В последние годы проблемы менопаузы вызывают живой интерес у исследователей, СМИ и женщин, приближающихся к этому порогу или уже перешагнувших его. Это связано с изменением демографической ситуации и ростом числа пациенток старшего возраста («седое цунами»), благодаря снижению уровня смертности в развитых странах мира [1].
Сердечно-сосудистые заболевания (CСЗ) являются главной причиной смертности у женщин в постменопаузе [2]. Как правило, женщины бывают на 10 лет старше, чем мужчины, на момент появления первых признаков атеросклеротического коронаротромбоза [3], что, по крайней мере частично, связано со снижением концентрации овариальных гормонов и с длительностью постменопаузы.
Существуют крайне важные гендерные различия клинических проявлений ишемической болезни сердца (ИБС), тесно связанные с патофизиологическими изменениями, происходящими в организме женщины на отдельных этапах старения репродуктивной системы. Современные визуализационные технологии демонстрируют четкие отличия характеристик ИБС у женщин по сравнению с мужчинами, для которых появился даже специальный термин «gynecardiology» [4].
Многие кардиологи продолжают оценивать признаки ИБС у женщин с мужских «позиций», хотя в последние годы при рассмотрении этой проблемы наметились благоприятные тенденции. Так в 2011 г. эксперты Американской ассоциации сердца (American Heart Association (AHA)) опубликовали рекомендации по профилактике ССЗ у женщин [5], а теперь представили новый документ, в котором впервые обратились к более «узкой» проблеме острого инфаркта миокарда (ИМ) у женщин, представив всеобъемлющий обзор текущих доказательств, касающихся особенностей клинической картины, патофизиологии, лечения и его результатов [6]. В своем заявлении эксперты АНА опираются на данные всемирного обзора, согласно которым разрыв атеросклеротических бляшек и коронарный тромбоз являются причиной фатального ИМ у 76% мужчин и у 55% женщин. У последних более распространена эрозия бляшек по сравнению с мужчинами [7]. Морфология атеросклеротических бляшек начинает меняться у женщин уже в переходном периоде, и постепенно к возрасту старше 60 лет увеличивается число легко подвергающихся эрозии кальцинированных бляшек. Кроме того, у женщин реже наблюдается серьезная «блокада» коронарных артерий по сравнению с мужчинами, что может приводить к постановке ошибочного диагноза и назначению неэффективного лечения [6]. Хотя боль в груди или дискомфорт – характерный признак ИМ у лиц обоего пола, у женщин более вероятно имеются атипичные признаки (тошнота/рвота, боль в верхней части спины, шее или челюсти, одышка, необычная усталость и тревожность). Такой «прогностический симптом, как боль в плече или в руке вдвое чаще встречается у женщин по сравнению с мужчинами», отмечается в заявлении экспертов АНА [6].
В документе АНА подчеркивается, что механизмы наметившегося в последние повышения риска ИМ у молодых женщин остаются неясными, у женщин более старшего возраста к ним в первую очередь можно отнести эндотелиальную дисфункцию и дислипидемию, развивающиеся в том числе вследствие менопаузального снижения уровня эстрогенов [6]. Тем не менее, эксперты АНА делают заключение, что «результаты исследований, в которых оценивалось влияние гормональной терапии эстрогенами в качестве первичной профилактики ИБС у женщин в постменопаузе, были отрицательными» [6]. Таким образом, кардиологи традиционно настроены более консервативно в отношении благоприятного влияния эстрогенов на риск развития ИБС, остающейся главной причиной заболеваемости и смертности женщин в западных странах.
Менопаузальная гормональная терапия (МГT) используется для лечения менопаузальных симптомов уже более 80 лет. После получения достаточно убедительных результатов крупных популяционных исследований [8] с конца 1990-х годов начало активно пропагандироваться применение МГТ с целью первичной и даже вторичной профилактики ИБС. Однако результаты двух рандомизированных плацебо-контролируемых исследований: Heart and Estrogen-progestin Replacement Study (HERS) и Women’s Health Initiative (WHI) позволили оспорить правомочность использования монотерапии конъюгированными эквинными эстрогенами (КЭЭ) или в комбинации с медроксипрогестерона ацетатом (MПA) в качестве первичной [9] или вторичной [10] профилактики ИБС. Более того, некоторые эксперты и регулирующие органы подняли вопрос о возможном неблагоприятном влиянии МГТ на риск развития ССЗ. С 2002 г. после публикации первоначальных результатов WHI этот вопрос активно изучался с различных точек зрения и наконец-то получены важные для практикующих врачей разъяснения.
Последующий углубленный анализ результатов WHI и данные других исследований показали, что воздействие МГT на риск ИБС зависит от многих важных факторов: возраст женщин и продолжительность постменопаузы («временная гипотеза») [11], наличие субклинической ИБС [12] и вазомоторных симптомов [13, 14] на момент начала МГТ.
Ре-анализ данных WHI показал, что МГТ обладает кардиозащитным эффектом в случае ее назначения в близкие к менопаузе сроки. Показатель отношения рисков (risk ratios) ССЗ на фоне МГТ по сравнению с плацебо составил: 0,89, 1,22 и 1,71 среди женщин, рандомизированно получавших МГТ в течение <10 лет, 10–19 лет и ≥20 постменопаузы, соответственно [15]. В исследовании ELITE (Early Versus Late Intervention Trial with Estradiol) приняли участие женщины в постменопаузе без ССЗ (n=643), разделенные на группы в зависимости от длительности постменопаузы (<6 лет vs ≥10 лет) и рандомизированно получавшие 17β-эстрадиол в сочетании с микронизированным прогестероном в виде вагинального геля или плацебо в течение в среднем 5 лет и было получено подтверждение временной гипотезы [16]. По сравнению с плацебо лечение эстрогенами привело к значительно более медленному прогрессированию толщины интимы-медии сонной артерии, однако этот эффект был получен только среди женщин, начавших МГT не позднее 6 лет постменопаузы.
Как известно, кальцификация коронарных артерий является неотъемлемой частью атерогенеза и проявлением связанного с атеросклерозом хронического воспалительного процесса в сосудистой стенке. Включения кальция практически исключительно обнаруживаются в пораженных атеросклерозом артериях и не встречаются в интактных сосудах. В группе женщин 50–59 лет, участвовавших в WHI, терапия эстрогенами снижала показатель кальцификации коронарных артерий (coronary artery calcium (CAC)), но не у женщин более старшего возраста [12]. В рамках проспективного исследования Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA) в течение 12-летнего периода наблюдения за женщинами в постменопаузе (n=1358) без исходных клинических проявлений ССЗ измерялся показатель САС с помощью компьютерной томографии. Исследователи рассчитали, что каждый год откладывания начала применения МГТ статистически значимо коррелировал с повышением показателя САС (P<0,001) в независимости от того, определялись ли отложения кальция перед началом исследования [17]. Эти наблюдения тем более важны, что небольшие отложения кальция в коронарных сосудах можно обнаружить уже на ранних стадиях атеросклероза, что коррелирует со значительным повышением смертности от сердечно-сосудистых причин в последующие 10–15 лет [18].
Показано, что у женщин с благоприятным соотношением уровней липопротеинов низкой плотности (ЛПНП)/липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) (<2,5), МГТ способствовала снижению риска событий ИБС на 40% (OР 0,60, 95% ДИ=0,34–1,06), в то время как у женщин с неблагоприятным профилем липидов терапия приводила к повышению вышеуказанного риска на 73% (OР 1,73, 95% ДИ=1,18–2,53; значение p для взаимодействий =0,02) [19].
Отдельно следует остановиться на наличии четкой взаимосвязи между наличием вазомоторных симптомов, которые являются главным показанием для назначения МГТ, и факторами риска, суррогатными маркерами ИБС и клиническими сердечно-сосудистыми событиями [13, 14, 20]. Важно напомнить, что приливы были незначительными или отсутствовали у большинства участниц WHI, так как их купирование во время лечебной фазы этого ослепленного исследования привело бы к раскрытию типа лечения (гормоны или плацебо). Таким образом, популяция участниц WHI отличается от таковой женщин в наблюдательных исследованиях не только более старшим возрастом (средний возраст составил 63 года!), но и отсутствием приливов. Полагают, что сердечно-сосудистая система женщин с приливами более «чувствительна» к благоприятным эффектам МГТ.
В связи с вышесказанным большой интерес представляют многочисленные данные, полученные после публикации первоначальных результатов WHI [10] и касающиеся влияния МГТ не только на суррогатные маркеры, но и на не фатальные кардиальные события и на смертность от ИБС.
Мета-анализы данных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), в том числе самого WHI, показали значимое снижение риска ИБС у женщин, получавших эстрогены в возрасте до 60 лет [21]. Совокупные 13-летние данные исследования WHI, включавшие период лечения и последующее наблюдение, показали существенное снижение риска развития событий ИБС в группе женщин 50–59 лет, получавших монотерапию эстрогенами (отношение шансов (ОШ) 0,65; 95% ДИ 0,44–0,96), а также риска ИМ (ОШ 0,60; 95% ДИ 0,39–0,91) [22].
Показатель общей смертности является, вероятно, самым надежным маркером ИБС, поскольку сердечно-сосудистые причины превалируют над всеми другими причинами смертности у женщин. Совокупные результаты вышеупомянутого 13-летнего наблюдения за участницами WHI продемонстрировали снижение общей смертности в группе женщин 50–59 лет, получавших монотерапию эстрогенами (ОШ 0,78; 95% ДИ 0,59–1,03) или комбинацию эстрогенов с прогестагеном (ОШ 0,88; 95% ДИ 0,70–1,11) [22]. В проведенном в Финляндии крупном наблюдательном исследовании Mikkola и соавт. сравнили риск общей смертности и смертности от ССЗ почти у полумиллиона пользователей МГT (пероральные или трансдермальные эстрогены в виде монотерапии или в комбинации с прогестагеном) с таковым у женщин сходного возраста в общей популяции (n=489 105; наблюдение с 1994 по 2009 гг., 3,3 млн женщин-лет приема МГТ). Авторы показали, что получение МГТ значительно снижало общую смертность от 18 дo 39% почти в линейной зависимости по сравнению с женщинами-сверстницами в общей популяции. Смертность от ИБС статистически значимо снижалась от 18 до 54% в зависимости от длительности использования МГТ (≤1 года, от >1 до 3 лет, от >3 до 5 лет, от >5 до 10 лет и >10 лет) [23].
В ходе открытого РКИ Danish Osteoporosis Prevention Study (DOPS) помимо остеопороза, изучались также сердечно-сосудистые исходы у здоровых женщин (n=1006) в возрасте 45–58 лет (средний возраст 50 лет) в ранней постменопаузе (в среднем 7 месяцев) [24]. Участницы в течение 10 лет получали эстрадиол в комбинации с норэтистерона ацетатом или монотерапию эстрадиолом в случае гистерэктомии в анамнезе. В течение всего периода лечения было отмечено значимое снижение комбинированных конечных точек сердечно-сосудистой смертности, ИМ и госпитализации по поводу сердечной недостаточности без повышения риска онкологических заболеваний, включая рак молочной железы. В ходе дальнейшего наблюдения, составившего в общей сложности 16 лет, эти преимущества сохранились, при этом снижение смертности от ИМ и сердечной недостаточности достигло 52%. Авторы особо подчеркивают наличие эффекта последействия после использования МГТ (carry-over effect) [24].
Полученные в клинических исследованиях данные нашли отражение в результатах ряда систематических обзоров и мета-анализов, например, при проведении Байесовского анализа (Bayesian analysis) результатов 8 проспективных исследований (212 717 женщин; 2 935 495 женщин-лет наблюдения от 6 до 22 лет) и 19 РКИ (средний возраст 54,5 лет, получение МГТ от 1 до 6,8 лет; 83 043 женщин-лет наблюдения) [25]. Показатель общей смертности был на 22 % ниже (относительный риск (ОР) 0,78; 95% ДИ 0,69–0,90) у пользователей МГТ по сравнению с не-пользователями в наблюдательных исследованиях и на 27% ниже (ОР 0,73; 95% ДИ 0,52–0,96) в РКИ; при объединении данных наблюдательных исследований и РКИ показатель общей смертности также статистически значимо снижался (на 28%) (ОР 0,72; 95% ДИ 0,62–0,82) [25]. Полученные данные согласуются с результатами недавнего систематического обзора, выявившего снижение показателя общей смертности (ОР 0,70; 95% ДИ 0,52–0,95), а также объединенного показателя, включавшего сердечно-сосудистую смертность и частоту не фатального ИМ (ОР 0,52; 95% ДИ 0,29–0,96), среди женщин, начавших МГТ в течение первых 10 лет постменопаузы [26].
Ключевые положения последних рекомендаций Международного общества по менопаузе по вопросу ишемической болезни сердца Гинекологу в своей работе следует опираться на ключевые положения последних рекомендаций Международного общества по менопаузе (2016 г.), представленные ниже с учетом их доказательности [27]:
- У женщин в возрасте <60 лет с недавно наступившей менопаузой и отсутствием данных за сердечно-сосудистое заболевание начало монотерапии эстрогенами снижает смертность от ИБС и общую смертность [A].
- Данные по применению непрерывного комбинированного эстроген-прогестагенного режима менее надежны, но различные комбинированные режимы терапии, по-видимому, также оказывают кардиопротективное действие [A].
- Не рекомендуется начинать МГТ у женщин в возрасте >60 лет с единственной целью первичной профилактики ИБС [A].
Современный взгляд на характеристики МГТ
Результаты многих исследований с хорошим дизайном показали, что другие режимы терапии помимо тех, что применялись в WHI (КЭЭ/МПА), включающие микронизированный прогестерон и прогестагены четвертого поколения, более низкие дозы эстрогенов и парентеральные формы гормонов могут быть столь же эффективными для лечения менопаузальных симптомов и при этом более безопасными [27].
На примере результатов крупномасштабного контролируемого, проспективного исследования с активным наблюдением European Active Surveillance Study of Women (EURAS-HRT), продолжавшегося в 7 европейских странах более 6 лет с участием более 30 000 пациенток (>100 000 женщин-лет наблюдения), убедительно показана важность правильного выбора прогестагена в составе МГТ в свете рассматриваемой проблемы ее влияния на ИБС [28].
В EURAS-HRT сравнивалась безопасность комбинации 1 мг эстрадиола (Е2)/2 мг дроспиренона (ДРСП) (препарат анжелик) с другими препаратами для непрерывного комбинированного режима МГТ [28]. На фоне комбинации Е2/ДРСП отмечена статистически значимо более низкая частота неблагоприятных артериальных событий: скорректированный ОР для артериальной тромбоэмболии составил 0,5 (95% ДИ: 0,3–0,8); для острого инфаркта миокарда – 0,5 (95% ДИ: 0,2–1,2); для ишемического инсульта ─ 0,5 (95% ДИ: 0,2–1,0); p<0,05) по сравнению с другими препаратами для непрерывного комбинированного режима МГТ. Необходимость начала антигипертензивного лечения у женщин, получавших комбинацию Е2/ДРСП, была также статистически значимо ниже по сравнению с другими когортами участниц (ОР 0,4; 95% ДИ: 0,4–0,5) [28].
В развитых странах мира 30% взрослых женщин имеют артериальную гипертензию, и эта цифра еще выше в странах с уровнем доходов ниже среднего (до 53%). Как показал мета-анализ индивидуальных данных пациентов, принимавших участие в 61 проспективном исследовании, каждое повышение уровня систолического АД на 20 мм рт. ст. и диастолического АД – на 10 мм рт. ст. приводит к увеличению риска смертности от ИБС или инсульта в 2 раза у лиц обоего пола в возрасте от 40 до 89 лет [29].
Даже умеренная или пограничная артериальная гипертензия (<140/90 мм рт. ст.) способствует развитию более выраженной эндотелиальной дисфункции и повышению риска сердечно-сосудистых осложнений особенно у женщин по сравнению с мужчинами. Конечно, комбинация Е2/ДРСП не является препаратом для лечения артериальной гипертензии, но укладывается в концепцию «дополнительных терапевтических преимуществ» МГТ у женщин в постменопаузе. Ключевым преимуществом препарата анжелик является уникальное сочетание антиандрогенного и антиминералокортикоидного эффектов прогестагена, благодаря чему препарат благоприятно влияет не только на уровень АД, но и на липидный профиль, углеводный/инсулиновый обмен и композиционный состав тела, оказывая профилактическое воздействие в отношении висцерального ожирения [30–33].
Авторы WHI пересмотрели результаты своего исследования, в котором у женщин более старшего по сравнению со странами Европы и с Россией, при использовании одного типа пероральной терапии (КЭЭ+МПА) в традиционных дозах были выявлены завышенные риски МГТ [22, 34]. Тем не менее, до недавнего времени во всех рекомендациях повторялась фраза, касающаяся использования МГТ «в минимальной дозе в течение минимального промежутка времени». С необходимостью применения минимальной эффективной дозы гормональной терапии все эксперты согласны, в последних рекомендациях Международного общества по менопаузе (2016 г.). по этому поводу говорится: «Доза должна титроваться до максимально низкой эффективной дозы. Более низкие дозы МГТ по сравнению с теми, что использовались ранее, могут в достаточной мере снижать симптомы и поддерживать качество жизни многих женщин», однако рекомендации по продолжительности МГТ стали менее «жесткими» [27, 35–38].
Во всех последних документах ведущих обществ по менопаузе подчеркивается, что нет никаких причин для произвольного ограничения продолжительности МГТ и если после отмены терапии менопаузальные симптомы возобновляются, возможно продолжение терапии в минимальных эффективных дозах с учетом индивидуального профиля пользы/риска терапии у конкретной женщины [27, 35–38]. Традиционно эксперты Североамериканского общества по менопаузе более осторожны в своих высказываниях относительно рисков МГТ, тем не менее в их недавнем заявлении отмечается: «Использование МГТ должно быть индивидуализировано и его не следует прекращать исключительно по причине возраста женщины. Решение о продолжении или прекращении МГТ должно быть принято совместно женщиной и ее лечащим врачом» [38]. Эти важные для практикующего врача заключения основаны на результатах крупных проспективных исследований последних лет, показавших, что у многих женщин приливы продолжаются >7–10 лет постменопаузы и при попытке прекращения МГТ возобновляются [39–41].
В нескольких исследованиях авторы оценивали, каким образом лучше прекращать гормональное лечение: постепенно или резко отменяя его, и не пришли к окончательному решению [42–44]. В зависимости от тяжести рецидивирующих симптомов женщины могут возобновить МГТ, возможно, в более низкой дозе, или искать облегчение с помощью негормональных методов лечения, что часто является недостаточно эффективным. Эксперты NICE в своих рекомендациях отмечают: «Объясните женщине, что постепенное снижение приема или немедленное остановка МГТ не имеют никакого значения в отношении менопаузальных симптомов в долгосрочной перспективе, однако постепенное прекращение терапии может снизить вероятность возобновления симптомов в краткосрочной перспективе [45].
Однако в свете результатов недавнего крупномасштабного популяционного исследования Mikkola и соавт. важность этого вопроса, возможно, будет пересмотрена, поскольку они показали, что у прекративших МГТ женщин в течение первого года отмены отмечается повышение смертности в результате событий ИБС в 2 раза по сравнению с женщинами, продолжившими гормональную терапию [46]. Хотя популяционные исследования не позволяют выводить прямые причинно-следственные связи, но быстрый эффект (в течение года) резкой отмены эстрогенов, может включать по крайней мере несколько возможных не геномных механизма: резкое уменьшение выработки оксида азота в ответ на прекращение приема МГТ, способствующее развитию вазоконстрикции; появление сердечной аритмии за счет повышения симпатической активности вследствие возврата приливов; быстрое повышение и дальнейшее персистирование активации различных провоспалительных процессов в сосудистой стенке, характерных для менопаузы как таковой, нормализация которых происходит под влиянием МГТ [47, 48].
Mikkola и соавт. подвергают сомнению безопасность приостановки лечения каждые 1–2 года с целью проверки наличия приливов, потому что острое прекращение приема эстрогенов может предрасполагать к кардиальным событиям [49].
В рекомендациях Эндокринологического общества отмечается: «Как показывает опыт, некоторые женщины находят, что очень низкая доза гормонального препарата способна поддерживать адекватное купирование симптомов и общее благополучие, и предпочитают получать такое лечение прежде, чем полностью его завершить» [36]. Думается, клиницистам следует взять это на вооружение, принимая во внимание наличие на нашем рынке препарата анжелик микро для пациенток в постменопаузе, в котором представлены ультранизкие дозы гормонов (0,5 мг эстрадиола и 0,25 мг дроспиренона).
Заключение
Таким образом, потенциальные выгоды MГT по отношению к риску ИБС и сердечно-сосудистой смертности должны быть взвешены против имеющихся рисков. МГТ не является стандартной терапией для любой женщины и ее риски могут быть минимизированы, а преимущества – максимально повышены путем выбора оптимального режима терапии.
Тот факт, что общая смертность при использовании МГТ может быть снижена, является подтверждением ее безопасности, в том числе, в долгосрочной перспективе. Время начала терапии и доза – вот критические факторы безопасности, возможно в этот перечень скоро добавятся преимущества постепенной отмены терапии с переходом от низких к ультранизким дозам, прежде чем лечение будет полностью прекращено.
