Optimization of approaches to using mifepristone to prepare for labor

Bayev O.R., Rumyantseva V.P.

Acad. V.I. Kulakov Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation, Moscow; Department of Obstetrics, Gynecology, Perinatology, and Reproductology, I.N. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation, Moscow
Objective: to optimize approaches to preparing the cervix uteri for labor with mifepristone in patients tending to prolong pregnancy and to define their management tactics after inadequately ineffective initial preparation with this drug.
Subjects and methods. One hundred and twenty-two patients at 256-298 days gestation were examined. Mifepristone alone was used to prepare 90 women (Group 1) for labor; if the agent was inadequately effective, the following labor preparation stage or labor induction was made in 32 women (Group 2)
Results. After the use of mifepristone, regular labor activity developed during preinduction in 84.2% before 287 days gestation and in 61.4% at ≥287 days. The risk for labor abnormalities showed a 1.7-fold increase with advancing gestational age at which preinduction was initiated (p = 0.02). Moreover, at 42 weeks or more gestation, the need to continue preinduction was generated 2.5 times more frequently (p = 0.015). The outcomes of preinduction were comparatively analyzed to determine whether it was reasonable to continue preparation for labor if mifepristone was inadequately effective. The active phase of labor was achieved in 90 and 68.8% of Groups 1 and 2 women, respectively (p = 0.03). The latter group was also characterized by the high rate of abnormalities in labor activity (34.4% versus 18.9%; p = 0.009) and abdominal delivery (40.6% versus 25.5%; р = 0.09)
Conclusion. 1. The optimal gestational age at which mifepristone preinduction is the maximum effective is 40 weeks 4 days to 40 weeks 5 days. 2. It is reasonable to continue preparation for labor if mifepristone is inadequately effective in certain clinical situations; however, account must be taken of the reduced efficiency of the used methods and the increased risk of cesarean delivery.

Keywords

mifepristone
preparation for delivery
induction
prolonged pregnancy
inefficiency of induction

В последние годы частота родовозбуждения возрастает во всем мире. В развитых странах один
из четырех детей рождается в доношенном сроке беременности после индуцированных родов [11].

В современном акушерстве все более широкое распространение для подготовки шейки матки к родам и родовозбуждения получают медикаментозные методы, при этом одним из широко используемых и эффективных препаратов является мифепристон. Благодаря воздействию мифепристона как на рецепторный аппарат матки (блокада прогестероновых рецепторов) [8], так и на содержание ключевых для инициации родов гормонов (прогестерон, кортикотропин-рилизинг гормон) [6], а также на уровень цитокинов в децидуальной ткани (ИЛ-1β, ИЛ-8), он является современным высокоэффективным методом индукции родов.

Одним из ведущих показаний к преиндукции и индукцииродов являетсятенденциякперенашиванию беременности, так как родовозбуждение в данной ситуации можно рассматривать не только как профилактику непосредственно перенашивания, но и предотвращение его осложнений и неблагоприятных исходов для матери и плода. При этом прогрессивное возрастание риска возможных осложнений происходит, начиная с 41-й нед беременности. И с каждой последующей неделей гестации их вероятность увеличивается не менее чем в 1,5–2 раза [4, 10, 12].

В связи с возрастанием частоты случаев родовозбуждения в настоящее время большой практический и научный интерес представляет вопрос о неудачной первоначальной индукции («failed primary induction») [11] и тактике ведения пациенток, у которых она имеет место. Изучение этой проблемы поможет определить, существуют ли альтернативы родоразрешения путем операции кесарева
сечения у данной категории женщин.

До настоящего времени остается нерешенным вопрос об оптимальном сроке начала подготовки
к родам и родовозбуждения мифепристоном при наличии тенденции к перенашиванию беременности с учетом времени наступления эффекта после приема препарата. Кроме того, не решен вопрос об эффективности и успешности других методов родовозбуждения после неудачной первоначальной индукции мифепристоном.

Целью нашего исследования явилась оптимизация подходов к подготовке шейки матки к родам мифепристоном у пациенток с тенденцией к перенашиванию беременности, а также определение тактики ведения женщин после неудачной первоначальной индукции мифепристоном.

Задачи:
1. Определить оптимальный срок беременности, при котором преиндукция мифепристоном
является максимально эффективной.
2. Оценить целесообразность и успешность продолжения подготовки к родам при неэффективности/недостаточной эффективности мифепристона.

Материал и методы исследования

Были обследованы 122 пациентки со сроком беременности от 256 до 298 дней. Возраст обследованных составил от 18 до 45 лет (средний возраст 28,7±4,7 года). Все женщины были отобраны на основании имеющихся критериев включения и исключения. Критериями включения в исследование явились возраст от 18 до 45 лет, самопроизвольно наступившая, одноплодная беременность, срок гестации 37 нед и более. Критериями исключения послужили тяжелые системные заболевания, инфекционные и аутоиммунные болезни, аномалии развития матки, пороки развития плода, преэклампсия, суб- и декомпенсированная фетоплацентарная недостаточность. Для оценки исходного состояния шейки матки была использована шкала Bishop в модификации экспертов Королевского колледжа акушеров-
гинекологов (Великобритания). В зависимости от балльной оценки мы разделили пациенток на
3 группы: с незрелой шейкой матки (0–4 балла), недостаточно зрелой (5–7 баллов) и зрелой
(8–13 баллов). Эффективность применяемых препаратов и методов оценивали с помощью ряда
разработанных нами критериев: потребность в дополнительных методах индукции, достижение
активной фазы родов, развитие аномалий родовой деятельности (АРД), частота родоразрешения путем операции кесарева сечения.

Среди обследованных беременных преобладали первородящие пациентки – 94 (77%) и лишь 29 (33%) были повторнородящими (паритет родов не более 3).

Из 122 пациенток у 90 (74%) (1-я группа) для подготовки к родам был использован только мифепристон и у 32 (26%) (2-я группа), учитывая недостаточную зрелость родовых путей после преиндукции мифепристоном, проводили следующий этап подготовки шейки матки к родам с помощью
интрацервикального введения геля, содержащего простагландин (динопростон 0,5 мг) или родовозбуждение с помощью амниотомии. Статистическая оценка данных проводилась с помощью расчета относительного риска (relative risk, RR) и использования теста Манна-Уитни.

Результаты исследования

Для оценки эффективности мифепристона в подготовке к родам в зависимости от срока беременности мы изучили исходы преиндукции в группах пациенток со сроком до 287 и ≥287 дней (до 41 и ≥41 нед) гестации.

После применения мифепристона с целью преиндукции родов спонтанная регулярная родовая деятельность развилась у 84,2% пациенток в группе женщин со сроком беременности до 287 дней и у 61,4% в сроке ≥287 дней (рис. 1).

Эффективность подготовки шейки матки мифепристоном в зависимости от срока беременности

Важным критерием эффективности препаратов, используемых для преиндукции и индукции родов, является не только развитие регулярной родовой деятельности, но и достижение пациентками активной фазы родов без дополнительного применения утеротонических средств. При детальном анализе результатов была обнаружена следующая закономерность: у женщин при сроке беременности ≥41 нед достижение активной фазы происходило реже, однако данное наблюдение
носило характер тенденции (94,7 vs 78,6%, p=0,07).

Сравнительный анализ течения родового акта после преиндукции мифепристоном в зависимости от срока беременности выявил различия в особенностях сократительной активности матки. Аномалии родовой деятельности развились в 18,4% наблюдений у женщин в группе до 41 нед и в 32,1% у пациенток со сроком беременности ≥41 нед. Было обнаружено, что риск развития АРД возрастает в 1,7 раза с увеличением срока гестации, при котором начата преиндукция мифепристоном (RR=1,7, 95% CI 1,1–2,7; p=0,02). Структура АРД включала в себе первичную и вторичную слабость, а также дискоординацию родовой деятельности.

Частота родоразрешения путем операции кесарева сечения не различалась в зависимости от срока беременности, при котором проводили преиндукцию мифепристоном (RR=1).

Следует отметить, что у 15,7% женщин после преиндукции мифепристоном в сроке до 287 дней произошло увеличение балльной оценки шейки матки по шкале Bishop, однако зрелость родовых путей была недостаточной, в связи с чем проводили следующий этап подготовки к родам. В то же время при сроке 41 нед и более необходимость в продолжении преиндукции возникала в 2,5 раза чаще (38,5%) (RR=2,5, 95% CI 1,2–5,1; p=0,015, рис. 1).

После применения стандартной схемы преиндукции мифепристоном (200 мг через 24 ч) частота неэффективности подготовки к родам, выражающаяся в отсутствии изменений зрелости шейки матки, не различалась в зависимости от срока беременности: у 3 (0,1%) пациенток в сроке до 287 дней и у 4 (0,09%) в сроке ≥287 (RR=1) (рис. 1). Они были родоразрешены путем операции кесарева сечения в плановом порядке.

Для решения второй поставленной задачи и определения целесообразности продолжения подготовки к родам при недостаточной эффективности мифепристона был проведен сравнительный анализ исходов преиндукции у 90 пациенток с успешной преиндукцией мифепристоном и 32 женщин, которым после применения мифепристона проводили дальнейшую подготовку шейки матки и/или родовозбуждение.

Было обнаружено, что достижение активной фазы родов произошло у 90% пациенток 1-й группы (после эффективной преиндукции мифепристоном) и у 68,8% – при необходимости продолжения подготовки к родам другими методами (RR=0,7, 95% 0,6–0,94; p=0,03). Также типичным для последней группы женщин явилась высокая частота АРД (34,4 vs 18,9%), которая была в 1,8 раза выше, чем при использовании только мифепристона (p=0,009).

После успешной преиндукции мифепристоном 25,5% женщин были родоразрешены путем операции кесарева сечения, тогда как при продолжении индукции с помощью простагландинов и/или амниотомии частота абдоминального родоразрешения достигала 40,6%. Была выявлена тенденция
к увеличению частоты кесарева сечения в 1,6 раза в ситуациях, когда применение мифепристона
оказалось недостаточно эффективным (р=0,09).

Основными показаниями к операции послужили клинически узкий таз, АРД, признаки гипоксии плода по данным кардиотокографии (КТГ).

Закономерным является то, что во второй группе пациенток одним из ведущих показаний к операции явились аномалии сократительной активности матки, которые в структуре показаний встречались в 3 раза чаще, чем у женщин с эффективной преиндукцией мифепристоном (RR=2,9, 95% CI 1,06–7,7; p=0,038). Различий в частоте родоразрешения путем кесарева сечения в связи с признаками гипоксии плода, по данным КТГ, и формированием клинически узкого таза обнаружено не было (р=0,7 и 0,6 соответственно) (рис. 2).

Структура показаний к операции кесарева сечения

Одним из важнейших показателей не только успешности, но и безопасности мифепристона как метода пре/индукции является состояние новорожденных после индуцированных родов. Все дети родились живыми, в удовлетворительном состоянии. Средняя оценка состояния новорожденных по шкале Апгар на 1-й и 5-й мин жизни в обеих группах статистически значимо не отличалась (р=0,8 и 0,4 соответственно) (рис. 3).

Оценка состояния новорожденных по шкале Апгар

Обсуждение

Методы подготовки шейки матки к родам и родовозбуждения являются основными в профилактике осложнений переношенной беременности. Проблема перенашивания беременности до настоящего времени является крайне актуальной, что требует постоянного совершенствования подходов к ведению данной группы пациенток.

Мифепристон является одним из высокоэффективных и безопасных препаратов для преиндукции родов, в том числе у женщин с тенденцией к перенашиванию беременности. D. Gallot и соавт.[7] продемонстрировали, что более чем у 50% пациенток при сроке беременности 41 нед и более препарат был успешен в индукции родов. Однако имеются данные, свидетельствующие о том, что
эффективность мифепристона в доношенном сроке достигает 80–90% [1, 2]. Вышеизложенное
позволило предположить, что успешность применения данного препарата изменяется с увеличением срока беременности. Следовательно, определение срока беременности, при котором мифепристон является максимально эффективным, позволяет улучшить исходы подготовки к родам у пациенток с перенашиванием беременности.

Результаты данного исследования продемонстрировали, что назначение мифепристона в сроке
беременности 287 дней и более сопровождается снижением эффективности мифепристона в
2,5 раза (р=0,015), более низкой частотой достижения активной фазы родов пациентками (р=0,07)
и увеличением частоты развития аномалий сократительной активности матки в 1,7 раза (р=0,02).
Возможно, это связано с изменениями рецепторного аппарата матки, происходящими с увеличением срока беременности и невосприимчивостью к воздействию антигестагена, а также особенностями цитокинового статуса, возникающими с 41-й нед гестации как в периферической крови [3], так и на местном уровне в шейке матки [9]. Учитывая снижение эффективности мифепристона при сроке беременности ≥287 дней, а также среднее время получения эффекта после приема первой дозы данного препарата, составляющее от 24 до 48 ч, целесообразным является проведение преиндукции мифепристоном в сроке 40 нед 4 дня – 40 нед 5 дней. Таким образом, можно рассчитывать на положительный эффект преиндукции к сроку беременности 41 нед. Учитывая данные о том, что индукция родов по сравнению с выжидательной тактикой в данном гестационном сроке приводит к снижению частоты материнских и перинатальных осложнений (травм промежности, оперативного родоразрешения, дистоции плечиков, мекониальной аспирации) [5], мы считаем срок беременности 40 нед 4 дня – 40 нед 5 дней оптимальным для проведения подготовки к родам мифепристоном.

Как показали полученные результаты, при неэффективности мифепристона для подготовки к родам продолжение индукции другими препаратами также имеет мало шансов на успех. Этот факт заслуживает особого внимания, так как может явиться основополагающим в определении тактики ведения пациенток после неуспешной первоначальной преиндукции мифепристоном.

Было обнаружено, что у данной категории пациенток происходит прогрессивное снижение эффективности дальнейшей подготовки к родам. Типичной особенностью явилось двукратное увеличение случаев АРД (р=0,009), которые вносят существенный вклад в повышение частоты оперативного родоразрешения, риск которого возрастает в 1,6 раза (р=0,07). В то же время число
пациенток, родоразрешенных через естественные родовые пути при многоэтапной индукции, составило около 60%. И мы не отметили увеличения частоты гипоксии плода и различий в состоянии
новорожденных в изучаемых группах.

Таким образом, на основании проведенного исследования не следует считать последующую после применения мифепристона преиндукцию неэффективной. Однако при принятии решения о продолжении подготовки к родам следует учитывать увеличение риска возможных осложнений и абдоминального родоразрешения, а также рассматривать данный вопрос индивидуально в конкретной клинической ситуации.

Выводы

1. Оптимальный срок беременности, при котором преиндукция мифепристоном является максимально эффективной 40 нед 4 дня – 40 нед 5 дней.
2. Продолжение подготовки к родам при недостаточной эффективности мифепристона является целесообразным в определенных клинических ситуациях, однако следует учитывать снижение эффективности применяемых методов и повышенный риск родоразрешения путем операции кесарева сечения.

References

1. Baev O.R. Podgotovka shejki matki k rodam // Farmateka. – 2010. – № 14. – C. 31–36.
2. Baev O.R., Rumjanceva V.P. Mifepriston v preindukcii i indukcii rodov // Farmateka. – 2011. – № 13. – S. 75–79.
3. Rumjanceva V.P. Rol' immunologicheskih faktorov v razvitii svoevremennyh rodov i perenashivanii beremennosti: Avtoref.dis. … kand.med.nauk. – M., 2012. – S. 11–12.
4. Alexander J.M., Mclntire D., Leveno K.J. Prolonged pregnancy: induction of labor and cesarean birth // Obstet.Gynecol. – 2001. – Vol. 97, N 6. – P. 911–915.
5. Caughey A.B., Stotland N.E., Washington A.E. et al. Who is at risk for prolonged and postterm pregnancy? // Am. J. Obstet. Gynecol. – 2009. – Vol. 200, N 6. – P. 683–685.
6. Ceccaldi P.F., Saada J., Nicolas M. et al. Modulation of free corticotrophin-releasing hormone, adrenal and placental steroid hormone levels induced by mifepristone during pregnancy // Fetal Diagn. Ther. – 2012. – Jul 4.
7. Gallot D., de Lapasse C., Houlle C. et al. Obstetrical prognosis of labour induction with mifepristone after 41 weeks of gestation // Gynecol. Obstet. Fertil. – 2004. – Vol. 32, N 9. – P. 708–712.
8. Heikinheimo O. Clinical pharmacokinetics of mifepristone // Clin. Pharmacokinet. – 1997. – Vol. 33, N 1. – P. 7–17.
9. Sahlin L., Stjernholm-Vladic Y., Roos N. et al. Impaired leukocyte influx in cervix of postterm women not responding to prostaglandin priming // Reprod. Biol. Endocrinol. – 2008. – Vol. 6. – P. 36.
10. Smith G.C. Life-table analysis of the risk of perinatal death at term and post term in singleton pregnancies // Am. J. Obstet. Gynecol. – 2001. – Vol. 184, N 3. – P. 489–496.
11. Talaulikar V.S., Arulkumaran S. Failed induction of labor: strategies to improve the success rates // Obstet. Gynecol. Surv. – 2011. – Vol. 66, N 11. – P. 717–728.
12. Treger M., Hallak M., Silberstein T. et al. Postterm pregnancy: should induction of labor be considered before 42 weeks? // J. Matern. Fetal Neonatal Med. – 2002. – Vol. 11. – P. 50—53.

About the Authors

Professor Bayev Oleg Radomirovich, MD, Head, Maternity Department, Academician V.I. Kulakov Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health and Social Development of Russia
Address: 4, Academician Oparin St., Moscow 117997
Telephone: 8-495-4381188,
E-mail: o_bayev@oparina4.ru

Rumyantseva Valentina Petrovna, Postgraduate Student, Department of Obstetrics, Gynecology, Perinatology, and Reproductology, Faculty for Postgraduate Professiional Training of Physicians, I.N. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health and Social Development of Russia
Address: 4, Academician Oparin St., Moscow 117997
Telephone: 8495-4382544
E-mail: valya-ru@yandex.ru

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.