Molecular determinants of the development of early and late preeclampsia

Khodzhaeva Z.S., Akatyeva A.S., Kholin A.M., Safonova A.D., Vavina O.V., Muminova K.T.

Academician V. I. Kulakov Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow
The article discusses the molecular biological aspects of two clinical variants of preeclampsia (early- and late-onset preeclampsia), the specific features of the expression of different molecules involved in the development of preeclampsia, including the concentrations of vascular endothelial growth factor, placental growth factor, vascular endothelial growth factor receptor-1, epidermal growth factor, transforming growth factor-β, vascular cell adhesion molecules, toll-like receptor, serum pentraxin 3, soluble endoglin, and the expressions of different mRNAs.

Keywords

early and late preeclampsia
fetal growth retardation
placental bed
angiogenic factors
growth factors
adhesion molecules
microRNA

Преэклампсия (ПЭ) продолжает оставаться одним из серьезных осложнений беременности, частота которого достигает 5–8% и не имеет тенденции к снижению [1]. Длительное время, являясь одной из важнейших причин материнской и перинатальной заболеваемости и смертности, ПЭ обусловливает три четверти материнских потерь, наряду с абортами и кровотечениями [2]. По данным Минздрава России, гипертензивные осложнения беременности занимают 3–4-е место в списке причин материнской смертности в течение последнего десятилетия, и являются непосредственной ее причиной в 6,9–17,4% случаев [3]. Отдаленный прогноз женщин, перенесших ПЭ в период беременности, характеризуется повышенной частотой развития ожирения, хронической артериальной гипертензии, сахарного диабета, ишемической болезни сердца, инсультов [4]. Поскольку у этих женщин нередко родоразрешение проводится досрочно, частота нарушения физического и психосоматического развития преждевременно рожденных детей достаточно высока, в последующем они страдают различными метаболическими, гормональными и сердечно-сосудистыми заболеваниями [5].

Признанное в настоящее время мнение, что гипертензия и протеинурия являются основными конечными клинико-лабораторными проявлениями ПЭ, которая может быть «ранней» или «поздней», объясняет в значительной мере невысокую чувствительность и/или специфичность имеющихся биомаркеров-предикторов ПЭ. Раннее развитие ПЭ обычно ассоциировано с дисфункцией плаценты, уменьшением ее объема, синдромом задержки роста плода (СЗРП), нарушением кровотока в маточных и пупочных артериях, низкой массой тела при рождении, полиорганной патологией, перинатальной смертностью и различными материнскими и неонатальными осложнениями. Поздняя ПЭ считается материнской патологией, результатом предшествующих конституциональных нарушений и чаще ассоциируется с нормальной плацентой, большим ее объемом, нормальным ростом плода, нормальной картиной допплерографии маточных и умбиликальных артерий, нормальной массой тела при рождении и более благоприятными исходами для матери и плода [6].

Данная статья посвящена известным молекулярным детерминантам развития ранней и поздней ПЭ и перспективам дальнейших исследований в плане предикции на доклиническом этапе.

Особенности плацентации при ранней и поздней ПЭ

Нарушение ремоделирования спиральных артерий при формировании плаценты в самые ранние сроки гестации рассматривается как ранний, но не всегда первичный триггер ПЭ [7]. Вследствие патологии сосудов, кровоснабжающих плаценту, происходит нарушение перфузии плаценты и высвобождение факторов, вызывающих распространенную дисфункцию эндотелия сосудов [8], в частности, его системную активацию. Устранение клинических проявлений после удаления плаценты свидетельст­вует о ее ключевой роли в патогенезе ПЭ.

Ангиогенные и антиангиогенные факторы

Современная предикция ПЭ сводится к исследованию концентрации и соотношения проангиогенных и антиангиогенных факторов, поскольку достоверно известно, что в основе развития данного мультисистемного расстройства лежит дисбаланс факторов, стимулирующих ангиогенез [9].

При этом наибольшее внимание уделяется сосудисто-эндотелиальному (СЭФР, VEGF) и плацентарному фактору роста (ПФР), хотя в нормальном формировании сосудов плаценты принимает участие большее число про- и антиангиогенных факторов. СЭФР и родственный ему ПФР принимают участие в нормальной пролиферации и имплантации трофобласта, стабилизируют клетки эндотелия в зрелых сосудах матери [10]. ПФР предоминантно экспрессируется трофобластом и, как считается, стимулирует ангиогенез в условиях ишемии и воспаления. Доказано, что экспрессия sFLT-1, антагониста рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR)-1 и VEGFR-2 регулируется уровнем кислорода и повышается при моделируемой гипоксии плаценты (in vitro и in vivo) [11]. Сигнальный путь СЭФР/ПФР может играть центральную роль в патогенезе ПЭ. Во 2-м и 3-м триместрах концентрация ПФР у женщин с ранней ПЭ ниже, чем у пациенток с поздней формой заболевания [12–14] .

Допплерометрия маточных артерий и ангиогенные факторы

Известно, что наилучшим прогностическим критерием ПЭ в 20–24 недели беременности является допплерометрия маточных артерий, при этом ее чувствительность составляет от 30 до 80% [15–17].

F. Crispi и соавт. [18] изучили различия в прогнозировании ранней и поздней ПЭ в сочетании с СЗРП при помощи оценки допплерометрии маточных артерий и определения сывороточного уровня ПФР и sFlt1 в 24 недели беременности. В данной работе была показана ценность определения уровня ПФР во втором триместре беременности для прогнозирования раннего развития ПЭ и СЗРП, как изолированного, так и вместе с определением уровня sFlt1 или оценкой допплерографии маточных артерий. ПФР также продемонстрировал высокую чувствительность в прогнозировании ранней ПЭ и СЗРП, что подтверждает его применение в масштабных проспективных исследованиях.

Наибольшая точность была достигнута при сочетании оценки уровня ПФР с допплерометрией маточных артерий или измерением sFlt1, что подтверждает будущую целесообразность сочетания этих тестов.

Растворимая Fms-подобная тирозинкиназа

Учитывая связь ПФР и СЭФР с развитием трофобласта, можно предположить, что важную роль в развитии ПЭ играют антиангиогенные факторы, которые ингибируют их функции. ПФР и СЭФР связываются с рецептором fms-подобной тирозинкиназы, который проходит альтернативный сплайсинг из Flt-1 до растворимой Fms-подобной тирозинкиназы (sFlt1), индуцирующей дисфункцию эндотелия. Плацентарная экспрессия sFlt1 повышается при ПЭ, в некоторых работах она ассоциирована со степенью тяжести заболевания [17].

Есть данные о том, что достоверные изменения уровня ПФР при ПЭ отмечаются уже в первом или в начале второго триместров. Уровень sFlt1 повышается за 2–3 месяца до появления клинических симптомов ПЭ [19].

Как ранняя, так и поздняя ПЭ связана с изменениями сывороточных концентраций sFlt1, при этом нарушения более выражены при раннем развитии заболевания. У женщин с ранней ПЭ средний сывороточный уровень sFlt1 в 43 раза превышает контрольные показатели, тогда как у пациенток с поздней формой заболевания концентрация sFlt1 всего лишь в 3 раза выше, чем у женщин из группы контроля в те же сроки беременности [12].

Несмотря на высокую чувствительность теста (96%) [20], отдельное определение sFlt-1 нельзя использовать при диагностике ПЭ в связи с низкой специфичностью. Однако в других исследованиях не обнаруживалось достоверной разницы между ранней и поздней формами ПЭ в отношении сывороточной концентрации sFlt1 [17].

Расхождения результатов можно обосновать различием объема выборки и сроков беременности на момент определения концентрации sFlt1.

После родов уровень sFlt1 остается повышенным у женщин с ранней ПЭ по сравнению с контролем, тогда как между поздней ПЭ и контролем достоверной разницы не выявлено [14]. Недавние исследования показали, что соотношение sFlt1 и ПФР больше ассоциировано с ПЭ, чем отдельно взятые эти два биомаркера [17, 20]. Однако достоверной разницы в соотношении sFlt1 и ПФР между ранней и поздней формами ПЭ не выявлено. Определение уровня sFlt-1, СЭФР, ПФР и оценка соотношения sFlt-1/ПФР были проведены также в моче беременных женщин. Было обнаружено снижение уровня ПФР у пациенток с риском развития ПЭ до появления клинической манифестации [21]. Установлена связь ПЭ и эндотелиального рецептора тирозонкиназы (Tie-2), который экспрессируется на поверхности клеток эндотелия и является важным кофактором для ангиогенного ремоделирования. Было показано его участие в формировании новых сосудов. У пациенток с ранней ПЭ было обнаружено снижение концентрации растворимого Tie-2 по сравнению с показателями пациенток с поздней формой заболевания [22].

Рецептор фактора роста эндотелия сосудов 1

Рецептор фактора роста эндотелия сосудов 1 (VEGFR1) является высокоаффинным рецептором тирозинкиназы. У пациенток с ПЭ сывороточный уровень sVEGFR1 повышен, при этом наблюдалась корреляция между концентрацией sVEGFR1 и уровнем протеинурии, числом тромбоцитов у матери и клиническими критериями для классификации ПЭ [23]. С повышением sVEGFR1 ассоциированы как ранняя, так и поздняя формы ПЭ. Однако у пациенток с ранней ПЭ сывороточная концентрация sVEGFR1 повышается раньше и в большей степени, чем при поздней форме заболевания. Более того, sVEGFR1 способен прогнозировать раннюю ПЭ с большей чувствительностью и специфичностью, чем позднюю.

Эндостатин

Было показано специфическое ингибирование пролиферации и миграции клеток эндотелия, способность индуцировать апоптоз, а также доклиническое повышение сывороточной концентрации эндостатина при ПЭ [24]. Однако в работах по сравнению ранней и поздней ПЭ было показано изменение уровня циркулирующего эндостатина только для ранней, но не для поздней ПЭ [25], что поддерживают мнение об ассоциации ранней ПЭ с патологической плацентацией.

Эпидермальный фактор роста и трансформирующий фактор роста-β

Эпидермальный фактор роста (EGF) и трансформирующий фактор роста-β (TGF-β) являются двумя важными ангиогенными факторами, которые участвуют в патогенезе ПЭ. Было показано, что EGF является триггером для синцитиализации трофобласта, а TGF-β ее ингибирует in vitro [26].

Соответственно, для нормальной синцитиализации трофобласта необходим баланс между этими двумя факторами. У пациенток с ПЭ определяются низкие концентрации EGF и высокие TGF-β [27]; гепарин-связывающий EGF также снижает апоптоз трофобласта, развивающийся в ответ на гипоксию, его уровень снижен у пациенток с ПЭ [28].

TGF-β1 является одним из наиболее изученных типов TGF-β. Pанние исследования не находили разницы в уровне TGF-β между пациентками с ПЭ и здоровыми беременными, более поздние работы обнаружили повышение TGF-β у женщин с ПЭ и генетическую предрасположенность к высокому уровню TGF-β у женщин с ПЭ в анамнезе [29]. На сегодняшний день нет данных о концентрациях TGF-β и EGF при ранней и поздней ПЭ.

­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­Растворимый эндоглин

Эндоглин экспрессируется в основном на поверхности клеток эндотелия, а также на синцитиотрофобласте плаценты, и является ко-рецептором для TGF-β1 и TGF-β2. Повышение уровня растворимой формы эндоглина (sEng) изучали как прогностический маркер ПЭ, так как было показано заметное повышение концентрации sEng у женщин с ПЭ в ряде случаев за 2–3 месяца до появления признаков патологии [19]. Имеются противоречивые данные относительно уровня sEng при ранней и поздней ПЭ. Так, некоторые авторы отмечали отсутствие достоверных различий [30], тогда как другие сообщали о значительном повышении концентрации sEng у женщин с ранней ПЭ по сравнению с поздней [13]. Также было показано повышение уровня sEng и sFlt1 в первом триместре у женщин, развивших впоследствии позднюю ПЭ [31]. По мнению исследователей, сочетание sEng и sFlt1 может быть надежным прогностическим маркером ПЭ, особенно в отношении развития ранней ПЭ с чувствительностью порядка 100% и специфичностью около 95% [32] при исследовании в 13 и 20 недель беременности.

Плацентарный протеин 13

Плацентарный протеин 13 (РР-13) является специфическим для плаценты маркером, который играет роль в нормальной имплантации, развитии сосудов плаценты и ремоделировании спиральных артерий. В норме уровень РР-13 при беременности повышается, а у женщин, у которых впоследствии развивается ПЭ, его уровень аномально снижен [16]. Исследования показали, что сывороточный уровень РР-13 в сочетании со средним пульсационным индексом маточной артерии с высокой точностью может быть прогностическим маркером ПЭ. Более того, было показано, что сам по себе сывороточный уровень РР-13 в первом триместре, а также его сочетание с пульсационным индексом маточной артерии по данным допплерографии во втором триместре лучше прогнозируют развитие ранней ПЭ, чем поздней формы заболевания [16].

Провоспалительные цитокины (фактор некроза опухоли-α и интерлейкин-6)

Фактор некроза опухоли-α (ФНО-α) является провоспалительным цитокином, который играет жизненно важную роль в регуляции воспалительного ответа благодаря его влиянию на выход прочих провоспалительных цитокинов через механизмы положительной и отрицательной обратной связи. ФНО-α продуцируют различные клетки, включая клетки плаценты, под воздействием соответствующих стимулов. Роль ФНО-α в развитии ПЭ остается противоречивой. Интерлейкин-6 (ИЛ-6) является провоспалительным цитокином, который секретируется активированными лейкоцитами, ассоциирован с дисфункцией эндотелия и гипертензией при ПЭ. Некоторые исследователи отмечают повышение сывороточной концентрации ИЛ-6 у женщин с ПЭ [33]. В одной из работ была показана мощная ассоциация низкого уровня ИЛ-6 и низкой массы тела при рождении, которая присутствовала только у пациенток с ранней ПЭ. Напротив, при поздней ПЭ сывороточная концентрация ИЛ-6 не отличалась от показателей контроля при любых значениях массы тела новорожденных [34].

Сосудистые молекулы клеточной адгезии

Сосудистая молекула клеточной адгезии (VCAM), член суперсемейства генов иммуноглобулинов, экспрессируется на поверхности клеток эндотелия в ответ на воспаление. Изменение уровня VCAM может быть показателем дисфункции эндотелия. За несколько недель до появления клинических симптомов ПЭ отмечается повышение уровня VCAM-1. Сывороточный уровень VCAM повышен как при ранней, так и при поздней ПЭ. Повышение VCAM также ассоциировано с патологической картиной допплерографии маточных артерий. Показано повышение уровня sFlt и VCAM у женщин с поздней ПЭ и СЗРП. Сообщается о повышении у женщин с ПЭ, преимущественно при ранних ее формах, еще одной молекулы клеточной адгезии, молекулы межклеточной адгезии-1 [35].

Toll-подобные рецепторы

Продукцию цитокинов в моноцитах инициируют различные toll-подобные рецепторы (TLR). В одной из работ была исследована роль двух полиморфизмов единичного нуклеотида гена TLR-4, при этом ассоциации между полиморфизмом и ПЭ не обнаружили, как и достоверной разницы между пациентками с ранней и поздней формами заболевания [36]. В другом исследовании изучали роль двух других общих аллельных вариантов TLR-4 и обнаружили их повышение у женщин с анамнезом ранней ПЭ [37].

Ядерный фактор κВ

Известно, что ядерный фактор κВ (NF-κВ) является необходимым фактором транскрипции для экспрессии провоспалительных и ассоциированных со стрессом белков, что делает его роль ключевой в проведении воспалительного ответа. Активация NF-κВ ассоциирована с нейтрофильной инфильтрацией сосудов и активацией лейкоцитов. Десятикратное повышение экспрессии NF-κВ в плаценте, вызванное оксидативным стрессом, отмечено при ПЭ [38].

Плазменный пентраксин 3

Пентраксины – это суперсемейство белков, которые являются обязательными компонентами гуморальной иммунной системы. Плазменный пентраксин 3 (РТХ3) экспрессируется множеством клеток, включая клетки эндотелия сосудов, моноциты, макрофаги и фибробласты. Считается, что он связывает антигены апоптотических клеток, чтобы ограничить исходящий от них риск инициализации иммунного ответа. Была показана ассоциация между ПЭ и повышением концентрации РТХ3 в плазме крови [39, 40]. Более того, сывороточный уровень РТХ3 в 11–13 недель беременности значительно выше по сравнению с контролем, хотя и не различается у пациенток с последующим развитием ранней или поздней ПЭ.

Помимо разобранных выше, анализ биохимических и плацентарных детерминант выявил, что для «ранней» ПЭ характерны повышение соотношения ингибитора плазминогена первого типа ко второму (PAI-1/PAI-2) – маркер дисфункции трофобласта; более высокая концентрация в плаценте 8-изо-простагландина F2α – маркера оксидативного стресса [41, 42]; более высокая концентрация эластазы – растворимого маркера активации нейтрофилов [43]; повышенная концентрация в крови ретинол-связывающего протеина-4 – адипокина, вовлеченного в патогенез инсулиновой резистентности и воспаления [44]. В то же время повышение в крови адипонектина – адипокина c противовоспалительным действием выявлено лишь у пациенток с поздней ПЭ [45].

МикроРНК

Активное изучение микроРНК установило их решающую роль в процессах развития плаценты, и отклонения уровня их экспрессии от нормы ассоциируется с нарушениями плацентации и различными осложнениями беременности. Ряд микроРНК способствует или подавляет миграцию и инвазию клеток трофобласта путем регуляции активности сигнальных молекул, протеолитических ферментов и адгезивных молекул. Для обеспечения процессов миграции и инвазии необходима экспрессия микроРНК miR-376c, miR-378a-5p и miR-195. С другой стороны, miR-210, miR-34а и miR-29b ингибируют как инвазию, так и миграцию клеток трофобласта. В подавлении экспрессии проангиогенного сосудистого эндотелиального фактора роста А принимают непосредственное участие микроРНК miR-29b и miR-16 [46, 47]. Последние исследования предположили наличие нового патогенетического варианта развития ПЭ посредством взаимодействия miR-17/EFNB2 (ephrin-B2)-EPHB4 (рецептора Eph B4) пути на регуляцию развития ранней плаценты. По мнению авторов, при нормальной плацентации низкий уровень miR-17 обеспечивают высокую экпрессию EPHB4 и EFNB2. Это способствует дифференцировке прогениторных клеток цитотрофобласта во вневорсинчатый трофобласт для инвазии в децидуа и ремоделирования маточных спиральных артерий [48].

Заключение

Современный уровень и постоянный прогресс медико-биологических наук, направленный на поиски молекулярных агентов, выявил различную роль большинства из них в зависимости от времени клинической манифестации ПЭ. Вместе с тем в настоящее время перед исследователями и медиками стоит сложная задача выявления наиболее значимых из постоянно расширяющейся молекулярно-биологической палитры маркеров ПЭ. Поиск и определение экспрессии циркулирующих молекулярных детерминант в материнском кровотоке в течение ключевых периодов физиологически протекающей и осложненной беременности (1-я и 2-я волны инвазии трофобласта, плацентация, становление маточно-плацентарного кровообращения, клиническая манифестация гестационных осложнений) в недалеком будущем способствует созданию панели маркеров-предикторов осложнений гестационного процесса, в том числе и ПЭ.

References

  1. Trogstad L., Magnus P., Stoltenberg C. Pre-eclampsia: risk factors and causal models. Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2011; 25(3): 329–42.
  2. Ghulmiyyah L., Sibai B. Maternal mortality from preeclampsia/eclampsia. Semin. Perinatol. 2012; 36(1): 56–9.
  3. Zaporozhets E.E., Shuvalova M.P., Tsyimlyakova L.M., Frolova O.G., Ogryizko E.V., Suhanova L.P. Osnovnyie pokazateli deyatelnosti sluzhbyi ohranyi zdorovya materi i rebenka v Rossiyskoy Federatsii. Statisticheskaya forma 32 za 2012 god. M.: Rossiyskoe obschestvo akusherov-ginekologov, FGBU «NTsAGIP im. V.I. Kulakova» Minzdrava Rossii, FGBU «TsNIIOIZ» Minzdrava Rossii; 2013: 48-50, 59–61.
  4. Andersgaard A.B., Acharya G., Mathiesen E.B., Johnsen S.H., Straume B., Øian P. Recurrence and long-term maternal health risks of hypertensive disorders of pregnancy: a population-based study. Am. J. Obstet. Gynecol. 2012; 206(2): 43. e1–8.
  5. Young B., Hacker M.R., Rana S. Pre-eclampsia and risk of cardiovascular disease and cancer in later life: systematic review and meta-analysis. Hypertens. Pregnancy. 2012; 31(1): 50–8.
  6. Valensise H., Vasapollo B., Gagliardi G., Novelli G.P. Early and late preeclampsia: two different maternal hemodynamic states in the latent phase of the disease. Hypertension. 2008; 52(5): 873–80.
  7. Steegers E.A., von Dadelszen P., Duvekot J.J., Pijnenborg R. Pre-eclampsia. Lancet. 2010; 376(9741): 631–44.
  8. Pijnenborg R., Vercruysse L., Hanssens M., Brosens I. Endovascular trophoblast and preeclampsia: A reassessment. Pregnancy Hypertens. 2011; 1(1): 66–71.
  9. Burlev V.A., Zaydieva Z.S., Ilyasova N.A. Regulyatsiya angiogeneza gestatsionnogo perioda (obzor literaturyi). Problemyi reproduktsii. 2008; 3: 18–22.
  10. Powe C.E., Levine R.J., Karumanchi S.A. Preeclampsia, a disease of the maternal endothelium: the role of antiangiogenic factors and implications for later cardiovascular disease. Circulation. 2011; 123(24): 2856–69.
  11. Ahmad S., Ahmed A. Elevated placental soluble vascular endothelial growth factor receptor-1 inhibits angiogenesis in preeclampsia. Circ. Res. 2004; 95: 884–91.
  12. Wikström A.K., Larsson A., Eriksson U.J., Nash P., Nordén-Lindeberg S., Olovsson M. Placental growth factor and soluble FMS-like tyrosine kinase-1 in early-onset and late-onset preeclampsia. Obstet. Gynecol. 2007; 109(6): 1368–74.
  13. Kim Y.N., Lee D.S., Jeong D.H., Sung M.S., Kim K.T. The relationship of the level of circulating antiangiogenic factors to the clinical manifestations of preeclampsia. Prenat. Diagn. 2009; 29(5): 464–70.
  14. Wikström A.K., Larsson A., Eriksson U.J., Nash P., Olovsson M. Early postpartum changes in circulating pro- and anti-angiogenic factors in early-onset and late-onset preeclampsia. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2008; 87(2): 146–53.
  15. Myatt L., Clifton R.G., Roberts J.M., Spong C.Y., Hauth J.C., Varner M.W. et al. The utility of uterine artery Doppler velocimetry in prediction of preeclampsia in a low-risk population. Obstet. Gynecol. 2012; 120(4): 815–22.
  16. Odibo A.O., Zhong Y., Goetzinger K.R., Odibo L., Bick J.L., Bower C.R., Nelson D.M. First-trimester placental protein 13, PAPP-A ,uterine artery Doppler and maternal characteristics in the prediction of preeclampsia. Placenta. 2011; 32(8): 598–602.
  17. Grill S., Rusterholz C., Zanetti-Dällenbach R., Tercanli S., Holzgreve W., Hahn S., Lapaire O. Potential markers of preeclampsia—a review. Reprod. Biol. Endocrinol. 2009; 7: 70.
  18. Crispi F., Domínguez C., Llurba E., Martín-Gallán P., Cabero L., Gratacós E. Placental angiogenic growth factors and uterine artery Doppler findings for characterization of different subsets in preeclampsia and in isolated intrauterine growth restriction. Am. J. Obstet. Gynecol. 2006; 195(1): 201–7.
  19. Romero R., Nien J.K., Espinoza J., Todem D., Fu W., Chung H. et al. A longitudinal study of angiogenic (placental growth factor) and anti-angiogenic (soluble endoglin and soluble vascular endothelial growth factor receptor-1) factors in normal pregnancy and patients destined to develop preeclampsia and deliver a small for gestational age neonate. J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2008; 21(1): 9–23.
  20. Kenny L.C., Broadhurst D.I., Dunn W., Brown M., North R.A., McCowan L. et al. Screening for pregnancy endpoints consortium. Robust early pregnancy prediction of later preeclampsia using metabolomic biomarkers. Hypertension. 2010; 56(4): 741–9.
  21. Buhimschi I., Norwitz E.R., Funai E., Richman S., Guller S., Lockwood C.J., Buhimschi I.A. Urinary angiogenic factors cluster hypertensive disorders and identify women with severe preeclampsia. Am. J. Obstet. Gynecol. 2005; 192(3): 734–41.
  22. Sung J.F., Fan X., Dhal S., Dwyer B.K., Jafari A., El-Sayed Y.Y. et al. Decreased circulating soluble Tie2 levels in preeclampsia may result from inhibition of vascular endothelial growth factor (VEGF) signaling. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011; 96(7): E1148–52.
  23. Tripathi R., Rath G., Jain A., Salhan S. Soluble and membranous vascular endothelial growth factor receptor-1 in pregnancies complicated by pre-eclampsia. Ann. Anat. 2008; 190(5): 477–89.
  24. Wathén K.A., Ylikorkala O., Andersson S., Alfthan H., Stenman U.H., Vuorela P. Maternal serum endostatin at gestational weeks 16–20 is elevated in subsequent pre-eclampsia but not in intrauterine growth retardation. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2009; 88(5): 593–8.
  25. Wikström A.K., Larsson A., Akerud H., Olovsson M. Increased circulating levels of the antiangiogenic factor endostatin in early-onset but not late-onset preeclampsia. Reprod. Sci. 2009; 16(10): 995–1000.
  26. Gauster M., Moser G., Orendi K., Huppertz B. Factors involved in regulating trophoblast fusion: potential role in the development of preeclampsia. Placenta. 2009; 30(Suppl. A): S49–54.
  27. Peraçoli M.T., Menegon F.T., Borges V.T., de Araújo Costa R.A., Thomazini-Santos I.A., Peraçoli J.C. Platelet aggregation and TGF-beta(1) plasma levels in pregnant women with preeclampsia. J. Reprod. Immunol. 2008; 79(1): 79–84.
  28. Imudia A.N., Kilburn B.A., Petkova A., Edwin S.S., Romero R., Armant D.R. Expression of heparin-binding EGF-like growth factor in term chorionic villous explants and its role in trophoblast survival. Placenta. 2008; 29(9): 784–9.
  29. Stanczuk G.A., Mccoy M.J., Hutchinson I.V., Sibanda E.N. The genetic predisposition to produce high levels of TGF-beta1 impacts on the severity of eclampsia/pre-eclampsia. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2007; 86(8): 903–8.
  30. Kusanovic J.P., Romero R., Chaiworapongsa T., Erez O., Mittal P., Vaisbuch E. et al. A prospective cohort study of the value of maternal plasma concentrations of angiogenic and anti-angiogenic factors in early pregnancy and midtrimester in the identification of patients destined to develop preeclampsia. J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2009; 22(11): 1021–38.
  31. Baumann M.U., Bersinger N.A., Mohaupt M.G., Raio L., Gerber S., Surbek D.V. First-trimester serum levels of soluble endoglin and soluble fms-like tyrosine kinase-1 as first-trimester markers for late-onset pre- eclampsia. Am. J. Obstet. Gynecol. 2008; 199(3): 266. e1–6.
  32. Stepan H., Geipel A., Schwarz F., Krämer T., Wessel N., Faber R. Circulatory soluble endoglin and its predictive value for preeclampsia in second-trimester pregnancies with abnormal uterine perfusion. Am. J. Obstet. Gynecol. 2008; 198(2): 175. e1–6.
  33. Oggé G., Romero R., Chaiworapongsa T., Gervasi M.T., Pacora P., Erez O. et al. Leukocytes of pregnant women with small-for-gestational age neonates have a different phenotypic and metabolic activity from those of women with preeclampsia. J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2010; 23(6): 476–87.
  34. Vitoratos N., Economou E., Iavazzo C., Panoulis K., Creatsas G. Maternal serum levels of TNF-alpha and IL-6 long after delivery in preeclamptic and normotensive pregnant women. Mediators Inflamm. 2010; 2010: 908649.
  35. Oyama R. The relationship between the level of expression of intracellular adhesion molecule-1 in placenta and onset of preeclampsia. J. Obstet. Gynaecol. Res. 2001; 27(3): 147–54.
  36. Molvarec A., Jermendy A., Kovács M., Prohászka Z., Rigó J.Jr. Toll-like receptor 4 gene polymorphisms and preeclampsia: lack of association in a Caucasian population. Hypertens. Res. 2008; 31(5): 859–64.
  37. Van Rijn B.B., Franx A., Steegers E.A., de Groot C.J., Bertina R.M., Pasterkamp G. et al. Maternal TLR4 and NOD2 gene variants, pro-inflammatory phenotype and susceptibility to early-onset preeclampsia and HELLP syndrome. PLoS One. 2008; 3(4): e1865.
  38. Vaughan J.E., Walsh S.W. Activation of NF-κB in placentas of women with preeclampsia. Hypertens. Pregnancy. 2012; 31(2): 243–51.
  39. Akolekar R., Casagrandi D., Livanos P., Tetteh A., Nicolaides K.H. Maternal plasma pentraxin 3 at 11 to 13 weeks of gestation in hypertensive disorders of pregnancy. Prenat. Diagn. 2009; 29(10): 934–8.
  40. Cetin I., Cozzi V., Papageorghiou A.T., Maina V., Montanelli A., Garlanda C., Thilaganathan B. First trimester PTX3 levels in women who subsequently develop preeclampsia and fetal growth restriction. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2009; 88(7): 846–9.
  41. Wikstrom A.K., Nash P., Eriksson U.J., Olovsson M.H. Evidence of increased oxidative stress and a change in the plasminogen activator inhibitor (PAI)-1 to PAI-2 ratio in early-onset but not late-onset preeclampsia. Am. J. Obstet. Gynecol. 2009; 201(6): 597. e591–8.
  42. Morgan J.A., Bombell S., McGuire W. Association of plasminogen activator inhibitor-type 1 (-675 4G/5G) polymorphism with pre-eclampsia: systematic review. PLoS One. 2013; 8(2): e56907.
  43. Gupta A.K., Gebhardt S., Hillermann R., Holzgreve W., Hahn S. Analysis of plasma elastase levels in early and late onset preeclampsia. Arch. Gynecol. Obstet. 2006; 273(4): 239–42.
  44. Vaisbuch E., Mazaki-Tovi S., Kusanovic J.P., Erez O., Than N.G., Kim S.K. et al. Retinol binding protein 4: an adipokine associated with intra-amniotic infection/inflammation. J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2010; 23(2): 111–9.
  45. Masuyama H., Segawa T., Sumida Y., Masumoto A., Inoue S., Y. Akahori Y., Hiramatsu Y. Different profiles of circulating angiogenic factors and adipocytokines between early- and late-onset pre-eclampsia. Br. J. Obstet. Gynaecol. 2010; 117(3): 314–20.
  46. Fu G., Brkić J., Hayder H., Peng C. MicroRNAs in human placental development and pregnancy complications. Int. J. Mol. Sci. 2013; 14(3): 5519–44.
  47. Li P., Guo W., Du L., Zhao J., Wang Y., Liu L. et al. MicroRNA-29b contributes to pre-eclampsia through its effects on apoptosis, invasion and angiogenesis of trophoblast cells. Clin. Sci. 2013; 124: 27–40.
  48. Wang W., Feng L., Zhang H., Hachy S., Satohisa S., Laurent L.C. et al. Preeclampsia up-regulates angiogenesis-associated microRNA (i.e., miR-17, _20a, and _20b) that target ephrin-B2 and EPHB4 in human placenta. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012; 97: E1051–9.

About the Authors

Zulfiya Khodzhaeva, M.D., Ph.D., Professor, Principal Investigator, Department of Maternal-Fetal Medicine, Academician V.I. Kulakov Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of the Russian Federation. 117437, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. E-mail: z_khodzhaeva@oparina4.ru
Albina Akatyeva, Postgraduate student, Academician V.I. Kulakov Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of the Russian Federation. 117437, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. E-mail: Akatyevaas@gmail.com
Alexey Kholin, M.D., Research Associate, Department of Maternal Fetal Medicine, Academician V.I. Kulakov Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of the Russian Federation. 117437, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. E-mail: a_kholin@oparina4.ru
Anastasiya Safonova, Postgraduate student, Academician V.I. Kulakov Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of the Russian Federation. 117437, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. E-mail: Adsafonova@mail.ru
Olga Vavina, Postgraduate student, Academician V.I. Kulakov Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of the Russian Federation. 117437, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. E-mail: o_vavina@oparina4.ru
Kamilla Muminova, Graduate, First Moscow State Medical University, 119991, Russia, Moscow, Trubetskaya str. 8 bld. 2. E-mail: kamika91@mail.ru

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.