New possibilities for the treatment of endometrial hyperplasia with natural micronized progesterone

Chernukha G.E., Dumanovskaya M.R., Kogan E.A., Asaturova A.V., Faizullina N.M.

Academician V.I. Kulakov Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia, Moscow
Objective. To determine the efficiency of different cyclic micronized progesterone (MP) treatment regimens for simple endometrial hyperplasia (SHE) and the possible mechanisms of their therapeutic action.
Subject and methods. Clinical and laboratory examinations were made in 64 patients (mean age 40.8±7.02 years; mean BMI 27.3±2.1) with SHE treated with 14- and 21-day MP 400 mg/day treatment regimens (Groups 1 and 2 consisted of 31 and 33 patients, respectively). Endometrial biopsy and morphological and immunohistochemical examinations were performed before and 6 months after hormone therapy. The expression of estrogen receptor-α (ER-α) progesterone receptor (PgR), proliferation (Ki-67) and apoptosis (BIRC5) regulators was estimated. Endometrial tissue samples collected in the proliferation (n = 8) and secretory (n = 7) phases were examined as a control.
Results. In Groups 1 and 2, 6-month MP treatment regimen-induced SHE regression was 75 and 84.6%, respectively (p > 0.05); secretory endometrial transformation was in 47.2 and 38.5% of cases, and a deciduous reaction was in 46.1 and 27.8%. Whatever its regimen, MP treatment caused a reduction in the expression of ER-α, PgR, the proliferation marker Ki-67, and the apoptosis inhibitor BIRC5. The changes in the above indicators were 2-4 times more marked during the deciduous reaction of the endometrium than during its secretory transformation.
Conclusion. The 14- and 21-day MP 400 mg treatment regimens were comparable in their effectiveness in treating SHE. Considerably reduced expression of sex steroid hormones, decreased proliferative activity, and activated apoptosis are presumably regarded as the pathophysiological mechanisms of action of MP. There was an association with the magnitude of an endometrial response to hormone therapy (secretory transformation or deciduous reaction).

Keywords

simple endometrial hyperplasia
micronized progesterone
immunohistochemistry

Эндометрий – одна из наиболее сложных в структурно-функциональном отношении тканей женского организма, ее уникальность проявляется в реализации многочисленных функций, включающих защиту от инвазии инфекционных агентов, создание адекватных условий для имплантации и способность к отторжению при отсутствии наступления беременности. В обеспечении этих функций участвуют различные типы клеток (эпителиальные, стромальные, эндотелиальные), находящиеся под циклическим контролем яичниковых стероидов и паракринным влиянием биологически активных веществ [1]. Гормональный дисбаланс, проявляющийся длительным воздействием эстрогенов на фоне прогестерондефицитного состояния, продолжает рассматриваться в качестве одной из ведущих причин нарушений эпителиально-стромального взаимодействия структурных компонентов эндометрия. Это сопровождается формированием спектра морфологических изменений, лежащих в широком диапазоне – от пролиферации эндометрия при отсутствии его секреторной трансформации до возникновения различных типов гиперплазии (ГЭ) [2]. ГЭ клинически манифестируется непрогнозируемыми маточными кровотечениями, зачастую имеет рецидивирующее течение [3]. Однако многие вопросы терапии и профилактики ГЭ все еще далеки от окончательного решения, международные рекомендации тактики ведения пока не определены.

В настоящее время прогестагены рассматриваются как наиболее признанный вид гормонотерапии ГЭ [4,5]. Особенно эффективно локальное применение левоноргестрела (ЛНГ) в виде внутриматочной системы (ВМС) [6]. Этот вид терапии, очевидно, оптимален при сочетанных гиперпластических процессах эндо- и миометрия и предраковых состояниях. При ПГЭ не всегда есть необходимость в непрерывном режиме долгосрочной гормонотерапии ЛНГ. За рубежом накоплен достаточный положительный опыт перорального применения медроксипрогестерон ацетата (МПА) и мегестрол ацетата при ГЭ. Эффективность циклического приема оценивается в 60 – 70%, непрерывного – приближается к 100% [6, 7]. Надо признать, что эти препараты в Россию поступают только в высоких (онкологических) дозировках, не подходящих для лечения ГЭ. Практикующему врачу в нашей стране доступны другие прогестагены: дидрогестерон и натуральный микронизированный прогестерон (МП), который может применяться как перорально, так и вагинально. В клинической практике препарат используется с начала 1980-х годов, в основном для гормональной поддержки беременности [8]. В гинекологии, область применения его более скромная. МП в основном применяется при функциональной недостаточности желтого тела и для защиты эндометрия при проведении заместительной гормонотерапии. Научные публикации об эффективности МП при ГЭ в доступной литературе не встретились. В настоящее время есть возможность оценить эффект препарата не только морфологически, но и иммуногистохимически (ИГХ), определяя экспрессию рецепторов половых стероидов, маркеры пролиферации и апоптоза. Этому существенному вопросу посвящено настоящее сообщение.

Цель исследования – определить эффективность различных схем циклического применения МП при простой ГЭ (ПГЭ) и возможные механизмы реализации его лечебного воздействия.

Материал и методы исследования

В основу работы положены результаты комплексного клинико-лабораторного обследования и лечения 64 женщин в возрасте от 18 до 50 лет, (средний возраст − 40,8±7,02 года, средний ИМТ 27,3±2,1) с ПГЭ. Исследование одобрено этическим комитетом ФГБУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинаталогии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.

Показаниями к проведению гистероскопии и кюретажа эндометрия являлись маточные кровотечения различного характера, редко случаи подозрения на патологию эндометрия по данным УЗИ. Более половины пациенток − 38 (59,4%) находились в репродуктивном возрасте, остальные 26 (40,6%) − в пременопаузе. У 56,2% пациенток, несмотря на проведение традиционной гормонотерапии (КОК, прогестагенами, аГнРГ), ГЭ имела рецидивирующий характер. Среднее число ранее произведенных диагностических выскабливаний составило 3,2.

Для лечения ПГЭ был применен МП в суточной дозе 400 мг перорально или вагинально, по 14- и 21-дневной схемах. В соответствие с этим были выделены 2 группы: 1-я – 31 человека, 2-я – 33. Лечение МП сопровождалось появлением нежелательных эффектов. В течение первого месяца перорального приема МП 58 (90,6%) пациенток предъявили жалобы на головокружение и сонливость, снижающее работоспособность, в связи с этим им было рекомендовано локальное применение препарата. Терапию продолжили 58 пациенток (26 из 1-й группы и 32 – из 2-й), 2 выбыли из исследования из-за дискомфорта во влагалище при местном применении препарата, 4 – по причинам, не связанным с приемом МП. Применение 14- дневной схемы не сопровождалось нарушениями менструального цикла, 21-дневной схема вызвала межменструальные кровяные выделения из половых путей у 24 (75%) пациенток. В связи с этим 10 пациенток через 1 месяц были переведены на 14- дневную схему, 9 выбыли из исследования, 13 продолжили прием МП по 21-дневной схеме в течение 6 месяцев.

По данным исходного УЗИ органов малого таза наличие патологии эндометрия было заподозрено у 47 (73,4%) больных, из них у 10 (21,2%) был выявлен полип и/или полипы эндометрия. У остальных 17 пациенток (26,6%) − эндометрий соответствовал дню менструального цикла, в этих случаях гистероскопия и кюретаж эндометрия производились в связи с наличием аномальных маточных кровотечений. УЗИ проводили через 3 месяца от начала лечения в 1-ю фазу цикла и по окончании 6 месяцев терапии перед проведением пайпель-биопсии эндометрия. Исходно средняя толщина эндометрия в 1-й группе составила 10,2±0,6 мм, во 2-й – 10,8±0,3 мм (p>0,05), после 3 месяцев лечения эти показатели уменьшились до 6,7±0,8 см и 6,1±0,3 см (p>0,05), по окончанию терапии составили 5,4±0,6 см и 4,7±0,3 см (p>0,05) соответственно.

Морфологическая оценка эндометрия проводилась до начала гормонотерапии и после 6 месяцев ее применения. Во всех случаях взятие ткани эндометрия осуществлялось аспирационной кюреткой пайпель де корнье в последний день приема МП. Наряду с морфологическим проводилось ИГХ- исследование, оценивалось влияние терапии на уровень экспрессии эстрогеновых (ER-α) и прогестероновых рецепторов (PgR), регуляторов пролиферации (Ki67) и апоптоза (BIRC5). В качестве контроля исследованы образцы эндометрия фазы пролиферации (n=8) и секреции (n=7), полученные от здоровых женщин репродуктивного возраста без воспалительных заболеваний органов малого таза и внутриматочной патологии. Перед проведением ИГХ материал фиксировали в 10% растворе нейтрального формалина в течение 24 часов и заливали в парафин. Депарафинированные срезы ткани эндометрия помещали на высокоадгезивные предметные стекла, использовали моноклональные антитела (clone 1D5, Dako Denmark) к ER-α и PgR (clone PgR 636, Dako, Denmark), к Ki67 (clone MIB-1, Dako, Denmark), BIRC5 (clone EP2880Y, 1:250, Epitomics, USA). В качестве вторичных антител использовали пероксидазную систему выявления Dako REAL EnVision Detection System (Dako, Denmark). После проведения ИГХ- реакций срезы контрастировали гематоксилином и заключали в синтетическую среду «Shandon mount TM» (USA).

Применялись методы вариационной статистики в модификации алгоритмов пакета прикладных математических программ Statistica 10.0. Результаты были представлены в виде M±m, различия считались достоверными при р≤0,05. Достоверность межгрупповых различий количественных показателей определяли с помощью критерия Манна–Уитни для несвязанных совокупностей, качественных показателей – χ2- критерия с поправкой Йейтса для малых выборок.

Результаты

Морфологическими критериями эффективного воздействия МП на эндометрий явились: отсутствие признаков ПГЭ, наличие секреторной трансформации или децидуоподобной реакции. Применение МП у 27 (75%) пациенток из 1-й группы привело к регрессу ПГЭ, из 2-й группы – дало аналогичный эффект у 11 (84,6%) пациенток (p>0,05). У 17 (47,2%) больных 1-й группы и у 5 (38,5%) 2-й (p>0,05) изменения эндометрия характеризовались ремоделированием по секреторному типу с формированием желез, выстланных однорядным эпителием с округлыми, небольшими по размеру ядрами и скудной цитоплазмой. У 10 (27,8%) пациенток 1-й группы и у 6 (46,1%) 2-й группы (p<0,05) лечение МП сопровождалось ремоделированием эндометрия по децидуальному типу с гиперплазией стромального компонента и выраженными предецидуальными изменениями. В некоторых случаях отмечалась децидуоподобная реакция, характеризующаяся наличием большого числа стромальных клеток с обильной эозинофильной цитоплазмой и инфильтрацией лимфоцитами. В отдельных образцах эндометрия отмечалась перестройка сосудов с гиперплазией гладкомышечных и гипертрофией эндотелиальных клеток, приводящих к утолщению стенок сосудов.

Как видно из данных, представленных на рис. 1, после 6 месяцев терапии МП в 25% случаев из 1-й группы и в 15,4% из 2-й сохранялись участки ПГЭ (p>0,05). Эффект лечения в этих 11 случаях был оценен как неполный.

В связи с этим был проведен анализ клинико-анамнестических данных пациенток, не ответивших на терапию полным регрессом ГЭ. Все они находились в позднем репродуктивном возрасте или в периоде менопаузального перехода, 5 (45,4%) имели избыточную массу тела или ожирение. В 9 (81,8%) случаях ПГЭ сочеталась с миомой матки или аденомиозом. В 8 (72,6%) случаях ПГЭ имела рецидивирующее течение, несмотря на проведенную ранее гормонотерапию. В сравнение с группой пациенток с полным регрессом ПГЭ достоверных различий по указанным параметрам не выявлено (p>0,05).

Для оценки механизмов реализации лечебного воздействия МП на эндометрий определялась экспрессия ER-α и PgR, маркера пролиферации – Кi67 и ингибитора апоптоза – BIRC5. На (рис. 2cм на вклейке) показана иммуногистохимическая экспрессия маркеров до и после лечения.

Исходно при ПГЭ уровень экспрессии ER-α в эпителии желез составил 137,5±45,5%, в строме – 118,9±42,7%, экспрессия PgR соответствовала 139,3±44,3 и 118,9±40,8%. В стадию пролиферации уровень экспрессии рецепторов половых стероидов был достоверно выше, чем при ПГЭ (р<0,05). В железах экспрессия ER-α достигла 175,1±12,2%, PgR – 236,4±1,9%, в стромальном компоненте – 137,9±20,1 и 211,4±15,9% В стадию секреции уровень экспрессии ER-α был ниже в эпителии желез (55,1±23,6%) и в строме (20,1±12,3%) по сравнению с эндометрием стадии пролиферации и ПГЭ (р<0,05). Экспрессия PgR была ниже в железах (средний уровень 74,1±7,8%) и выше в строме (193,8±24,6%) в сравнении с ПГЭ (р<0,05).

Шестимесячная терапия МП повлекла за собой снижение экспрессии ER-α и PgR в железах и строме. Динамика показателей не зависела от длительности циклического применения МП, однако ассоциировалась с морфологическим состоянием эндометрия после лечения (рис. 3 А, Б). При достижении секреторной трансформации экспрессия ER-α в эпителии желез снизилась приблизительно в 2 раза (средний уровень – 65±10%), в строме – в 2,6 раза (средний уровень – 45,2±9,4%). При децидуоподобной реакции снижение было более существенным – в 3,5 – 4 раза, средний уровень составил 39,5±8,4 и 28,7±8,1% (р<0,05). Вне зависимости морфологического состояния эндометрия уровень экспрессии PgR в эпителии желез снизился приблизительно в 1,7 раза, при секреторной трансформации составил 79±7,4%, при децидуоподобной реакции – 80±7,1% (р<0,05). В строме прослеживалась иная ситуация: при секреторной трансформации экспрессия PgR возросла в среднем до 147,5±16,5% (p<0,05), при децидуоподобной реакции снизилась до 73,8±10,6% (р<0,05). При неполном ответе на терапию уровень экспрессии ER-α в очагах поражения существенно не изменился, в эпителии желез составил 122,4±20,1%, в строме – 110,2±8,7%, не претерпел изменений и уровень экспрессии PgR в железах – 115,2±7,4%, в строме – 103,1±10,7% (p>0,05). Стоит отметить, что эффективность терапии не зависела от исходного уровня экспрессии рецепторов половых стероидов, ни в одном образце не выявлено ее отсутствие, как до, так и после лечения.

Уровень экспрессии Ki67 при ПГЭ в эпителиальном компоненте эндометрия составил 25,6±10,5%, в строме – 15,7±8,1%. Это ниже, чем в стадию пролиферации (73,5±11,8%) (p<0,05) и выше, чем в стадию секреции (3,4±1,1%) (p<0,05). Существенных различий по уровню экспрессии Ki67 в строме эндометрия по отношению к стадии пролиферации (8,2±6,7%) и секреции (7,6±1,8%) не выявлено (p>0,05).

После шестимесячного воздействия МП экспрессия Ki67 снизилась (рис. 3В): при секреторной трансформации в эпителии желез в 3,3 раза, в строме – в 4,8 раза (p<0,05). Стоит отметить, что в контрольных образцах стадии секреции уровень экспрессии Ki67 был ниже в железистом компоненте, чем в стромальном. При гормональном ремоделировании с секреторной трансформацией наблюдалась обратная ситуация – в железах уровень экспрессии был выше (7,6±1,3%), чем в строме (3,2±1,1%). При формировании децидуоподобной реакции экспрессия Ki67 в железах уменьшилась в 9,4 раза (2,7±0,8%), строме в – 7,4 раза (2,1±0,2%) (p<0,05). При неполном ответе на терапию уровень экспрессии Ki67 был сравним с таковым при ПГЭ и в среднем составил в эпителии 18,2±2,5%, в строме – 12,1±3,4% (p>0,05).

При ПГЭ экспрессия ингибитора апоптоза BIRC5 в эпителии желез составила 75,7±16,3%, в строме – 36,4±14,8%. В фазу пролиферации и секреции показатели были схожими – 77,5±21,2%, 32,5±15,6% и 75,9±17,8%, 42,5±16,5%, соответственно. Как видно из данных, представленных на рисунке 3Г, динамика уровня экспрессии BIRC5 не зависела от схемы приема МП. При достижении секреторной трансформации эндометрия статистически значимого снижения экспрессии белка BIRC5 не выявлено. Экспрессия в железах уменьшилась лишь в 1,2 раза (средний уровень 60±10%), в строме – в 1,1 раза (средний уровень – 38±7,2% (p>0,05). При децидуоподобной реакции эндометрия экспрессия BIRC5 в железах понизилась в 2,0 раза (средний уровень 37,2±4,5%) (p<0,05), в строме – в 1,5 раза (24,2±11,4%) (p>0,05). Уровень экспрессии BIRC5 в эндометрии пациенток с неполным ответом на терапию был сравним с уровнем экспрессии при ПГЭ, в эпителии желез составил 71,2±12,1%, в строме – 39,3±11,6% (p>0,05).

Обсуждение

В течение последнего десятилетия проведено много исследований, направленных на оптимизацию терапии ГЭ. Однако до настоящего времени подходы к тактике ведения пациенток с ГЭ не стандартизированы. Вероятно, это обусловлено отсутствием единого понимания патогенеза ГЭ, субъективностью подходов к постановке диагноза, несовершенcтвом классификации.

Для лечения ГЭ используются различные виды гормонотерапии [6, 7, 9, 10]. Наиболее признанным считается прием прогестагенов, первый опыт их применения относится к началу 60-х годов [11]. Представляется, что на сегодняшний день наиболее эффективным средством терапии ГЭ является ЛНГ-ВМС [5]. Ее применение, видимо, приемлемо не для всех пациенток . Это связано с риском нежелательных эффектов в виде возникновения метроррагий, функциональных кист в яичниках, роста миоматозных узлов [12, 13]. Не редко отказом от терапии ЛНГ-ВМС является нежелание женщины иметь «инородное тело» в организме. Результаты метаанализа 2010 года показали сравнимую эффективность ЛНГ-ВМС и пероральных форм прогестагенов в лечении ПГЭ [14]. За рубежом применяются пероральные формы МПА и мегестрол ацетата, в нашей стране они доступны лишь в высоких дозах, применяемых для лечения онкологических заболеваний. В связи с этим возникла необходимость оценки эффективности доступного на российском рынке МП. Выбор препарата был продиктован также возможностью его локального применения. Научные исследования изучения влияния МП при ГЭ крайне малочисленны. M. Signorelli и соавт. применяли МП в дозе 200 мг в сутки в циклическом режиме для лечения АГЭ, эффективность терапии составила 60% [15]. Стоить отметить, что «полный» ответ в виде регресса ГЭ был получен лишь в 10% случаев, «частичный» в виде сохранения фокусов ПГЭ или КГЭ достигнут в 50% случаев. Авторы обзора, опубликованного в 2012 году, представили данные о возможности лечения ПГЭ МП в дозах 100–200 мг в сутки [4]. По заключению FDA десятидневный курс МП в суточной дозе 400 мг является адекватным для секреторной трансформация эндометрия у 64% больных со вторичной аменореей [16]. Однозначных данных относительно оптимальной дозы и длительности приема МП при ПГЭ нет. Поэтому в настоящем исследовании были использованы две схемы: 14- и 21-дневная. Исходно МП был назначен системно и локально, при пероральном приеме у 90,6% больных отмечены головокружение и сонливость. Это может быть обусловлено действием метаболитов МП – прегненалона и аллопрегненалона, которые, проникая через гематоэнцефалический барьер, связываются с рецепторами ГАМК в головном мозге [16–18]. С целью устранения нежелательных эффектов больным было рекомендовано локальное применение МП. После лечения 21-дневной схемой отмечена низкая приверженность терапии из- за высокой частоты ациклических кровяных выделений из половых путей, так называемых «кровотечений прорыва». Это явилось причиной более широкого использования 14- дневной схемы, на которой подобных нарушений менструального цикла не отмечено.

По результатам проведенного исследования не выявлено зависимости эффективности локального применения МП от режима его назначения: в 1-й группе она составила 75%, во 2-й – 84,6%. Эти данные сопоставимы с результатами ряда исследований по применению циклического режима синтетических прогестагенов, в частности, МПА [19]. Эффективность лечения ПГЭ этим прогестагеном варьирует от 50 до 85% [6, 20]. Все изменения, происходящие под воздействием МП. можно назвать гормональным ремоделированием эндометрия с различной выраженностью ответа на терапию. Несмотря на схожую эффективность использованных схем терапии в виде регресса ПГЭ, у пациенток из 1-й группы почти в 2 раза чаще отмечалась секреторная трансформация эндометрия и в 1,5 раза реже децидуоподобная реакция по сравнении с 2-й группой.

Небольшая длительность наблюдений пока не позволяет ответить на вопрос, имеет ли это клиническое значение. Перспективно проведение долгосрочных исследований. Это, возможно, поможет оценить роль степени гормонального ремоделирования (секреция или децидуоподобная реакция) в восстановлении функциональной активности эндометрия и рецидивировании процесса. Как кажется, это наиболее важно для женщин репродуктивного возраста, заинтересованных в реализации генеративной функции.

Современный уровень знаний диктует необходимость исследования механизмов действия препарата на эндометрий. Это стало предметом наших исследований. Представления об уровне экспрессии половых стероидных гормонов при ГЭ не однозначны [21, 22]. Вполне возможно, что это связано с различными методологическими подходами, вариабельностью выборок (разные типы ГЭ, возраст, численность групп и др.). Проведенное нами исследование подтверждает результаты других работ, касающихся снижения экспрессии PgR, и в большей степени на ER-α под воздействием прогестагенов [23, 24]. Выявлено преимущественное воздействие МП не на железистый, а на стромальный компонент эндометрия.

Известны исследования, в которых показано, что рецепторный фенотип эндометрия определяет эффект терапии. Так, I.D. Gallos и соавт. выявили взаимосвязь между низкой экспрессией ER-α, PgR при ГЭ и отсутствием эффекта от локального воздействия ЛНГ [25]. Подобную взаимосвязь в нашем исследовании проследить не удалось, поскольку у пациенток с персистенцией ПГЭ экспрессия рецепторов исходно была на достаточно высоком уровне.

Согласно полученным результатам, более низкий уровень экспрессии маркера пролиферации Ki67 был выявлен в образцах гиперплазированного эндометрия по сравнению с эндометрием в стадии пролиферации. При ПГЭ пролиферация выше, чем в стадию секреции. Эти данные вполне согласуются с результатами других исследователей [21, 26]. Было отмечено более выраженное воздействие МП на строму, чем на эпителий. Это выразилось в тенденции к повышению уровня экспрессии Ki67 в железистом компоненте по сравнению со стромальным при гормональном ремоделировании с секреторной трансформацией эндометрия. При воздействии МП почти во всех случаях наряду со снижением пролиферации определена активация апоптоза, об этом удалось судить по снижению уровня экспрессии ингибитора BIRC5. Выявленные тенденции изменения маркеров, возможно, отражают молекулярные механизмы гормонального ремоделирования эндометрия по секреторному и децидуоподобному типам. Обращает внимание тот факт, что структурные перестройки эндометрия, связанные с шестимесячным приемом МП и гормональным ремоделированием, не идентичны секреторному эндометрию здоровых женщин по уровню экспрессии половых стероидных гормоном, изученных маркеров пролиферации и апоптоза.

Есть мнение, что высокая пролиферация эндометрия является неблагоприятным прогностическим признаком, указывающим на риск малигнизации эндометрия [27, 28]. В случае отсутствия эффекта от терапии МП не наблюдали снижения пролиферации и активации апоптоза. Возможно, это является предиктором как персистенции, так и прогрессирования ПГЭ. У больных с ПГЭ не выявлено существенных различий в исходном уровне экспрессии маркеров пролиферации и апоптоза. Из-за этого предсказать эффективность терапии на основании данных показателей оказалось затруднительным.

Понимание молекулярных механизмов успешного воздействия гормонотерапии на гиперплазированный эндометрий могло бы приблизить нас к решению проблемы профилактики онкологических заболеваний и сохранения репродуктивного здоровья женщин. Хотелось бы думать, что это станет возможным при установлении молекулярно-генетических предикторов чувствительности и резистентности к прогестагенам. Нельзя не согласиться с мнением известных ученых R.E. Scully, H. Fox, F.A. Langley: « Чем лучше мы понимаем истинную природу патологии, тем выше вероятность назначения адекватной терапии» [29– 31].

Заключение

Полученные результаты позволяют сделать вывод о сопоставимой эффективности 14- и 21-дневной схем вагинального применения 400 мг МП в лечении ПГЭ (регресс в 75 и 84,6%). Гормональное ремоделирование эндометрия характеризовалось как секреторной трансформацией, так и децидуоподобной реакцией, преимущественно на 21-дневной схеме.

Высокая частота ациклических кровяных выделений и низкая приверженность терапии МП по 21-дневной схеме едва ли оправдывают целесообразность ее применения.

Гормональное ремоделирование эндометрия под действием МП отличается от секреторной фазы и децидуальной трансформации неизмененного эндометрия, об этом свидетельствуют иммуногистохимические показатели пролиферативной активности, апоптоза и рецепторов половых стероидных гормонов.

Циклический режим локального воздействия МП опосредуется более выраженным влиянием на строму эндометрия и менее выраженным на паренхиму, это отражается на показателях пролиферативной активности и экспрессии PgR.

Значительное снижение экспрессии ER-α и PgR, понижение пролиферативной активности (уменьшение уровня экспрессии Ki-67), активацию апоптоза (снижение экспрессии BIRC5), вероятно, можно рассматривать в качестве патофизиологических механизмов действия МП. Выявлена взаимосвязь со степенью выраженности ответной реакции эндометрия на гормональное воздействие (секреторная трансформация или децидуоподобная реакция).

References

  1. Jabbour H.N., Kelly R.W., Fraser H.M., Critchley H.O. Endocrine regulation of menstruation. Endocr. Rev. 2006; 27: 17–46.
  2. Mills A.M., Longacre T.A. Endometrial hyperplasia. Semin. Diagn. Pathol. 2010; 27(4): 199–214.
  3. Iram S., Musonda P., Ewies A.A. Premenopausal bleeding: When should the endometrium be investigated?—A retrospective non-comparative study of 3006 women. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2010; 148: 86–9.
  4. Armstrong A.J., Hurd W.W., Elguero S., Barker N.M., Zanotti K.M. Diagnosis and management of endometrial hyperplasia. J. Minim. Invasive Gynecol. 2012; 19(5): 562–71.
  5. Gallos I.D., Krishan P., Shehmar M., Ganesan R., Gupta J.K. LNG-IUS (Mirena(R)) versus oral progestogen treatment for endometrial hyperplasia: a long-term comparative cohort study. Hum. Reprod. 2013; 28(11): 2966–71.
  6. Ørbo A., Arnes M., Hancke C., Vereide A.B., Pettersen I., Larsen K. Treatment results of endometrial hyperplasia after prospective D-score classification: a follow-up study comparing effect of LNG- IUD and oral progestins versus observation only. Gynecol. Oncol. 2008; 111(1): 68–73.
  7. Vereide A.B., Arnes M., Straume B., Maltau J.M., Ørbo A. Nuclear morphometric changes and therapy monitoring in patients with endometrial hyperplasia: a study comparing effects of intrauterine levonorgestrel and systemic medroxyprogesterone. Gynecol. Oncol. 2003; 91(3): 526–33.
  8. Sitruk-Ware R., Bricaire C., De Lignieres B., Yaneva H., Mauvais-Jarvis P. Oral micronized progesterone. Bioavailability pharmacokinetics, pharmacological and therapeutic implications – a review. Contraception. 1987; 36(4): 373–402.
  9. Agorastos T., Vaitsi V., Paschopoulos M., Vakiani A., Zournatzi-Koiou V., Saravelos H. et al. Prolonged use of gonadotropin-releasing hormone agonist and tibolone as add-back therapy for the treatment of endometrial hyperplasia. Maturitas. 2004; 48(2): 125–32.
  10. Agorastos T., Vaitsi V., Pantazis K., Efstathiadi E., Vavilis D., Bontis J.N. Aromatase inhibitor anastrozole for treating endometrial hyperplasia in obese postmenopausal women. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2005; 118(2): 239–40.
  11. Wentz W.B. Treatment of persistent endometrial hyperplasia with progestins. Am. J. Obstet. Gynecol. 1966; 96(7): 999–1004.
  12. Guillebaud J. The levonorgestrel intrauterine system: a clinical perspective from the UK. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2003; 997: 185–93.
  13. Magalhães J., Aldrighi J.M., de Lima G.R. Uterine volume and menstrual patterns in users of the levonorgestrel-releasing intrauterine system with idiopathic menorrhagia or menorrhagia due to leiomyomas. Contraception. 2007; 75(3): 193–8.
  14. Gallos I.D., Shehmar M., Thangaratinam S., Papapostolou T.K., Coomarasamy A., Gupta J.K. Oral progestogens vs levonorgestrel-releasing intrauterine system for endometrial hyperplasia: a systematic review and meta-analysis. Am. J. Obstet. Gynecol. 2010; 203: 547; e1–10.
  15. Signorelli M., Caspani G., Bonazzi C., Chiappa V., Perego P., Mangioni C. Fertility-sparing treatment in young women with endometrial cancer or atypical complex hyperplasia: a prospective single-institution experience of 21 cases. Br. J. Obstet. Gynaecol. 2009; 116: 114–8.
  16. Simon J.A. Secondary amenorrhea: Uses of progesterone for induction of bleeding. Supplement to OBG Management. February 2007: 6–8.
  17. De Lignieres B., Dennerstein L., Backstrom T. Influence of route of administration on progesterone metabolism. Maturitas. 1995; 21: 251–7.
  18. Nahoul K., Dehennin L., Jondet M., Roger M. Profiles of plasma estrogens, progesterone and their metabolites after oral or vaginal administration of estradiol or progesterone. Maturitas. 1993; 16: 185–202.
  19. Jarvela I.Y., Santala M. Treatment of nonatypic endometrial hyperplasia using thermal balloon endometrial ablation therapy. Gynecol. Obstet. Invest. 2005; 59: 202–6.
  20. Yener C., Okan E., Mutluay S., Sengun Y. Comparison of two therapies in simple endometrial hyperplasia: oral medroxyprogesterone acetate versus depot GNRH agonist. Jinekoloji. Obstet. Dergisi. 1997; 11: 143–6.
  21. Amalinei C., Cianga C., Balan R., Cianga P., Giusca S., Caruntu I. Immunohistochemical analysis of steroid receptors, proliferation markers, apoptosis related molecules, and gelatinases in non-neoplastic and neoplastic endometrium. Ann. Anat. 2011; 193(1): 43–55.
  22. Pieczyńska B., Wojtylak S., Zawrocki A., Biernat W. Analysis of PTEN, estrogen receptor α and progesterone receptor expression in endometrial hyperplasia using tissue microarray. Pol. J. Pathol. 2011; 62(3): 133–8.
  23. Ørbo A., Arnes M., Pettersen I., Larsen K., Hanssen K., Moe B. Down-regulated progesterone receptor A and B coinciding with successful treatment of endometrial hyperplasia by the levonorgestrel impregnated intrauterine system. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2010; 89 (11): 1438–46.
  24. Vereide A.B., Kaino T., Sager G., Arnes M., Ørbo A. Effect of levonorgestrel IUD and oral medroxyprogesterone acetate on glandular and stromal progesterone receptors (PRA and PRB), and estrogen receptors (ER-a and ER-β) in human endometrial hyperplasia. Gynecol. Oncol. 2006; 101: 214–23.
  25. Gallos I.D., Devey J., Ganesan R., Gupta J.K. Predictive ability of estrogen (ER), progesterone (PR), COX-2, Mlh1, and Bcl-2 expression for regression and relapse of endometrial hyperplasia treated with LNG-IUS: A prospective cohort study. Gynecol. Oncol. 2013; 130(1): 58–63.
  26. Risberg B., Karlsson K., Abeler V., Lagrelius A., Davidson B., Karlsson M.G. Dissociated expression of Bcl-2 and Ki-67 in endometrial lesions: diagnostic and histogenetic implications. Int. J. Gynecol. Pathol. 2002; 21(2): 155–60.
  27. Ambros R.A. Simple hyperplasia of the endometrium: an evaluation of proliferative activity by Ki-67 immunostaining.. Int. J. Gynecol. Pathol. 2000; 19 (3): 206–11.
  28. Uchikawa J., Shiozawa T., Shih H.C., Miyamoto T., Feng Y.Z., Kashima H. et al. Expression of steroid receptor coactivators and corepressors in human endometrial hyperplasia and carcinoma with relevance to steroid receptors and Ki-67 expression. Cancer. 2003; 98(10): 2207–13.
  29. Scully R.E. The need for uniform terminology. Hum. Pathol. 1973; 4: 602–3.
  30. Fox H., Langley F.A. Tumours of the ovary. London: William Heinemann Medical Books Limited; 1976.
  31. Sivridis E., Giatromanolaki A. The endometrial hyperplasias revisited. Virchows Arch. 2008; 453(3): 223–31.

About the Authors

Chernukha G.E., professor, Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology of V.I. Kulakov, Head of the Department of gynecology endocrinology, 117997, Moscow, Street Academician Oparin, 4, 8(495) 438-85-40, g_chernukha@oparina4.ru.
Dumanovskaya M.R., Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology of V.I. Kulakov, graduate of the Department of gynecology endocrinology, 117997, Moscow, Street Academician Oparin, 4, 8(495) 438-85-40, 8(916)737-40-54, m_dumanovskaya@oparina4.ru.
Kogan E.A., professor, Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology of V.I. Kulakov, Head of the Department of 1-st anatomic pathology, 117997, Moscow, Street Academician Oparin, 4, 8(495) 438-85-40, e_kogan@oparina4.ru.
Asaturova A.V., PhD, Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology of V.I. Kulakov, researcher of department 1-st anatomic pathology, 117997, Moscow, Street Academician Oparin, 4, 8 (495) 438-23-11, e-mail: a_asaturova@oparina4.ru
Faizullina N.M., PhD, Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology of V.I. Kulakov, Senior researcher of department 1-st anatomic pathology, 117997, Moscow, Street Academician Oparin, 4, 8 (495) 438-23-11, e-mail: n_faizullina@oparina4.ru

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.