аналог гуанозина. Механизм действия ацикловира основан на его высокоспецифичности в отношении вирусной тимидинкиназы, которая фосфорилирует ацикловир. ДНК-полимераза вируса ошибочно включает фосфорилированный ацикловир вместо естественного дезоксигуанозинтрифосфата в концевые участки новых вирусных ДНК.
За последние 10 лет увеличилось число исследований, в которых показано, что изоляты ВПГ типа 2, полученные от пациенток с продолжающимися рецидивами генитального герпеса на фоне длительной супрессивной терапии (более 4 мес), обладают резистентностью по отношению к ацикловиру. Кроме того, ни один из существующих противовирусных препаратов не способен элиминировать вирус из организма.
Поэтому наиболее перспективными представляются методы сочетанного применения химиопрепаратов и иммунотерапии с целью стимуляции звеньев иммунной системы больных генитальным герпесом, что способствует блокаде репродукции вируса [7].
Целью данного исследования являлось изучение эффективности применения препарата галавит (ЗАО «Центр современной медицины Медикор», Россия) в комплексной терапии у пациенток с хронической рецидивирующей генитальной герпетической инфекцией.
Материал и методы исследования
В исследовании участвовали 30 женщин в возрасте от 19 до 53 лет (средний возраст 34±3,2 года)
с проявлениями генитального герпеса, имеющего хроническое рецидивирующее течение. Критерием
отбора являлась клиническая картина рекуррентного герпеса половых органов в периоде продромы
или обострения, при этом не более 48 ч от момента появления высыпаний.
Методом произвольной выборки были сформированы 2 группы. В основную группу вошли 20 пациенток, которые получали базисную терапию валцикловиром (валтрексом) по 500 мг 2 раза в день в комплексе с галавитом по 100 мг внутримышечно ежедневно 5 инъекций, далее по 100 мг через день еще 15 инъекций. Контрольную группу составили 10 больных, получавших только базисную терапию валцикловиром.
В обеих группах средняя продолжительность заболевания (время с момента появления первого клинического эпизода) составила 3 года, частота рецидивов — от 6 до 12 раз в год (средняя частота
по обеим группам ‒ 8 раз в год). У всех пациенток были жалобы на пузырьковые или эрозивные высыпания в области гениталий, зуд, жжение.
Объективное обследование включало в себя наружный осмотр места поражения. Оценивалось состояние кожных покровов и слизистых: наличие пузырьков, язвочек, корочек, гиперемии.
Выяснялись жалобы пациента (зуд, жжение, общее состояние, температура, миалгия).
Для оценки степени выраженности местных симптомов больная опрашивалась по следующей шкале оценок: 0 ‒ боль и зуд отсутствуют; 1 ‒ симптомы выражены слабо; 2 ‒ симптомы выражены умеренно; 3 ‒ симптомы выражены сильно.
Диагноз генитального герпеса был подтвержден клинически и методом ПЦР-диагностики ‒ выявление ВПГ типа 2 в содержимом отделяемого из пузырьков. Все пациенты прошли комплексное клиническое и лабораторное обследование до приема препаратов, на 3-й и 6-й день от начала приема и после окончания лечения. Кроме того, изучены отделенные результаты лечения больных в течение 6 мес в обеих группах.
Лабораторное обследование включало в себя общеклиническое исследование крови (гемоглобин, эритроциты, лейкоциты, нейтрофилы, эозинофилы, лимфоциты, моноциты, СОЭ), определение иммунного статуса (субпопуляции лимфоцитов CD3+, CD4+, CD8+ , CD16+, CD25+, HLA-DR в периферической крови, содержание иммуноглобулинов А, М, G в сыворотке, интерфероновый статус с определением уровня ИФН-α в сыворотке, спонтанной и стимулированной продукции ИФН-α и ИФН-γ), биохимический анализ крови (общий белок, глюкоза, билирубин, АЛТ/АСТ, тимоловая проба), общий анализ мочи, идентификация возбудителя в отделяемом из пузырьков методом ПЦР.
Сравниваемые группы были идентичны по возрасту и клиническому течению и проявлениям
заболевания, что позволило провести сравнительный анализ различных схем лечения рецидивирующей генитальной герпетической инфекции.
Результаты исследования и обсуждение
До начала лечения все больные предъявляли различные жалобы, характерные для генитального герпеса (табл. 1). Как видно из табл. 1, сравниваемые группы существенно не отличались друг от друга ни по характеру, ни по выраженности клинических проявлений заболевания.
Таблица 1. Динамика клинических проявлений генитального герпеса у больных в процессе лечения.
Оценка эффективности лечения осуществлялась по первичному и вторичным критериям. Первичным критерием служило время достижения полного выздоровления (полная реэпителизация), вторичными были время, необходимое для образования корочек, и время сохранения местных симптомов (боль, жжение, зуд).
В основной группе больных исчезновение везикул и образование корочек на фоне лечения галавитом отмечалось уже на 3-й день от начала лечения, в то время как в контрольной группе острая фаза местного воспаления купировалась лишь к 6-му дню. Полная реэпителизация в основной и контрольной группах наступила к началу 7-го дня лечения. При этом возбудитель ВПГ типа 2 в мазках методом ПЦР не выявлялся у 97% больных основной группы и у 95% больных контрольной группы. В процессе лечения препаратом свежие высыпания ни у кого не наблюдались.
Другие жалобы, связанные с общим воздействием герпетической инфекции на организм, также быстрее исчезали при включении в комплекс лечения галавита.
Кроме того, отмечено увеличение длительности клинической ремиссии в отдаленном периоде
в основной группе до 4 мес (в среднем до 68 дней), в контрольной группе она осталась практически
без изменений ‒ 35 дней.
Как сказано выше, у пациенток, страдающих генитальной рецидивирующей герпетической инфекцией, имеется специфический иммунодефицит, сформированный персистированием вируса герпеса в организме. Этот факт подтвердился при обследовании больных, включенных в исследование, у них выявлялись лабораторные признаки вторичного иммунодефицита.
В иммунном статусе пациенток, страдающих генитальной герпесвирусной инфекцией, наиболее значимые изменения касались показателей, играющих важную роль в противовирусной защите: содержания CD4+-лимфоцитов, NK-клеток, уровня выработки ИФН-α и ИФН-γ (табл. 2).
Таблица 2. Изменения в иммунограмме, наблюдаемые у пациенток с ВПГ типа 2 до и после лечения.
Исходно в основной и контрольной группах было снижено содержание CD4+- лимфоцитов (28 и 27% соответственно) и NK-клеток (7 и 8% соответственно). Эти изменения отражают способность вирусов герпеса угнетать ответ Т-лимфоцитов и NK-клеток, воздействуя на систему МНС (главный комплекс гистосовместимости). Кроме того, отмечалось одинаковое для обеих групп снижение уровней выработки ИФН-α и ИФН-γ. Снижение продукции ИФН-α, играющего важнейшую роль в осуществлении противовирусной защиты, может способствовать развитию вирусной инфекции. Недостаточность продукции “иммунорегуляторного” ИФН-γ отражает нарушение функциональной активности CD4+-клеток у больных с рецидивирующим генитальным герпесом, которая также вносит заметный вклад в формирование у больных иммунной дисфункции. В целом снижение реактивности клеточного звена и системы интерферона способствует хроническому, часто рецидивирующему течению герпетической инфекции.
При анализе влияния терапии галавитом в основной группе отмечалось достоверное увеличение количества CD4+- лимфоцитов и NK-клеток до нормальных величин. Помимо снижения количества иммунокомпетентных клеток, при герпетической инфекции характерно также снижение их функциональной активности, что проявляется в снижении выработки цитокинов, в частности интерферонов.
Так, в основной группе наблюдался подъем уровней ИФН-α и ИФН-γ (рисунок, см. на вклейке). Повышение выработки ИФН-α способствует подавлению репликации вируса, увеличивая экспрессию антигенов МНС I класса, вследствие чего повышается чувствительность вирусинфицированных клеток к цитотоксическому действию Т-лимфоцитов. Кроме того, под действием ИФН-α активируются NK-клетки, в результате чего усиливается синтез ИФН-γ, являющегося важнейшим фактором в дифференцировке Т-хелперов и развитии противовирусной защиты.
В целом после приема галавита у пациенток с хронической рецидивирующей герпетической инфекцией отмечалось восстановление содержания и функциональной активности Т-хелперов, NK-клеток, участвующих в подавлении репликации вируса, что отразилось в увеличении длительности периода ремиссии. В контрольной группе таких изменений не наблюдалось; после проведения курса базисной терапии отмечалась тенденция к повышению только уровня интерферонов.
По данным общеклинических и лабораторных методов исследования, побочных эффектов и осложнений при приеме препарата галавит не выявлено.
Выводы
1. Включение галавита в комплекс терапии пациенток с генитальной формой хронической рецидивирующей герпесвирусной инфекции ускоряет сроки выздоровления, сокращает длительность рецидивов и заметно уменьшает их частоту в отдаленном периоде.
2. Препарат галавит оказывает иммунокорригирующее действие на систему иммунитета у больных, страдающих хронической рецидивирующей герпесвирусной инфекцией, увеличивая содержание CD4+-лимфоцитов и NK-клеток, активирующих систему интерферона.
