Одной из доказанных особенностей больных с рецидивами маточных кровотечений является наличие воспалительного процесса в эндо- и миометрии, что подтверждено данными научных исследований [1, 2–5] Согласно современной трактовке периодизации жизни женщины, с возраста менархе гормональные и анатомические особенности внутренних половых органов соответствуют раннему репродуктивному периоду, потому маточное кровотечение, возникшее в пубертатном периоде, то есть после менархе, должно рассматриваться с позиции болезни репродуктивного возраста. А.И. Дебольская и соавт. в 2009 г. на основании оценки экспрессии маркера плазматических клеток CD138 в эндометрии доказали роль воспалительных реакций в генезе рецидива маточных кровотечений пубертатного периода и описали гистероскопическую картину полости матки у девственниц с хроническим эндометритом [1]. Накопленные нами клинические, гистероскопические и гистологические данные свидетельствуют о наличии признаков хронического эндометрита более чем у каждой второй (52,8%) девственницы с рецидивом маточного кровотечения в раннем репродуктивном периоде жизни [6, 7]. Серого цвета уплощенная слизистая увеличенного в объеме просвета истмического отдела, точечные кровоизлияния, неравномерная толщина и окраска, очаговая гипертрофия и гиперемия, полиповидные разрастания и множественные очаговые фибриновые наложения, вплоть до свисающих лент и сращений слизистой оболочки матки, явились характерными признаками хронического эндометрита при рецидивирующем характере заболевания.
При подобном сценарии ведущую роль в инициации рецидива заболевания играет автохтонная флора влагалища, в том числе перекись-образующие лактобациллы и облигатные анаэробы, проникающие в полость матки при длительном раскрытии внутреннего зева. На внедрение и освоение территории знакомыми, но не свойственными данному компартменту микроорганизмами макроорганизм отвечает привлечением макрофагов и каскадом цитокиновых реакций. Локальный воспалительный ответ нередко поддерживается токсическим и иммуносупрессивным влиянием микробных и вирусных агентов на фоне воспалительных заболеваний экстрагенитальной локализации. Наиболее частыми локализациями хронического воспалительного процесса у девушек с рецидивом маточного кровотечения являются ротоглотка (хронический тонзиллит, риносинусит), желудочно-кишечный тракт (хронический гастродуоденит, колит, дисбактериоз кишечника) и почки (пиелонефрит). При пролонгации кровотечения и/или персистенции любой хронической бактериально-вирусной инфекции происходит активация локальных и системных факторов иммунитета. Повышенная продукция провоспалительных цитокинов, простагландинов и гистамина приводит к активизации воспалительных и тромбофилических реакций, усугубляя кровопотерю [1, 2].
При комплексном изучении состояния иммунитета у девушек раннего репродуктивного периода с рецидивирующим течением аномального маточного кровотечения (АМК) выявлено снижение относительных значений Т-лимфоцитов (CD3+), абсолютного содержания Т-хелперов (CD4+), относительного и абсолютного количества В-лимфоцитов (CD19), увеличение относительного содержания естественных киллеров (CD16+) и концентрации сывороточных IgG [1].
Представленные данные свидетельствуют о целесообразности и необходимости проведения комплексного противовоспалительного лечения с включением антимикробных, противовоспалительных и иммуномодулирующих препаратов пациенткам с рецидивирующим характером АМК, в том числе в раннем репродуктивном возрасте.
Согласно данным литературы, аннотированным иммуномодулятором с доказанным комплексным механизмом действия, включающим, помимо иммуномодулирующего, антиоксидантный и противовоспалительный эффект, является аминодигидрофталазиндион натрия [3–5, 8, 9]. Иммуномодулирующий эффект препарата связан с избирательным воздействием на функционально-метаболическую активность клеток врожденного иммунитета: моноцитов/макрофагов, нейтрофилов, NK-клеток и нормализацией их фагоцитарной, антигенпредставляющей, бактерицидной и цитотоксической функций. Кроме того, препарат нормализует пролиферативную активность клеток адаптивного иммунитета (т- и В-лимфоцитов). Противовоспалительная активность аминодигидрофталазиндиона натрия связана с его способностью обратимо ингибировать избыточный синтез гиперактивированными макрофагами провоспалительных цитокинов ИЛ-1, ИЛ-2, ФНО-α, а также активных форм кислорода, нормализовывать экспрессию противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4 и ИЛ-10) и регулировать синтез α- и γ-интерферонов, за счет чего уменьшаются продолжительность и выраженность воспалительного процесса и интоксикационного синдрома. Данное лекарственное средство имеет низкую частоту развития побочных эффектов, выводится в неизмененном виде, не метаболизируется в организме, не взаимодействует с любыми другими препаратами, что делает его безопасным для пациентов любого возраста и идеальным для комплексной противовоспалительной терапии [2, 4, 5, 8, 9]. В инструкции по применению лекарственного препарата аминодигидрофталазиндион натрия отмечено, что препарат показан для применения в качестве иммуномодулирующего и противовоспалительного средства в комплексной терапии инфекционно-воспалительных заболеваний (в том числе эндометрита) у подростков с 12 лет [10].
Материал и методы исследования
С целью изучения эффективности комплексной противовоспалительной терапии рецидива маточного кровотечения было проведено ретроспективное исследование анамнестических, клинико-лабораторных параметров и данных инструментальных методов обследования пациенток. При проведении исследования обязательным критерием отбора медицинской документации было наличие информированного согласия больных и/или их законных представителей на проведение всех лечебно-диагностических процедур, включая диагностическую гистероскопию, использование аминодигидрофталазиндиона натрия, а также на обработку их персональных данных.
Критерием включения в исследование был рецидивирующий характер маточного кровотечения в сочетании с хронической воспалительной болезнью матки (код МКБ N71.1). Критериями исключения из исследования были: эндометриоз, опухоли и опухолевидные образования половых органов и надпочечников, пороки развития гениталий, врожденные хромосомные аномалии, беременность, заболевания щитовидной железы, онкологические заболевания и болезни крови, в том числе лабораторно подтвержденные нарушения системы гемостаза. В исследование не включались девочки, имеющие отказ от обследования со стороны родственников первой степени родства.
Рецидив АМК был причиной госпитализации в стационар 91 девушки раннего репродуктивного возраста. На основании клинической картины ациклических длительных кровяных выделений и/или данных ультразвукового исследования органов малого таза создавалось впечатление о наличии у этих пациенток полипа эндометрия. Всем пациенткам с целью подтверждения/исключения полипа эндометрия как причины рецидивирующих ациклических кровяных выделений из половых путей была проведена диагностическая жидкостная гистероскопия без наркоза, фиксации шейки матки пулевыми щипцами и расширения цервикального канала. В результате гистероскопии полип эндометрия был выявлен у 13 из 91 пациентки (14,3%). Диагноз «полип эндометрия» был подтвержден данными гистологического исследования после проведения полипэктомии, что явилось основанием для исключения этих пациенток из исследования.
Еще у 78 человек в возрасте от 12 до 17 лет с рецидивирующим характером маточного кровотечения при отсутствии полипа эндометрия были выявлены гистероскопические признаки хронической воспалительной болезни в матке (код МКБ N71.1).
У 60 человек хронический эндометрит был подтвержден данными гистологического исследования биоптата эндометрия. Эти пациентки вошли в группу исследования.
Медиана (Ме (25;75)) возраста девушек составила 14 лет 14 (13;16) при среднем возрасте менархе 12 лет (12,2±0,8). У большинства (58,33%, n=35) менструации были нерегулярными с менархе, у меньшей части (41,67%, n=25) маточные кровотечения возникли на фоне регулярного менструального цикла. У всех участниц группы исследования маточное кровотечение было не первым в их жизни при средней длительности заболевания 9 месяцев (min–max=1–14 месяцев) и медиане количества рецидивов, равной 3 (2;5). На момент обращения к врачу у 43 человек кровотечение протекало в виде обильных (71,66%), у 17 пациенток (28,34%) – умеренных кровяных выделений. Помимо основной жалобы на кровяные выделения из половых путей (100%, n=60), 1/3 подростков жаловались на слабость (40%, n=24), головную боль (36,67%, n=22), быструю утомляемость (26,67%, n=16), головокружение (23,33%, n=14), раздражительность (23,33%, n=14), плаксивость (16,67%, n=10) (рис. 1).
У 16,67% пациенток (n=10) при обследовании была выявлена железодефицитная анемия: легкой степени – 4, средней – 4, тяжелой – 2 девочки. Концентрация тромбоцитов была снижена только у 3 человек до минимума, равного 155/л. Несмотря на выявленный при обследовании хронический воспалительный процесс в эндометрии, что являлось критерием отбора в группу исследования, лишь у 4 больных (6,67%) в клиническом анализе крови выявлен лейкоцитоз (до 14,2/л), повышение СОЭ до 17 мм/ч – у 6 человек (10,00%) при отсутствии корреляции между этими параметрами (p=0,326). При изучении гемостазиограммы у большей части подростков были выявлены состояние изокоагуляции (70,00%, n=42), повышение активности свертывающей системы крови определено у 6 (10,00%) пациенток, гипокоагуляционное состояние – у 12 (20,00%) человек. (рис. 1).
По данным ультразвукового исследования органов малого таза, размеры матки, объем и структура яичников соответствовали средним возрастным нормативам, толщина эндометрия варьировала от 0,3 до 2,0 см. Характерной эхоскопической особенностью срединного М-Эхо у всех пациенток группы исследования были: гипоэхогенный сигнал (100,00%, n=60) и нечеткий наружный контур (100,00%, n=60) при эхогенном крае гипоэхогенной срединной маточной структуры (86,67%, n=52) и чаще, чем в каждом втором исследовании, – неоднородность (56,67%, n=34), что было расценено косвенными признаками эндометрита. У 4 человек данная эхоскопическая картина сопровождалась утолщением эндоцервикса с наличием в нем мелких гипоэхогенных включений, что специалистом УЗ-диагностики было отнесено к вероятным УЗ-признакам эндоцервицита (рис. 2).
При диагностической гистероскопии у всех больных имели место признаки хронического воспалительного процесса в эндометрии: неравномерная окраска (100,00%, n=60), точечные кровоизлияния (93,33%, n=56), неравномерная толщина внутреннего слоя матки (86,66%, n=52), гиперемия слизистой (60,00%, n=36), очаговая гипертрофия эндометрия (23,33%, n=14) и мелкие полиповидные выросты (6,67%, n=4) (рис. 2).
Следует отметить, что диагноз хронического эндометрита был подтвержден при проведении гистологического исследования биоптата эндометрия на основании выявления диффузно расположенных лимфоидных элементов и плазматических клеток у 100% пациенток. Очаговый фиброз стромы выявлен у 4 человек.
Эти данные аналогичны результатам ранее проведенного исследования [1], в котором изучали соскобы эндометрия у 20 девственниц раннего репродуктивного возраста с рецидивирующими маточными кровотечениями. По данным гистологического исследования в образцах эндометрия были визуализированы очаговые лимфогистиоцитарные воспалительные инфильтраты различной степени выраженности, которые располагались как в базальном, так и в функциональном слоях эндометрия. Морфологическими особенностями эндометрия у пациенток с рецидивами маточного кровотечения явились увеличение клеток плазматического ряда CD138+, макрофагов и клеток плазмоцитарного ряда CD68+, а также усиление процессов пролиферации, подтвержденных изучением маркера пролиферации Ki-67, что подтверждало наличие воспалительного процесса в эндометрии.
Учитывая рецидивирующий характер заболевания, выявленный при обследовании хронический воспалительный процесс в эндометрии, всем больным, помимо гемостатической терапии ингибиторами фибринолиза, было проведено противовоспалительное лечение, включавшее внутривенное введение комбинации амоксициллина и клавулановой кислоты (порошок для приготовления раствора для внутривенного введения 1000 мг + 200 мг: внутривенно 3 раза в сутки (с интервалом 8 часов) 7 дней) и ректальное введение нестероидного противовоспалительного препарата (диклофенак свечи ректальные 50 мг в сутки в течение 5 дней).
При проведении ретроспективного исследования были отобраны 30 пациенток (1-я группа), получивших описанное выше противовоспалительное лечение, а также еще 30 человек (2-я группа), которым, помимо основной терапии, с целью достижения противорецидивного эффекта были добавлены внутримышечные инъекции аминодигидрофталазиндиона натрия в суточной дозе 100 мг по схеме: 5 дней ежедневно, далее 15 инъекций через 72 часа. Эффективность лечения оценивали по факту возникновения рецидива маточного кровотечения и факту повторного выявления эндометрита по данным обследования (рис. 3).
Статистическая обработка произведена с использованием пакета прикладных программ SPSS v. 17.0. Количественные и порядковые переменные оценены по числу наблюдений (n), среднему (m), стандартному отклонению (SD) при нормальном распределении данных или медиане (Me), минимуму (min) и максимуму (max) при отклонении от нормального распределения. Описательная статистика качественных признаков представлена абсолютными и относительными частотами значений этих признаков. При сравнении по количественным и порядковым признакам для несвязанных выборок при их нормальном распределении применяли тест Манна-Уитни или T-тест, при отсутствии нормального распределения данных – непараметрический дисперсионный анализ по критерию Краскела–Уоллиса. Для сравнения связанных групп использовался тест Вилкоксона и дисперсионный анализ по Фридмену. Сравнение групп по качественному признаку произведено с применением теста Хи-квадрат, точного критерия Фишера и критерия МакНемара. Уровень значимости, применяемый при проверке статистических гипотез, устанавливается на уровне 0,05.
Результаты исследования и обсуждение
На фоне проводимого лечения в обеих исследуемых группах не возникало нежелательных побочных реакций. Внутримышечное введение аминодигидрофталазиндиона натрия хорошо переносилось пациентками, не было зафиксировано ни одного случая местной реакции в месте введения препарата. Отдаленные результаты лечения оценили спустя 6 месяцев после окончания терапии, на основании чего все исходы лечения были разделены на благоприятные (в случае установления регулярного ритма менструаций) и неблагоприятные (при возникновении рецидива маточного кровотечения).
В результате проведенного лечения регулярный ритм менструаций на протяжении 6 месяцев после отмены лечения установился у 32 девочек (53,33%). Рецидив маточного кровотечение произошел у 28 человек (46,67%), в среднем, спустя 2–3 месяца от окончания лечения.
Было выявлено 2-кратное отличие частоты рецидива маточного кровотечения в 1-й группе исследования (60,00%, n=18) по сравнению с пациентками 2-й группы (33,33%, n=10), что позволяет считать терапию с применением аминодигидрофталазиндиона натрия (во 2-й группе) более эффективной (рис. 4).
Подростки с установившимся регулярным ритмом менструаций спустя 6 месяцев после окончания лечения при контрольном осмотре врачом не предъявляли жалоб на свое самочувствие и состояние здоровья. Пациентки с рецидивом маточного кровотечения вновь предъявили жалобы на кровяные выделения из половых путей, а также плаксивость (67,86%; n=19), слабость (50,00%; n=14), раздражительность (46,43%; n=13), быструю утомляемость (42,86%; n=12), что указывало на снижение качества жизни пациенток (рис. 5).
При проведении УЗИ у девочек с регулярным ритмом менструаций на 5–7-й день менструального цикла не было выявлено патологических изменений. Эхогенность эндометрия была средней, наружный контур – четким без повышения или снижения эхогенности отраженного сигнала. Структура и толщина (2–4 мм) эндоцервикса, структура и объем яичников соответствовали возрастным референсным параметрам.
У 19 из 28 пациенток (67,86%) с рецидивом заболевания по результатам УЗИ органов малого таза вновь были выявлены косвенные признаки воспалительного процесса в эндометрии: гипоэхогенный неравномерный эндометрий с нечетким гипер- или изоэхогенным контуром при толщине эндометрия от 0,4 до 2,2 см. Важно отметить, что 15 из 19 пациенток (78,95%) с Эхо-признаками эндометрита оказались представителями 1-й группы исследования, не получившами аминодигидрофталазиндион натрия и лишь 4 из их числа принадлежали 2-й группе пациенток. В целом среди 18 подростков 1-й группы с возникшим рецидивом маточного кровотечения Эхо-признаки эндометрита были выявлены у 15 человек (83,33%), что в 2 раза превышало количество пациенток с УЗ-признаками эндометрита при рецидиве маточного кровотечения во 2-й группе (4 из 10 человек, 40,00%; χ2=7,70; p=0,005) (рис. 6). Выявленный факт свидетельствует о высокой разрешающей способности УЗ-диагностики для оценки результатов комплексного противовоспалительного лечения с использованием аминодигидрофталазиндиона натрия у подростков с маточными кровотечениями.
Заключение
Неполноценная трансформация эндометрия, нарушение десквамации и регенерации функционального слоя эндометрия при хроническом воспалительном процессе приводят к появлению рецидивов маточного кровотечения у девушек раннего репродуктивного возраста. В развитии хронического эндометрита у девушек немаловажную роль играет условно-патогенная флора, что затрудняет выявление патологического процесса только лишь по данным изучения микроценоза половых путей даже у девственниц. Описанные в литературе и выявленные при нашем исследовании гистероскопические признаки хронического эндометрита получают свое подтверждение при проведении гистологического анализа биоптата эндометрия, что указывает на необходимость комплексной противовоспалительной и противорецидивной терапии больных с рецидивами маточного кровотечения.
Применение аминодигидрофталазиндиона натрия в комплексном лечении больных с хроническим воспалительным процессом в эндометрии и рецидивом маточного кровотечения показало высокую эффективность при отсутствии нежелательных побочных реакций препарата. По данным нашего исследования, добавление к противовоспалительной терапии аминодигидрофталазиндиона натрия позволило добиться более высокой частоты установления регулярного ритма менструаций, а также уменьшения частоты выявленных при динамическом УЗ-исследовании признаков хронического эндометрита, что значимо улучшило качество жизни юных, находящихся в раннем репродуктивном периоде жизни пациенток.
