Остеоартрит (ОА) является самым распространенным заболеванием суставов и основной причиной утраты трудоспособности среди взрослого населения. ОА имеет многофакторный этиопатогенез и включает возрастные изменения суставного хряща, генетическую предрасположенность, нарушение биомеханики суставов, избыток массы тела и предшествующий травматический анамнез [1]. Согласно современным представлениям, поражение суставов при ОА затрагивает не только непосредственно хрящ, но и другие структуры, включая суставную капсулу, связки, сухожилия и субхондральную костную ткань. На течение ОА также могут влиять сопутствующие заболевания, такие как патология сердечно-сосудистой системы, метаболический синдром и сахарный диабет [2]. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что разные суставы подвержены различным факторам риска ОА. Так, на коленный сустав в большей степени влияют связанные с ожирением метаболические и воспалительные факторы, а также механическая перегрузка [3]. Напротив, ожирение имеет слабую связь с ОА тазобедренных суставов [4].
Женщины имеют более высокую распространенность и частоту возникновения ОА, чем мужчины в возрасте старше 50 лет [5], что соответствует среднему возрасту периода менопаузального перехода. Исследование «Инициатива во имя здоровья женщин» (WHI) показала, что 44% женщин в постменопаузе страдали ОА, и их доля увеличивалась с возрастом и нарастанием индекса массы тела (ИМТ) [6, 7]. В рентгенографических исследованиях отмечена более высокая скорость потери хряща в коленном суставе у женщин по сравнению с мужчинами, и эта разница становится очевидной после 50 лет [8, 9].
Интерпретация увеличения риска ОА у женщин после наступления менопаузы является сложной и дискутабельной проблемой. Предполагается протективная роль женских половых гормонов, в первую очередь эстрогенов, концентрация которых начинает снижаться по мере уменьшения овариального резерва. Кроме того, такие репродуктивные факторы как возраст наступления менархе и количество беременностей, также могут влиять на риск развития ОА.
Суставная боль, как правило, не является ведущим симптомом постменопаузы, но зачастую сопутствует вегетативным и урогенитальным проявлениям. Согласно результатам исследований, боль в суставах являлась преобладающим компонентом климактерического синдрома у 21% женщин [10]. Результаты нескольких исследований говорят о более высокой встречаемости суставных болей и скованности в постменопаузе по сравнению с женщинами в пременопаузе [11]. Так, в китайском исследовании из более 2000 участниц, боль и скованность в суставах наблюдались у 41% женщин в перименопаузе по сравнению с 25% женщин в пременопаузе [12]. В шведском исследовании 2991 женщины в возрасте 35–64 лет, о боли в суставах сообщили 27% молодых женщин (35–39 лет) и 35% женщин в возрасте 60–64 лет, однако данное различие не было статистически значимым [13].
Лечение ОА предусматривает применение препаратов замедленного действия (Symptomatic slow acting drugs for osteoarthritis, SYSADOA) – так называемых хондропротекторов, которые, при сохранении болевого синдрома, могут быть дополнены назначением анальгетиков (парацематол, антиконвульсанты и антидепрессанты), а также нестероидных противовоспалительных препаратов, применение которых ассоциировано с высоким риском развития нежелательных побочных явлений, в первую очередь со стороны желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы. На сегодняшний день большинство перспективных препаратов, которые в будущем смогут улучшить течение ОА, находятся на различных стадиях клинических испытаний, в связи с чем возрастает интерес к уже зарегистрированным лекарственным препаратам, которые используются врачами других специальностей, но могли бы иметь потенциально благоприятный эффект на суставы и течение ОА. Учитывая ассоциацию между наступлением менопаузы и ОА, одним из таких направлений может быть менопаузальная гормональная терапия (МГТ) [14, 15]. Согласно отечественным клиническим рекомендациям по применению МГТ, одним из показаний к использованию данной группы препаратов является «низкое качество жизни, связанное с климактерием, включая артралгии и мышечные боли» [16, 17]. Таким образом, целью данного обзора является анализ литературных данных о влиянии менопаузальной гормональной терапии на течение остеоартрита.
Влияние эстрогенов на хрящевую ткань
Эстрогены регулируют множество физиологических процессов, в том числе клеточный рост, закладку и нормальное функционирование органов репродуктивной системы, головного мозга, иммунной системы, а также поддержание гомеостаза сердечно-сосудистой и костной систем [18]. Биологическое действие эстрогенов осуществляется путем связывания с одним из двух специфических внутриклеточных рецепторов эстрогена (ER) – ERα или ERβ [19]. В соединительной ткани, формирующей суставы, имеет место экспрессия обоих типов ER: они представлены в хондроцитах, субхондральных остеоцитах, синовиоцитах, а также фибробластах связок и миобластах. Однако ERα преобладают в кортикальной костной ткани, а ERβ – в хряще, губчатой костной ткани и синовиальной оболочке [20].
Показано, что полиморфизм в гене ERα может быть ассоциирован с риском тяжелого ОА крупных суставов нижних конечностей [21]. Доказательства того, что генетические факторы влияют на чувствительность хрящевой ткани к эстрогенам также были получены по результатам изучения полиморфизма гена ERα у 65 женщин с генерализованным остеоартритом и у 318 женщин контрольной группы. Генотип PpXx достоверно коррелировал с генерализованным остеоартритом (отношение шансов (ОШ) 1,86; 95% ДИ 1,03–3,24) [22]. Кроме того, в остеобластах и хондробластах существуют рецепторы к андрогенам, воздействие на которые, вероятно оказывает анаболический эффект в хрящевой ткани [23].
Механизм, через который может реализовываться действие эстрогенов на суставной хрящ, вероятно, многокомпонентен. Эстрогены могут влиять на поддержание гомеостаза структур сустава через трансформирующий фактор роста β (ТФР-β), инсулиноподобный фактор роста I и II (ИФР-1 и 2), а также сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) [24]. Данные факторы регулируют дифференцировку и пролиферацию хондроцитов, а также выработку протеогликанов, которые являются важным компонентом хрящевого матрикса. Результаты исследований на животных показали, что эстрогены способны ингибировать экспрессию циклооксигеназы 2 типа (ЦОГ 2) в хондроцитах – важнейшего фермента, участвующего в формировании провоспалительной активности [20]. Совместное культивирование хондроцитов человека с интерлейкином 1β (ИЛ-1β) и селективным модулятором эстрогеновых рецепторов (СМЭР) ралоксифеном приводило к дозозависимому увеличению содержания протеогликанов и снижению уровня матриксной металлопротеиназы-3 (MMP-3), а также оксида азота [25]. Острое снижение уровня эстрогенов увеличивает содержание активных форм кислорода и активирует выработку ядерного фактора ƙB (NF-ƙB) [20, 26]. Напротив, результаты других исследований показывают, что эстрогены могут также оказывать негативное влияние на метаболизм хондроцитов: показано, что высокие дозы эстрогенов оказывают влияние на ИЛ-стимулированную деградацию протеогликана и продукцию металлопротеиназ [27].
Субхондральная костная ткань морфологически более схожа с кортикальной, чем с трабекулярной. В большинстве исследований кортикальная кость показала меньшую чувствительность к снижению эстрогенов [28], однако в условиях дефицита эстрогенов отмечено ускорение метаболизма субхондральной кости [29]. Указанные изменения могут усугублять нарушения со стороны хрящевой ткани, что косвенно подтверждается положительным эффектом бисфосфонатов, и стронция ренелата на течение ОА. Другим объяснением ускорения субхондрального метаболизма может быть взаимодействие с вышележащим хрящом. Ранее упомянутые ростовые факторы, синтезируемые хондроцитами, могут оказывать влияние на гомеостаз субхондральной кости [30]. Показано, что МГТ, но не терапия фитоэстрогенами, достоверно уменьшала потерю субхондральной костной ткани [31].
В исследованиях у женщин в постменопаузе, не имеющих жалоб со стороны опорно-двигательного аппарата, отмечено повышение экскреции с мочой C-концевого телопептида коллагена II типа (CTX II) – основного маркера деградации коллагена хрящевой ткани [32]. Проводили сравнительную оценку уровня CTX II в моче у здоровых мужчин и женщин в возрасте от 20 до 87 лет, а также оценивалали влияние менопаузы и МГТ: концентрация CTX II у женщин в постменопаузе была выше, чем в возрастной группе женщин в пременопаузе, но достоверно ниже при использовании МГТ [33].
Кроме того, у женщин может отмечаться увеличение массы тела во время периода пери- и постменопаузы, а также беременности [34]. Таким образом, гуморальные факторы, влияя на массу тела, могут вносить вклад в традиционные факторы риска ОА. Кроме того, избыток массы тела приводит к увеличению синтеза провоспалительных цитокинов, поддерживая таким образом субклиническое системное воспаление, что может способствовать развитию и прогрессированию ОА, стимулируя апоптоз хондро- и остеоцитов и вызывая дегенерацию хряща [35].
Помимо непосредственного влияния на анатомические структуры опорно-двигательного аппарата, эстрогены могут оказывать влияние и на болевой компонент при повреждении хряща. Отмечено, что клетки дорсального рога, а также гипоталамуса и лимбической системы содержат как рецепторы эстрогена, так и ароматазу, способствующую периферической конверсии андрогенов в эстрогены [36]. Исследования на животных показали возможность активации тормозных путей спинного мозга под действием эстрогенов. Анальгетический эффект эстрогенов, наблюдаемый у животных и людей во время беременности и родов, формирует активацию ƙ-опиоидных рецепторов в спинном мозге [37]. Эстрогены и прогестерон оказывают влияние на потенциал связывания ƙ-опиоидных рецепторов в ЦНС [38]. Более того, наблюдаемые изменения в активности опиоидной системы коррелируют с сенсорным и аффективным восприятием боли, а также памяти о перенесенном болевом опыте. Данный механизм может быть связан с развитием хронических состояний, сопровождающихся болевым синдромом, таких как фибромиалгия, которая встречается в 10 раз чаще у женщин с дебютом в постменопаузе в 58% случаев [39]. Женщины, у которых была ранняя менопауза или гистерэктомия, были более склонны к развитию симптомов фибромиалгии в течение первого года менопаузы по сравнению с женщинами с естественной менопаузой.
Таким образом, механизмы воздействия эстрогенов на хрящевую ткань разнородны, однако в целом имеют протективную направленность в отношении хряща. Следует отметить, что как высокий, так и низкий уровень эстрогенов может способствовать нарушению гомеостаза хрящевой ткани и других структур сустава.
Влияние менопаузальной гормональной терапии на течение остеоартрита
О том, что эстрогены могут играть роль в развитии ОА впервые было упомянуто в работе R. Cecil и B. Archer еще в 1925 г. [40], которые описали «артрит менопаузы» как быстрое развитие ОА суставов кистей и коленного сустава, совпадающего с прекращением менструаций [41]. Согласно результатам Мельнбурнского исследования [10], которое включало 438 женщин в пременопаузе в возрасте 45–55 лет, наблюдавшихся ежегодно в течение 8 лет, доля женщин, сообщивших о болях в суставах, увеличилась с 53,6% в начале исследования до 58,7% в конце. 56% женщин находились в постменопаузе и 21% получали МГТ. Женщины в постменопаузе более чем в два раза чаще испытывали боль и тугоподвижность суставов по сравнению с группой в пременопаузе. Высокая тяжесть и частота артралгий коррелировали с более высоким ИМТ, депрессией и безработицей.
Исследование «Инициатива во имя здоровья женщин» (WHI), инициированное в 1991 г., включало два рандомизированных контролируемых исследования моно- и комбинированной терапии эстрогенами у здоровых женщин в постменопаузе в возрасте 50–79 лет. Оба исследования были остановлены раньше предполагаемого срока из-за увеличения частоты инсультов при монотерапии эстрогенами и инвазивного рака молочной железы при использовании комбинированной МГТ [42]. Тем не менее 47% женщин, получавших терапию 0,625 мг/сут конъюгированными эквинными эстрогенами и 2,5 мг/сут медроксипрогестерона ацетата, сообщили об уменьшении боли в суставах и скованности по сравнению с 38% в группе плацебо. Это различие было статистически значимым и наблюдалось во всех возрастных группах. Кроме того, женщины, получавшие МГТ, имели меньшую частоту возникновения новых скелетно-мышечных симптомов, таких как боли в суставах и скованность, а также боли в спине [43, 44]. Положительное влияние МГТ на мышечно-скелетные симптомы было обнаружено в австралийском исследовании 2130 женщин в постменопаузе, из которых 63% жаловались на боли в суставах и миалгию исходно, а после 1 года комбинированной терапии доля женщин, страдающих артралгией, снизилась до 57% [45].
Результаты исследований по влиянию возраста наступления менархе и менопаузы на развитие и течение ОА, в целом, показали противоречивые результаты [46, 47]. На сегодняшний день недостаточно данных, которые могли бы говорить о том, что эти факторы взаимосвязаны. В этих же работах отмечаются противоречивые результаты в отношении влияния количества беременностей на ОА. Интересны работы о влиянии гистерэктомии на течение ОА: показано, что гистерэктомия была ассоциирована с более высоким риском ОА (ОШ 2,8; 95% ДИ 1,7–4,6). Согласно результатам другого исследования, гистерэктомия в анамнезе была связана с более частой встречаемостью ОА первого запястно-пястного сустава – ризартроза (ОШ 2,6; 95% ДИ 1,29–5,23) и коленного сустава (ОШ 4,5; 95% ДИ 1,83–11,05), но не ОА дистальных межфаланговых суставов [48]. В поперечном исследовании 57 пациентов с тяжелым и 40 с умеренным гонартрозом [49] также отмечена связь между гистерэктомией и тяжелым ОА. Небольшие размеры выборки, отсутствие подробной информации об овариэктомии ограничивают интерпретацию данных результатов. Исследования гистерэктомии без овариэктомии показали отсутствие влияния на уровень эстрогенов [50].
Несколько исследований было посвящено изучению содержания уровня эстрогенов сыворотки крови у женщин в пери- и постменопаузе. В одном из них среди женщин в перименопаузе с генерализованным ОА не было обнаружено различий в уровне 17β-эстрадиола по сравнению с контрольной группой, хотя уровень глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ, СССГ), который обуславливает доступность свободной фракции эстрогенов, у них был значимо ниже (58 нмоль/л против 67,9 нмоль/л, p<0,05) [51]. Эстрогены усиливают печеночный синтез ГСПГ, поэтому его показатели могут быть признаком степени эстрогенизации. Хотя исследования показали связь между эндогенными половыми гормонами, ГСПГ и ОА [52], характер их влияния на патогенез ОА остается неопределенным. Показано, что более высокая концентрация ГСПГ была связана с повышенной потерей хрящевой ткани коленного сустава [53], в то время как в другом когортном исследовании не выявлено связи между концентрацией ГСПГ и артропластикой коленного сустава при ОА [54]. В другом исследовании не обнаружена корреляция между рентгенологической тяжестью ОА мелких суставов кистей у женщин в постменопаузе и уровнем эстрогенов в сыворотке [55]. M. Sowers et al. [56] проанализировали уровень эстрадиола в сыворотке и распространенность рентгенологического ОА коленного сустава и мелких суставов кистей у женщин в пременопаузе и обнаружили положительную корреляцию только между тяжелым ОА коленного сустава и уровнем 17β-эстрадиола. W. Gao et al. изучали эндогенные эстрогены и метаболиты эстрогенов у женщин в пре- и постменопаузе с ОА [57]. Исследование показало, что концентрация свободного эстрадиола и 2-гидроксиэстрона в крови были значимо ниже у женщин в пременопаузе с ОА по сравнению с группами (с ревматоидным артритом и здоровыми женщинами). У женщин в постменопаузе концентрация свободного и общего эстрадиола в сыворотке значительно снижалась, а также повышалось содержание 2-гидроксиэстрона по сравнению с контролем. В совокупности, данные результаты не доказывают и не опровергают связь между ОА и уровнем эстрогенов.
В большинстве исследований показано, что МГТ уменьшает артралгию у женщин в постменопаузе, но выраженность данного эффекта, вероятно, невелика. В связи с этим интересны результаты исследований скелетно-мышечных жалоб после отмены МГТ. Так, по результатам перекрестного исследования более 9000 женщин (WHI) после отмены МГТ при появлении противопоказаний, сообщили о высокой частоте возникновения боли и скованности через 8–12 месяцев [58]. В исследовании Arimidex Tamoxifen Alone (ATA) и в комбинированном исследовании (ATAC) сообщалось, что у трети женщин, у которых не было суставных симптомов до начала лечения ингибитором ароматазы (ИА) аримидексом, в первые несколько месяцев терапии появилась боль в суставах, 35% в группе аримидекса и 30% в группах с тамоксифеном [59]. В других исследованиях сообщалось, что артралгия была вызвана приемом ИА у 47% женщин [60]. Отмечено также более частое развитие теносиновитов и синовитов у женщин, получавших ИА в течение 6 месяцев, а также более высокая частота синдрома запястного канала [61].
Результаты исследований влияния МГТ на течение ОА и риск артропластики собраны и подробно отражены в обзоре S.M. Hussain et al. [62]. Оценено 9 исследований влияния монотерапии эстрогенами на риск ОА коленного сустава. В четырех исследованиях не было выявлено связи между монотерапией эстрогенами и наличием рентгенологического или клинического ОА коленного сустава, прогрессированием рентгенологической картины ОА, а также частотой сужения суставной щели и остеофитов. Корреляция между длительностью использования МГТ и динамикой рентгенологической картины отсутствовала. Влияние МГТ на риск артропластики коленного сустава при ОА носило противоречивый характер по результатам двух исследований (увеличение риска и отсутствие связи).
В двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях комбинированной МГТ не отмечено связи между комбинированной терапией и артропластикой коленного сустава, болью и функциональной недостаточностью. Одно из исследований показало, что использование МГТ тормозило формирование остеофитов, но не сужение суставной щели, в том время как во втором не было выявлено связи между МГТ и рентгенологический прогрессированием ОА коленного сустава. Большое когортное исследование показало, что текущее или в прошлом применение МГТ было предиктором артропластики коленного сустава при ОА и эта ассоциация увеличивалась с длительностью терапии. В другом когортном исследовании применение МГТ в анамнезе увеличивало риск артропластики коленного сустава без связи с длительностью ее применения.
Связь между МГТ и ОА тазобедренного сустава отражена в трех исследованиях с противоречивыми результатами: не отмечено связи между МГТ и эндопротезированием, защитным действием эстрогенов на риск эндопротезирования и риск развития клинического ОА. Прием комбинированной МГТ также не был связан с риском эндопротезирования тазобедренного сустава. В четырех исследованиях изучалась связь между применением неуточненной МГТ и эндопротезированием тазобедренного сустава при ОА. Одно исследование показало, что как текущее, так и в прошлом применение МГТ было ассоциировано с увеличением частоты артропластики тазобедренного сустава, в то время как в других трех исследованиях не было обнаружено такой связи для любого анамнеза применения МГТ.
Ассоциация между монотерапией эстрогенами и ОА суставов кистей изучалась в двух исследованиях. Одно исследование показало повышенный риск клинического ОА, в то время как в другом исследовании не было обнаружено связи между МГТ рентгенологическим ОА. Текущее или анамнестическое применение МГТ было связано с увеличением распространенности и выраженности узлов Гебердена. Использование МГТ в течение менее 5 лет было связано с более тяжелым течением ОА дистальных межфаланговых суставов и формирования узлов Гебердена. Напротив, другое исследование показало, что отрицательный анамнез применения МГТ был фактором риска рентгенологического ОА, а в двух других исследованиях не отмечено связи между применением МГТ и рентгенографическим или клиническим ОА.
Рекомендации международного общества по менопаузе [63] также свидетельствуют о том, что применение МГТ может уменьшить суставную и мышечную боль, а также об отсутствии достоверных данных о положительном или отрицательном влиянии МГТ на риск ОА (уровень доказательности 1+). В том же время, потеря суставного хряща и потребность в эндопротезировании суставов снижена при применении МГТ [сильная рекомендация (А)]. Распространенность генерализованного ОА в постменопаузе позволяет предположить роль женских половых гормонов в гомеостазе суставного хряща [рекомендация умеренной силы (B)].
Заключение
МГТ способствует эффективному купированию климактерических симптомов в период пери- и постменопаузы, а также уменьшению проявлений генитоуринарного синдрома. Влияние МГТ на суставную боль и регуляцию гомеостаза хрящевой ткани неоднозначно и требует проведения дальнейших исследований. Большинство предыдущих исследований влияние МГТ на течение ОА представлено ретроспективными работами, в которых был изучен факт/отсутствие приема МГТ, в ряде случаев с указанием длительности применения, но без упоминания конкретного препарата. Особенно важным видится изучение эффектов МГТ на хрящевую ткань при длительном непрерывном приеме (более 5 лет), а также в зависимости от дозы эстрадиола и прогестагенного компонента, в том числе из-за положительного влияния МГТ на сопутствующие факторы риска ОА, такие как инсулинорезистентность, абдоминальное ожирение и т.д. Так же представляет интерес влияние МГТ на ОА в зависимости от времени назначения относительно наступления менопаузы. И хотя на сегодняшний день результаты не позволяют говорить об однозначном положительном влиянии МГТ в отношении суставов, появление суставных болей с наступлением менопаузы должно быть еще одним аргументом в пользу рассмотрения назначения данной терапии. Немаловажную роль играет и осведомленность врачей-терапевтов и ревматологов о важности, преимуществах и возможных побочных эффектах применения МГТ.
