С современных позиций нормальную микрофлору человека рассматривают как совокупность микробиоценозов, занимающих разные экологические ниши на коже и слизистых. Микроорганизмы, формирующие естественную для макроорганизма среду, находятся в различных взаимоотношениях: нейтрализма, конкуренции, мутуализма, комменсализма, синергизма, паразитизма, синтрофии и др. Разнообразие видов микроорганизмов в соответствующем биотопе и появление не свойственных данной локализации микроорганизмов служат стимулом для адаптивных либо необратимых изменений в соответствующем звене микроэкологической системы. В женских гениталиях постоянно происходят циклические изменения, вызванные прежде всего функционированием яичников. Нормальную микрофлору можно представить в виде динамической системы, которая в физиологических условиях подвергается гормональному влиянию менструального цикла, ритма половой жизни, беременности, индивидуальных гигиенических мероприятий. Кроме того, на микрофлору влияют инвазивные диагностические и лечебные манипуляции, применение различных медикаментов (антибиотиков, цитостатиков, гормональных препаратов), ионизирующее излучение, хирургические вмешательства и др. Однако микрофлора половых органов остается относительно стабильной, что связано с механизмами саморегуляции микробного состава биотопа.
По мнению Е.Ф. Кира, существуют различные состояния биоценоза влагалища (таблица) [1].
Половые пути в репродуктивном периоде в основном заселены комплексной микрофлорой. Исследования влагалищной микрофлоры у здоровых женщин свидетельствуют, что у 87–100% из них обнаруживаются аэробные микроорганизмы, среди которых наиболее часто встречаются лактобактерии (45–88%), стрептококки (53–68%), энтерококки (27–32%), коагулазонегативные стафилококки (34–92%) и колиформные микроорганизмы [2].
Влагалищная флора – это многокомпонентная микроэкологическая система, обеспечивающая защиту всех репродуктивных органов женщин как в обычных условиях, так и при патологии. Основными представителями микрофлоры влагалища в норме являются лактобактерии разных видов (Lactobacillus spp.) и в меньшей степени бифидобактерии и коринебактерии, а также анаэробные грамотрицательные палочки рода Fusobacterium и грамотрицательные кокки рода Veillonella. У здоровых женщин репродуктивного возраста ведущее место в вагинальном микроценозе занимают лактобактерии (анаэробного и аэробного происхождения), объединенные под общим названием «палочки Додерлейна», которые составляют более 95% всей микрофлоры влагалища. Бифидобактерии, также как и лактобактерии, защищают слизистую оболочку влагалища от воздействия не только патогенных, но и условно-патогенных микроорганизмов, их токсинов, препятствуют распаду секреторного IgА, стимулируют образование интерферона и выработку лизоцима. У здоровых женщин анаэробная микрофлора превалирует над аэробной в соотношении 10:1 [3].
В последнее время в качестве поддерживающего средства для восстановления физиологической мочеполовой бактериальной микрофлоры и соответствующего уровня рН влагалища после устранения патогенных бактерий и грибов, дополнительно во время и после лечения антибактериальными, антитрихомонадными и антигрибковыми препаратами появился новый пероральный препарат в капсулах проваг, содержащий лиофилизированную суспензию живых молочнокислых бактерий в дозе не менее 109 КОЕ/г: Lactobacillus gasseri 57C – 50%, Lactobacillus fermentum 57A – 25%, Lactobacillus plantarum 57B – 25%. Проваг оказывает положительное воздействие на микрофлору нижних отделов кишечника и мочеполовой системы женщин ввиду наличия сильных пробиотических свойств у содержащихся в нем штаммов лактобактерий.
Физиологическая бактериальная флора влагалища представлена в основном молочнокислыми бактериями (род Lactobacillus). Эти бактерии продуцируют пероксид водорода, обладающий антибактериальными свойствами, и молочную кислоту, отвечающую за поддержание соответствующего уровня pH. Обычно вагинальный секрет имеет кислую среду, поэтому он препятствует росту патогенных микроорганизмов, способствующих развитию урогенитальных инфекций. Уменьшение количества молочнокислых бактерий вызывает риск развития вагинальных инфекций.
Микробиологический баланс во влагалище может быть нарушен при лечении антибиотиками, приеме контрацептивов, во время беременности, климаксе; у лиц, часто посещающих бассейны и выполняющих гигиенические процедуры, например частые промывания влагалища, при использовании тампонов.
Прием провага способствует поддержанию нормальной физиологической бактериальной микрофлоры влагалища и соответствующего рН влагалища. Проваг также может быть рекомендован для применения в тех случаях, когда уже нарушен естественный микробиологический баланс и возможно изменение уровня рН влагалища.
Проваг рекомендуется применять в следующих случаях:
- дополнительно ежедневно для поддержания нормальной физиологической мочеполовой бактериальной микрофлоры и соответствующего уровня рН влагалища;
- в качестве поддерживающего средства для восстановления физиологической мочеполовой бактериальной микрофлоры и соответствующего уровня рН влагалища после устранения патогенных бактерий и грибов;
- дополнительно во время и после лечения антибактериальными, антитрихомонадными и антигрибковыми препаратами;
- дополнительно во время и после лечения метронидазолом и клотримоксазолом;
- дополнительно при вторичных и рецидивирующих инфекциях мочеполовой системы;
- в пременопазуальный период (во время климакса);
- во время и после менструаций;
- женщинам до и после операций на мочеполовых органах;
- женщинам, которые часто посещают бассейны, солярии, путешествуют, пользуются джакузи.
Показано, что применение современного пробиотика проваг, содержащего смесь трех штаммов Lactobacillus, эффективно в лечении женщин в пременопаузальном возрасте с неоднократными эпизодами бактериального вагиноза [4]. У женщин, принимавших проваг, по сравнению с теми, кто ограничивался только гигиеническими мероприятиями, отмечен ряд значимых положительных клинических и лабораторных изменений. Уменьшились или полностью исчезли патологические выделения из влагалища, зуд, болевые ощущения и чувство дискомфорта. Значимо улучшилась бактериоскопическая картина мазка, более чем на единицу снизился pH влагалища, уменьшилась частота выявления (методом полимеразной цепной реакции) полимикробных ассоциаций влагалища.
Дело в том, что проваг содержит три штамма Lactobacillus, характерных для физиологической флоры влагалища, которая обычно состоит из штаммов: L. acidophilus, L. casei, L. fermentum, L. cellobiosum. Их содержание в слизи в количестве 106–109 КОЕ/мл способствует хорошей регенерации тканей вульвы и влагалища, обеспечивает синтез антител к родственным, но обладающим патогенными свойствами микроорганизмам, активирует фагоцитоз, а также синтез лизоцима, интерферонов и цитокинов. Лактобактерии также продуцируют ряд гидролитических ферментов, в частности лактазу, расщепляющую лактозу и препятствующую развитию лактазной недостаточности. Штаммы L. gasseri 57С, L. fermentum 57A, L. plantarum 57B, представленные в препарате проваг, доказали аффинность и адгезивность к кишечному и вагинальному эпителию [5], а дополнительные наполнители, содержащиеся в капсуле – лактоза и сахароза – имеют свойства питательной среды для роста лактобацилл [4].
Применение активных штаммов Lactobacillus приводит к нормализации биоценоза толстой кишки и влагалища за счет пополнения колоний Lactobacillus, что способствует более длительной блокаде клинических рецидивов бактериального вагиноза. Для этой цели проваг эффективен, удобен в использовании и хорошо переносится [4].
В гинекологических клиниках в Польше проведено многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование для определения того, возможно ли использование перорального пробиотического препарата проваг (содержащего три штамма Lactobacillus) в сочетании с метронидазолом, чтобы снизить частоту рецидивов бактериального вагиноза (БВ) и аэробного вагинита (АВ).
Пациентки (n=578) с рецидивирующим БВ/АВ в анамнезе и симптомами БВ/АВ были распределены в две группы. На первом визите всем пациенткам назначали метронидазол (500 мг 2 раза в день в течение 7 дней) и пробиотик (в одной группе) либо плацебо (в другой группе) по 1 капсуле 2 раза в день в течение 10 дней. Через 2 нед. женщин обследовали на выявления клинических признаков БВ/АВ, а также проводили микробиологический анализ влагалищного содержимого.
В том случае, если на втором визите после курса метронидазала не обнаруживалось признаков БВ/АВ, женщины получали рекомендацию принимать пробиотик или плацебо по 1 капсуле в день в течение 10 дней в перименопаузальный период (начиная с 18–22-го дня менструального цикла) на протяжении последующих 3 мес.
Если же признаки БВ/АВ сохранялись, пациенткам назначали антибактериальную терапию с учетом чувствительности микрофлоры в комбинации с пробиотиком или плацебо (также по 2 капсулы в день в течение 10 дней). Еще через 2 нед. в случае успешного лечения женщины получали аналогичные рекомендации по приему провага и плацебо по 1 капсуле в день в перименструальный период. В последующие 3 мес. женщины совершали 3 визита в течение 7 дней после окончания каждого менструального цикла. На визитах проводилось клиническое и микробиологическое обследование.
Для определения эффективности провага использованы данные 154 больных БВ/АВ (73 на пробиотике, 81 на плацебо), которые полностью и по протоколу завершили исследование. У них проваг увеличивал время ремиссии БВ/АВ на 51% (p<0,05) по сравнению с плацебо.
Также проанализированы 37 больных БВ/АВ (22 на пробиотике, 15 на плацебо), получавших антибиотики в соответствие с чувствительностью микрофлоры после первого курса лечения метранидазолом. Эти больные также полностью и по протоколу завершили исследование. У этих женщин время ремиссии удлинилось на 76% (p<0,05). Применение провага также уменьшало и поддерживало низкий вагинальный рН и показатель Nugent, а также увеличивало количество вагинальных Lactobacillus по сравнению с плацебо.
Анализ безопасности проводили у всех 578 женщин в возрасте 18–50 лет, которые были включены в исследование и начали получать лечение. Среди них 285 пациенток принимали пробиотик, а 293 – плацебо. Переносимость провага не отличалась от таковой у плацебо. Ни у одной пациентки не зарегистрировано серьезных побочных реакций и ни одна из них не прекратила лечение из-за побочных реакций, связанных с провагом.
Это исследование показало, что пероральный пробиотик удлиняет ремиссию у пациентов с рецидивирующим БВ/АВ, улучшает клинические и микробиологические параметры, безопасен и хорошо переносится [6].
В патогенезе папилломавирусной инфекции (ПВИ) иммунная система играет ключевую роль. Установлено, что ПВИ развивается на фоне иммунных нарушений, обусловленных недостаточностью врожденного и адаптивного иммунитета [7]. Наибольшее значение при этом принадлежит местному, мукозальному иммунитету и микрофлоре влагалища, которые наряду с механическими факторами (целостность кожи и слизистых оболочек), десквамацией эпителиальных клеток, кислой средой защищают слизистые оболочки от патогенных микроорганизмов, в том числе от вирусов.
В связи с этим в комплексном лечении ПВИ перспективны препараты, действие которых направлено на нормализацию микрофлоры влагалища. Все это послужило основанием для применения в комплексной терапии ПВИ препаратов, нормализующих микрофлору влагалища.
В Российской Федерации проведено многоцентровое исследование в двух клиниках Красноярска, во Владивостоке и в Санкт-Петербурге с одним из таких препаратов – провагом. При сравнении традиционной терапии ПВИ с лечением, дополнительно к традиционному включавшим проваг, выявлен положительный клинический эффект, характеризующийся полным отсутствием у пролеченных как признаков воспаления, так и наличия ПВИ. Рассматривая механизм действия, авторы отметили, что препарат обладает выраженным иммуноактивным действием. Во-первых, в результате его применения нормализовался врожденный иммунитет, о чем свидетельствует повышение количества NK-клеток до контрольного диапазона. Во-вторых, применение препарата проваг в комплексном лечении ПВИ приводит к нормализации показателей гуморального иммунитета. Наиболее выражен эффект лечения у пациенток, получавших комплексную терапию, включавшую проваг. Иммуноактивное действие препарата на врожденный и адаптивный иммунитет было опосредовано нормализацией микробиоциноза влагалища при ПВИ [8].
Увеличение концентрации IgА и нормализация уровней IgM и IgG, вероятно, связаны с усилением синтеза секреторных иммуноглобулинов, угнетением патогенной флоры и, как следствие, снижением активности воспаления. Проваг в данном случае выступает в качестве пероральной вакцины, направленной на нормализацию микрофлоры. Полученные результаты позволяют рассматривать применение пробиотиков, в частности препарата проваг, в комплексной терапии ПВИ [8].
Заключение
Таким образом, последние достаточно доказательные исследования свидетельствуют, что проваг обладает клиническим эффектом и безопасностью, которые позволяют рекомендовать его назначение в случае рецидива бактериального вагиноза и аэробного вагинита. При этом препарат эффективен и при других заболеваниях, ассоциированных с этими состояниями, в частности с папилломавирусной инфекцией.
