On the value of erythropoietin in the mechanisms of preeclampsia

Medvedev B.I., Syundyukova E.G., Sashenkov S.L.

South Ural State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation, Chelyabinsk
The paper analyzes the data available in the modern Russian and foreign literature on the role of erythropoietin in the pathogenesis of preeclampsia varying in severity and manifestation time. The authors present the results of their own studies. Further investigations into the mechanisms of erythropoietin involvement in the development of preeclampsia will be able to expand the possibilities of early prognosis of this pathology and to improve maternal and perinatal outcomes in a high-risk group.

Keywords

pregnancy
preeclampsia
erythropoietin
placental erythropoietin expression

Современные представления об эритропоэтине

В традиционном представлении, сложившемся в физиологии к концу XX века, эритропоэтин (ЭПО) является гемопоэтическим гормоном, ответственным за пролиферацию, дифференциацию и угнетение апоптоза в чувствительных к нему клетках кроветворной ткани [1–3].

Современные научные данные о молекулярных механизмах образования и воздействия ЭПО свидетельствуют о том, что они состоят из нескольких уровней регуляции. Первый уровень связан с фактором, индуцируемым гипоксией (HIF), наиболее изученным является HIF-1. Снижение парциального давления кислорода (гипоксия) и активация клеточного кислородного сенсора приводят к экспрессии гена HIF [2]. Второй уровень обусловлен тем, что HIF-1 связывается с гипоксичувствительным элементом, локализованным в гене ЭПО, с последующей активацией этого гена [1]. Продукция ЭПО у человека осуществляется, главным образом, перитубулярными и тубулярными клетками почек. Однако 10–15% ЭПО плазмы крови имеет внепочечное происхождение [1–3]. Запасов ЭПО в организме не обнаружено. Третий уровень связан с состоянием рецепторов ЭПО и процессом рецепции. ЭПО соединяется со специфическими рецепторами на наружной мембране ЭПО-чувствительных клеток, что через активацию Jak2-тирозин киназы приводит к запуску фосфорилирования ключевых молекул, ответственных за пролиферацию и дифференциацию ЭПО-чувствительных клеток – Ras – митогенактивирующей протеинкиназы, фосфатидилинозитол-3-киназы/Akt, янусовой тирозинкиназы-2, факторов транкрипции: сигнального трансдуктора и активатора транскрипции-5, GATA-1 (эритро́идный фа́ктор транскри́пции), GATA-2, NF-2, NF-kB и др., активации экспрессии членов «семьи» bcl-xL и синтеза контролируемых ими антиапоптозных белков, подавляя апоптоз ЭПО-чувствительных клеток [1, 3].

В работах последних лет появились данные о синтезе ЭПО и экспрессии рецепторов ЭПО гепатоцитами, окружающими венозные сосуды печени, печеночными макрофагами, ядросодержащими эритроидными клетками костного мозга, селезенки, клетками эпикарда, перикарда и миокарда, клетками центральной нервной системы (ЦНС), тканями женской репродуктивной системы (молочные железы, матка), плаценты, эмбриональными тканями [1–6].

В настоящее время выявлены системные плейотропные протективные эффекты ЭПО в условиях его повышенной продукции. Согласно данным литературы, ЭПО увеличивает длительность функционирования эндотелиальных клеток при кислородном голодании, обладает антиапоптическим эффектом по отношению к клеткам эндотелия, вызывает активацию эндотелиальной NO-синтетазы и предотвращает ангиоспазм, уменьшает NO-токсичность и обладает прямым антиоксидантным эффектом [6]. Ренопротективные эффекты ЭПО связаны с увеличением регенерации эпителия канальцев почек и восстановлением функционального аппарата почки, уменьшением воспалительной реакции и дегенерации тканей. В печени ЭПО также снижает уровень окислительного стресса, воспаления и тканевую альтерацию [1, 2]. Нейропротективное действие ЭПО обусловлено антиапоптозными, противовоспалительными, антиокислительными, антинейротоксичными, нейротрофическими эффектами, активацией нейронной регенерации, защитой белого вещества головного мозга от отека [2, 6].

Фактором, индуцирующим синтез ЭПО, является гипоксия различного генеза [1–3, 7]. Установлено, что при анемии уровень ЭПО в сыворотке повышается экспоненциально уменьшению содержания гемоглобина или величины гематокрита [7]. Неадекватно низкая продукция ЭПО может быть связана с хронической почечной недостаточностью или анемиями хронических заболеваний при онкопатологии, ВИЧ, хронических инфекционных заболеваниях, воспалительных процессах неинфекционной природы [7, 8].

ЭПО-статус при беременности, осложненной преэклампсией

При нормальной беременности происходит повышение концентрации сывороточного ЭПО, что обеспечивает физиологическую ЭПО-зависимую стимуляцию эритропоэза [9].

В настоящее время активно исследуется ЭПО-статус у беременных с преэклампсией, участие ЭПО в патогенезе ее развития [9–12]. Гипоксия различного генеза [1–3], в том числе и плацентарная [13], является фактором, индуцирующим синтез ЭПО почками. Поэтому при развитии преэклампсии на фоне ишемии плаценты ожидается увеличение уровня ЭПО в системном кровотоке матери. Однако результаты этих исследований при преэклампсии противоречивы. Kosiński P. et al. (2016) приводят данные о повышении уровня ЭПО в первом триместре гестации у женщин с аномальной плацентацией и преэклампсией, а также о наличии корреляции между концентрацией ЭПО и пульсационным индексом в маточных артериях. Авторами было сделано предположение, что концентрация ЭПО в первом триместре беременности может рассматриваться, как возможный маркер плацента-ассоциированных осложнений беременности [10]. Wolfson G.H. et al. (2017), изучив уровень ЭПО у беременных с преэклампсией, не выявили достоверных изменений указанного параметра. Однако отмечено увеличение показателя растворимого рецептора ЭПО, который, как предполагается, связывает ЭПО и препятствует его плейотропным протективным эффектам на эндотелий [12]. Brunacci F. et al. (2018) зарегистрировали снижение уровня эндогенного ЭПО сыворотки крови женщин с преэклампсией без анемического синдрома, что сопровождалось более низкими уровнями гепсидина на фоне увеличения содержания ферритина и провоспалительных цитокинов интерлейкина-6, фактора некроза опухоли-α [11]. Бурлев В.А. и соавторы (2013) отмечают синдром неадекватной продукции ЭПО у беременных с анемией и преэклампсией [9].

Согласно результатам нашего исследования, при беременности, осложненной тяжелой, а также ранней (с началом до 34 недель) преэклампсией с первого триместра гестации регистрируется неадекватная продукция ЭПО, ассоциированная с относительным снижением числа ретикулоцитов. В динамике течения беременности отмечено формирование, так называемого, перераспределительного дефицита железа с развитием анемического синдрома, который приобретает черты анемии хронических заболеваний с сохранением признаков угнетения эритропоэза и неадекватной продукцией ЭПО. При умеренной преэклампсии в первом триместре зарегистрировано незначительное увеличение сывороточного уровня ЭПО, однако при этом число пациенток с неадекватной продукцией ЭПО превышало данный показатель беременных без преэклампсии [14, 15]. На основании результатов ROC-анализа установлено, что эффективными клинико-лабораторными предикторами тяжелой преэклампсии в первом триместре гестации являются показатели ЭПО менее 9,61 мМЕ/мл (специфичность 88,6%, чувствительность 75,0%, точность 81,8%) и КАэпо менее 0,758 (специфичность 76,4%, чувствительность 75,0%, точность 75,7%). Наличие неадекватной продукции ЭПО в первом триместре повышает риски ранней преэклампсии практически в 10 раз (ОР 9,88, 95% ДИ 1,23…79,55). Установлены положительные корреляционные связи случаев неадекватной продукции ЭПО с тяжестью и ранней манифестацией преэклампсии, суб- и декомпенсированной плацентарной недостаточностью, случаями гипотрофии и асфиксии новорожденного, что указывает на вероятное участие ЭПО в механизмах развития данной акушерской патологии [14–16].

Особенности плацентарной экспрессии эпокрина при преэклампсии

В настоящее время доказано, что ткани матки, плаценты, эмбриональные ткани являются одновременно и ЭПО-чувствительными, и ЭПО-проду­цирующими [1, 4–6]. ЭПО активирует ангиогенез, обладает митогенным и антиапоптозным действием, что не исключает его участие в неопластических процессах [1, 2, 8]. Имплантация плодного яйца, инвазия цитотрофобласта в стенки спиральных артерий эндометрия, а затем миометрия являются ничем иным, как примером дозированного опухолевого роста, который контролируется прогестеронзависимой иммуносупрессией [17]. Таким образом, нельзя исключить участие ЭПО в процессах имплантации, а повышение содержания ЭПО в периферической крови с ранних сроков беременности может быть связано с увеличением его продукции тканями плодного яйца и матки.

Согласно данным литературы, на ранних сроках беременности дифференцировка трофобласта происходит в среде относительно низкой напряженности кислорода, что необходимо для нормального развития эмбриона и формирования плаценты [18, 19]. Такое гипоксическое состояние на уровне хориона на сроке менее 10 недель сопровождается высокой экспрессией HIF-1α [18, 19]. Предположено (Zamudio S. et. al., 2007), что ядерная транскрипция HIF-1α клетками трофобласта способствует транспорту кислорода через плаценту посредством увеличения синтеза ЭПО, стимуляции эритропоэза и плацентарного неоангиогенеза за счет повышения уровня трансформирующего фактора роста β-3 и фактора роста эндотелия сосудов [13]. Ji Y.Q. et. al. (2011) установили, что при самопроизвольном аборте в первом триместре в трофобласте и децидуальных стромальных клетках наблюдается снижение экспрессии ЭПО, рецепторов ЭПО и HIF-1α, что позволило сделать вывод о благоприятном влиянии ЭПО на пролиферацию и выживание клеток трофобласта и децидуальных стромальных клеток человека в первом триместре [5].

На сроке беременности 10 недель, когда увеличивается межворсинчатый кровоток, происходит нарастание парциального давления кислорода, что коррелирует со временем максимальной инвазии трофобласта и позволяет экстравиллезным клеткам трофобласта проникнуть в материнские спиральные артерии. С этого момента при нормальном течении беременности происходит снижение плацентарной эспрессии HIF-1α и, вероятно, ЭПО. Если напряжение кислорода не увеличивается или трофобласт по каким-то причинам остается нечувствительным к состоянию гипероксии, плацентарная экспрессия HIF-1 и, как следствие, ЭПО остается высокой, что приводит к недостаточной инвазии трофобласта и предрасполагает к развитию преэклампсии [18, 19].

Действительно, Sezer S.D. et al. (2013) выявили, что уровень HIF-1 в плаценте пациенток с преэклампсией был значительно выше, чем в плаценте здоровых беременных. Однако исследователями не установлено никакой зависимости этих показателей от времени манифестации преэклампсии [20]. Kimura C. et al. (2013) установили несколько повышенную плацентарную экспрессию HIF-1α при раннем начале преэклампсии [21]. Liu W. et al. (2014) выявили изолированное увеличение экспрессии HIF-2α (но не HIF-1α) в трофобласте при преэклампсии, причем уровень экспрессии HIF-2α обратно коррелировал со сроком манифестации преэклампсии [22].

На сегодняшний день доказано, что ЭПО принимает непосредственное участие в регуляции процессов клеточной пролиферации и апоптоза при гипоксии [1–3]. Несомненно, преэклампсия и плацентарная недостаточность сопровождаются ишемией плаценты [17, 23–25], поэтому ожидается повышение выработки ЭПО на уровне плаценты с активацией процессов ЭПО-опосредованных программ клеточного обновления.

В результате проведенного нами морфологического исследования плаценты при преэклампсии, чаще ранней или тяжелой, зарегистрировано значительное увеличение плацентарной экспрессии ЭПО в эндотелии капилляров, в макрофагах стромы ворсин и, особенно, в синцитиотрофобласте [26–28]. Одновременно при изучении процессов клеточного обновления установлено, что в эндотелии капилляров и в макрофагах стромы плаценты преобладали маркеры клеточной пролиферации ki-67 и антиапоптоза bcl-2. Однако в симпластотрофобласте, наряду с процессами клеточной пролиферации, были активизированы программы апоптоза с увеличением экспрессии р53, а количество маркеров антиапоптоза bcl-2 оказалось очень низким [26–29].

Впервые нами установлено, что повышенная экспрессия ЭПО в эндотелии сосудов и макрофагах стромы ворсин сопровождается увеличением экспрессии в этих клетках маркеров антиапоптоза и клеточной пролиферации, что может являться компенсаторно-приспособительной реакцией в условиях плацентарной ишемии при преэклампсии. Следует отметить, что при преэклампсии, особенно ранней и тяжелой, в плаценте отмечено значительное увеличение числа макрофагов с высокой пролиферативной активностью, потенцированной повышенной экспрессией ЭПО. Согласно данным литературы, избыточная макрофагальная инфильтрация децидуальной оболочки может способствовать апоптозу клеток трофобласта с нарушением его инвазии [30], что рассматривается в качестве одной из теорий развития преэклампсии [25].

По современным данным, синцитиотрофобласт является наиболее метаболически активной тканью плаценты [17]. Однако степень компенсаторно-приспособительных реакций в синцитии при преэклампсии, несмотря на высокую экспрессию активатора клеточного обновления ЭПО, оказалась резко сниженной, что на морфологическом уровне сопровождалось повышением экспрессии маркеров проапоптоза на фоне повышения активности процессов клеточной пролиферации [26, 27].

Нами были зарегистрированы статистически значимые положительные корреляционные связи случаев неадекватной продукции ЭПО с показателями плацентарной экспрессии ЭПО, а также с маркерами про- и антиапоптоза, клеточной пролиферации в структурах плаценты [16, 26, 27]. Таким образом, указанные изменения на уровне плаценты при развитии и нарастании тяжести преэклампсии связаны не с истинным количественным уровнем ЭПО сыворотки крови беременных женщин, а с формированием его неадекватной продукции. Кроме того, выявлены корреляционные связи плацентарной экспрессии ЭПО, маркеров клеточной пролиферации, про- и антиапоптоза с акушерскими осложнениями (ранняя и тяжелая преэклампсия, суб- и декомпенсированная плацентарная недостаточность, гипотрофия и асфиксия новорожденного), что свидетельствует об однотипных/ взаимосвязанных механизмах формирования указанной акушерской патологии с вероятным участием ЭПО и процессов клеточного обновления в патогенезе их развития [16, 26–29].

Обсуждение роли эпокрина в механизмах формирования преэклампсии

Нами предложена схема участия ЭПО в патогенезе преэклампсии (рисунок).

Согласно современным представлениям, причиной развития преэклампсии является нарушение инвазии трофобласта и плацентарная ишемия [23–25]. Предполагается, что в основе формирования указанной патологии лежит дисбаланс факторов, регулирующих ангиогенез, процессы апоптоза и клеточной пролиферации в плаценте [25]. Одним из таких факторов является ЭПО [1–3], поэтому нельзя исключить участие ЭПО в процессах инвазии цитотрофобласта, формирования плацентарной недостаточности и развития преэклампсии. В условиях плацентарной ишемии вследствие экспрессии HIF-1 увеличивается транспорт кислорода через плаценту в связи с повышением синтеза ЭПО, стимуляцией эритропоэза и плацентарного неоангиогенеза, что отражает паракринную роль ЭПО в процессах выживания, пролиферации и дифференцировки клеток плацентарного трофобласта [13].

Фактором, индуцирующим почечную продукцию ЭПО, является гипоксия различного генеза [1–3], в том числе и плацентарная [13]. Поэтому при развитии преэклампсии на фоне ишемии плаценты ожидается увеличение уровня ЭПО в системном кровотоке матери. Действительно, результаты нашего исследования указывают на незначительное повышение сывороточного ЭПО при умеренной преэклампсии [14], что подтверждается рядом авторов [10]. Указанные изменения ЭПО мы связываем с увеличением не только почечной, но и плацентарной продукции данного гормона. Однако случаи тяжелой и ранней преэклампсии с первого триместра гестации сопровождались неадекватной продукцией ЭПО [14, 15], что также подтверждается данными современной литературы [9, 11]. Снижение уровня материнского сывороточного ЭПО, вероятно, обусловлено нарушением его почечной и, возможно, плацентарной продукции. Угнетение синтеза ЭПО почками, как мы считаем, связано с повышенным уровнем провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли, интерлейкин-1) [1], продукция которых в условиях системного воспалительного ответа при преэклампсии значительно увеличивается, в том числе – ишемизированной плацентой. Нельзя исключить вероятность, что при низких концентрациях интерлейкинов на начальных этапах формирования преэклампсии характерен повышенный синтез ЭПО, а при ее тяжелой степени с ранней манифестацией, когда количество цитокинов резко увеличивается, возможно, происходит снижение образования ЭПО. Этим, вероятно, объясняются такие неоднозначные результаты исследований, посвященных изучению ЭПО-статуса при преэклампсии. Следует отметить, что при развитии и нарастании тяжести преэклампсии у беременных формируется ЭПО-дефицитная анемия, которая дополнительно приводит к гемической гипоксии, замыкая порочный круг. Не следует исключать системные плейотропные протективные эффекты ЭПО [1–3]. Мы предполагаем, что в условиях неадекватной продукции ЭПО при тяжелой или ранней преэклампсии снижается цитопротективное действие этого гормона на органы-мишени (эндотелий, печень, почки, центральная нервная система), что, вероятно, способствует развитию полиорганной недостаточности.

Заключение

Таким образом, изучение ЭПО-статуса во время беременности на современном этапе является актуальной проблемой, так как участие этого гормона в патогенезе преэклампсии и плацентарной недостаточности не вызывает сомнений. Однако, исследования в этой области пока единичны и требуется их дальнейшее продолжение с целью выяснения значения этого гормона в развитии гестационной патологии.

References

  1. Захаров Ю.М. Внепочечная продукция эритропоэтина и ее регуляция. Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2015; 101(11): 1217-34. [Zakharov Yu.M. Extrarenal production of erythropoietin and its regulation. Russian Journal of Physiology. 2015; 101 (11): 1217-34. (in Russian)].
  2. Осиков М.В., Ахматов В.Ю., Телешева Л.Ф., Федосов А.А., Агеев Ю.И., Суровяткина Л.Г. Плейотропные эффекты эритропоэтина при хронической почечной недостаточности. Фундаментальные исследования. 2013; 7: 218-24. [Osikov MV, Akhmatov V.Yu., Telesheva L.F., Fedosov A.A., Ageev Yu.I., Surovyatkina L.G. Pleiotropic effects of erythropoietin in chronic renal failure. Basic research/Fundamentalnie issledovaniya. 2013; 7: 218-24. (in Russian)].
  3. Broxmeyer H.E. Erythropoietin: multiple targets, actions, and modifying influences for biological and clinical consideration. J. Exp. Med. 2013; 210(2): 205-8.
  4. Tug N., Ayvaci Tasan H., Sargin M.A., Dogan Taymur B., Ayar A., Kilic E., Yilmaz B. Effects of erythropoietin on spontaneous and oxytocin induced myometrial contractions in the nonpregnant rat. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2017; 21(22): 5028-33.
  5. Ji Y.Q., Zhang Y.Q., Li M.Q., Du M.R., Wei W.W., Li da J. EPO improves the proliferation and inhibits apoptosis of trophoblast and decidual stromal cells through activating STAT-5 and inactivating p38 signal in human early pregnancy. Int. J. Clin. Exp. Pathol. 2011; 4(8): 765-74.
  6. Santhanam A.V., d’Uscio L.V., Katusic Z.S. Erythropoietin increases bioavailability of tetrahydrobiopterin and protects cerebral microvasculature against oxidative stress induced by eNOS uncoupling. J. Neurochem. 2014; 131(4): 521-9.
  7. Panjeta M., Tahirovic I., Karamehic J., Sofic E., Ridic O., Coric J. The relation of erythropoietin towards hemoglobin and hematocrit in varying degrees of renal insufficiency. Mater. Sociomed. 2015; 27(3): 144-8.
  8. Amstad Bencaiova G., Krafft A., Zimmermann R., Burkhardt T. Treatment of anemia of chronic disease with true iron deficiency in pregnancy. J. Pregnancy. 2017; 2017: 4265091.
  9. Бурлев В.А., Коноводова Е.Н., Орджоникидзе Н.В., Тютюнник В.Л., Ильясова Н.А. Эффективность лечения манифестного дефицита железа у беременных с различным уровнем эндогенного эритропоэтина. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2013; 12(1): 28-34. [Burlev V.A., Konovodova E.N., Ordzhonikidze N.V., Tyutyunnik V.L., Ilyasova N.A. The effectiveness of the treatment of manifest iron deficiency in pregnant women with different levels of endogenous erythropoietin. Gynecology, obstetrics and perinatology. 2013; 12 (1): 28-34. (in Russian)].
  10. Kosiński P., Bomba-Opoń D.A., Wielgoś M. First trimester erythropoietin (EPO) serum concentration as a potential marker for abnormal placentation disorders. Reference values for erythropoietin (EPO) concentration at 11-13 weeks of gestation. J. Perinat. Med. 2016; 44(2): 187-93.
  11. Brunacci F., Rocha V.S., De Carli E., Espósito B.P., Ruano R., Colli C. Increased serum iron in preeclamptic women is likely due to low hepcidin levels. Nutr. Res. 2018; 53: 32-9.
  12. Wolfson G.H., Vargas E., Browne V.A., Moore L.G., Julian C.G. Erythropoietin and soluble erythropoietin receptor: a role for maternal vascular adaptation to high-altitude pregnancy. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2017; 102(1): 242-50.
  13. Zamudio S., Wu Y., Ietta F., Rolfo A., Cross A., Wheeler T. et al. Human placental hypoxia-inducible factor-1alpha expression correlates with clinical outcomes in chronic hypoxia in vivo. Am. J. Pathol. 2007; 170(6): 2171-9.
  14. Медведев Б.И., Сюндюкова Е.Г., Сашенков С.Л., Захаров Ю.М. Значение эритропоэтина в патогенезе развития преэклампсии. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2014; 13(4): 35-41. [Medvedev B.I., Syundyukova E.G., Sashenkov S.L., Zakharov Yu.M. The value of erythropoietin in the pathogenesis of preeclampsia. Gynecology, obstetrics and perinatology. 2014; 13 (4): 35-41. (in Russian)].
  15. Медведев Б.И., Сюндюкова Е.Г., Сашенков С.Л., Захаров Ю.М. Об уровне эритропоэтина в крови беременных женщин с преэклампсией в разные сроки ее манифестации. Сибирский научный медицинский журнал. 2016; 36(3): 41-7. [Medvedev B.I., Syundyukova E.G., Sashenkov S.L., Zakharov Yu.M. On the level of erythropoietin in the blood of pregnant women with preeclampsia at different times of its manifestation. Siberian scientific medical journal. 2016; 36 (3): 41-7. (in Russian)].
  16. Медведев Б.И., Сюндюкова Е.Г., Сашенков С.Л. Эритропоэтин сыворотки крови и его плацентарная экспрессия при беременности, осложнившейся преэклампсией. Акушерство и гинекология. 2015; 10: 47-53. [Medvedev B.I., Syundyukova EG, Sashenkov S.L. Erythropoietin serum and its placental expression during pregnancy, complicated by preeclampsia. Akusherstvo i Ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2015; 10: 47-53. (in Russian)].
  17. Радзинский В.Е., ред. Беременность ранних сроков. От прегравидарной подготовки к здоровой гестации. М.: Медиабюро Status Praesens; 2018. [Radzinsky VE, ed. Pregnancy early terms. From pregravid preparation for healthy gestation. M .: Mediabureau Status Praesens; 2018. (in Russian)].
  18. Chang C.W., Wakeland A.K., Parast M.M. Trophoblast lineage specification, differentiation and their regulation by oxygen tension. J. Endocrinol. 2018; 236(1): 43-56.
  19. Kurlak L.O., Williams P.J., Bulmer J.N., Broughton Pipkin F., Mistry H.D. Placental expression of adenosine A(2A) receptor and hypoxia inducible factor-1 alpha in early pregnancy, term and pre-eclamptic pregnancies: interactions with placental renin-angiotensin system. Placenta. 2015; 36(5): 611-3.
  20. Sezer S.D., Küçük M., Döger F.K., Yüksel H., Odabaşi A.R., Türkmen M.K. et al. VEGF, PlGF and HIF-1α in placentas of early- and late-onset pre-eclamptic patients. Gynecol. Endocrinol. 2013; 29(8): 797-800.
  21. Kimura C., Watanabe K., Iwasaki A., Mori T., Matsushita H., Shinohara K., Wakatsuki A. The severity of hypoxic changes and oxidative DNA damage in the placenta of early-onset preeclamptic women and fetal growth restriction. J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2013; 26(5): 491-6.
  22. Liu P., Liu X., Liou A.K., Xing J., Jing Z., Ji X. et al. The neuroprotective mechanism of erythropoietin-TAT fusion protein against neurodegeneration from ischemic brain injury. CNS Neurol. Disord. Drug Targets. 2014; 13(8): 1465-74.
  23. Баринов С.В., Рогова Е.В., Кадцына Т.В., Шамина И.В. Прогнозирование плацентарной недостаточности при многоплодной беременности на основании определения фактора роста плаценты. Акушерство и гинекология. 2015; 7: 43-7. [Barinov S.V., Rogova E.V., Kadtsyna T.V., Shamina I.V. Prediction of placental insufficiency in multiple pregnancies based on the determination of placental growth factor. Akusherstvo i Ginekologiya/Obstetrics and gynecology. 2015; 7: 43-7. (in Russian)].
  24. Петрухин В.А., Гурьева В.М., Павлова Т.В., Ртищева А.В. Плацентарная недостаточность у беременных с артериальной гипертензией и возможности ее коррекции. Российский вестник акушера-гинеколога. 2011; 11(5): 81-4. [Petrukhin V.A., Gurieva V.M., Pavlova T.V., Rtishcheva A.V. Placental insufficiency in pregnant women with arterial hypertension and the possibility of its correction. Russian Bulletin of the obstetrician-gynecologist. 2011; 11 (5): 81-4. (in Russian)].
  25. Ходжаева З.С., Шмаков Р.Г., Коган Е.А., Щеголев А.И., Клименченко Н.И., Акатьева А.С., Вавина О.В., Воднева Д.Н., Романова В.В., Сухих Г.Т. Клинико-анамнестические особенности, плацента и плацентарная площадка при ранней и поздней преэклампсии. Акушерство и гинекология. 2015; 4: 25-31. [Khodzhaeva Z.S., Shmakov R.G., Kogan E.A., Schegolev A.I., Klimenchenko N.I., Akateva A.S., Vavina O.V., Vodneva D.N., Romanova V..V., Sukhikh G.T. Clinical and anamnestic features, placenta and placental site with early and late preeclampsia. Akusherstvo i Ginekologiya/Obstetrics and gynecology. 2015; 4: 25-31. (in Russian)].
  26. Медведев Б.И., Сюндюкова Е.Г., Сашенков С.Л. Плацентарная экспрессия эритропоэтина при преэклампсии. Российский вестник акушера-гинеколога. 2015; 15(1): 4-8. [Medvedev B.I., Syundyukova EG, Sashenkov S.L. Placental expression of erythropoietin in preeclampsia. Russian Bulletin of the obstetrician-gynecologist. 2015; 15 (1): 4-8. (in Russian)].
  27. Медведев Б.И., Сюндюкова Е.Г., Сашенков С.Л. Маркеры клеточного обновления в плаценте при преэклампсии с ранним и поздним дебютом. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2016; 15(4): 31-6. [Medvedev B.I., Syundyukova EG, Sashenkov S.L. Cellular renewal markers in the placenta in pre-eclampsia with early and late debut. Issues of gynecology, obstetrics and perinatology. 2016; 15 (4): 31-6. (in Russian)].
  28. Chulkov V.S., Medvedev B.I., Syundyukova E.G., Sashenkov S.L., Zakharov Yu.M. Erythropoietin production adequacy and its placental expression in preeclampsia. Pregnancy Hypertens. 2016; 6(3): 160-1.
  29. Долгушина В.Ф., Сюндюкова Е.Г. Особенности плацентарного апоптоза и клеточной пролиферации при преэклампсии. Акушерство и гинекология. 2015: 2; 12-9. [Dolgushina V.F., Syundyukova E.G. Features of placental apoptosis and cell proliferation in preeclampsia. Akusherstvo i Ginekologiya/Obstetrics and gynecology. 2015: 2; 12-9. (in Russian)].
  30. Guenther S., Vrekoussis T., Heublein S., Bayer B., Anz D., Knabl J. et al. Decidual macrophages are significantly increased in spontaneous miscarriages and over-express FasL: a potential role for macrophages in trophoblast apoptosis. Int. J. Mol. Sci. 2012; 13(7): 9069-80.

Received 21.05.2018

Accepted 22.06.2018

About the Authors

Medvedev, Boris I., MD, professor, the chair of Obstetrics and Gynecology, South Ural State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation.
454091, Russia, Chelyabinsk, Vorovsky 64 str. Tel.: +73517214632.
Syundyukova, Elena G., MD, associate professor, the chair of Obstetrics and Gynecology, South Ural State Medical University,
Ministry of Health of the Russian Federation. 454091, Russia, Chelyabinsk, Vorovsky str. 64. Tel.: +73517214632; +79000270882. E-mail: seg269@mail.ru
Sashenkov, Sergey L., MD, professor, head of the Department of Normal Physiology, South Ural State Medical University,
Ministry of Health of the Russian Federation. 454091, Russia, Chelyabinsk, Vorovsky 64 str. Tel.: +73512327467. E-mail: sashensl@yandex.ru

For citation: Medvedev B.I., Syundyukova E.G., Sashenkov S.L. On the value of erythropoietin in the mechanisms of preeclampsia. Akusherstvo i Ginekologiya/Obstetrics and Gynecology.2019; (4): 12-7. (in Russian)
https://dx.doi.org/10.18565/aig.2019.4.12-17

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.