Урогенитальные расстройства у женщин в постменопаузе: определение, эпидемиология и медико-социальная значимость проблемы
Урогенитальные расстройства (УГР) являются одним из наиболее частых проявлений климактерического периода [1–3]. Для описания УГР в постменопаузе в 2014 г. был предложен термин «генитоуринарный менопаузальный синдром» (ГУМС) [4, 5], который заменил ранее использовавшиеся термины (вульвовагинальная атрофия (ВВА), атрофический вагинит и др.). Согласно современным представлениям, ГУМС необходимо рассматривать как комплекс вульвовагинальных и мочевых симптомов, развитие которых обусловлено атрофическими процессами в эстрогензависимых тканях и структурах нижней трети мочеполового тракта вследствие снижения уровня эстрогенов после наступления менопаузы [6]. Несмотря на интенсивные исследования, до сих пор остаются спорными многие аспекты этиопатогенеза ГУМС, что существенно затрудняет разработку подходов к терапии данного состояния [7–10]. Учитывая широкое применение в настоящее время системной менопаузальной гормональной терапии (МГТ) и высокую распространенность ГУМС у женщин в постменопаузе, крайне важной представляется всесторонняя оценка эффекта различных схем МГТ на выраженность симптомов УГР.
В проведенных исследованиях получены разнородные данные относительно распространенности ГУМС, что во многом обусловлено особенностями дизайна исследований и различиями подходов к диагностике данного состояния. Однако не вызывает сомнений факт высокой частоты встречаемости ГУМС. Например, по данным крупного исследования, проведенного в Испании, признаки ГУМС имеются у 70% женщин в постменопаузе [11]. В целом считается, что у женщин с продолжительностью постменопаузы более 5 лет симптомы ГУМС выявляются более чем в 60% случаев [6].
Клинически ГУМС проявляется тремя основными группами нарушений [10, 12]:
- мочевые (ноктурия, стрессовое и смешанное недержание мочи (НМ), признаки гиперактивного мочевого пузыря, цисталгия и рецидивирующие циститы и др.);
- генитальные (сухость, раздражение и жжение во влагалище и вульве, рецидивирующие выделения из влагалища и др.);
- сексуальные (диспареуния, снижение либидо и др.).
Расстройства мочеиспускания, прежде всего различные типы НМ, являются одним из наиболее частых признаков ГУМС. НМ – любое непроизвольное выделение мочи из наружного отверстия уретры. Согласно классификации Международного общества по удержанию мочи (International Continence Society, ICS), выделяют следующие типы НМ: стрессовое (возникает при внезапном повышении внутрибрюшного давления и недостаточности сфинктерного аппарата уретры); ургентное (непроизвольное выделение мочи при внезапном позыве к мочеиспусканию вследствие непроизвольных сокращений детрузора); смешанное (сочетание признаков стрессового и ургентного вариантов); ночное; ситуационное НМ и парадоксальная ишурия [13].
Согласно данным эпидемиологических исследований, НМ у женщин старше 60 лет встречается с частотой 38–55%; при этом считается, что истинная частота НМ является недооцененной, так как далеко не все женщины обращаются с данным нарушением за медицинской помощью. По данным Moral E. et al., хотя частота встречаемости НМ в структуре ГУМС ниже, чем сексуальных нарушений, они также выявляются с достаточно высокой частотой (до трети женщин в постменопаузе). Возраст и наступление менопаузы являются важнейшими хорошо изученными факторами риска развития НМ у женщин, что подчеркивает патогенетическую значимость связанных с постменопаузой гормональных изменений с развитием нарушений мочеиспускания. Следует также отметить тесную связь НМ в рамках ГУМС с различными вариантами пролапса тазовых органов [11].
Патогенез недержания мочи у женщин в постменопаузе. Роль эстрогенов в развитии урогенитальных расстройств
В настоящее время развитие НМ в рамках ГУМС связывают прежде всего с дефицитом эстрогенов [4, 5, 8]. Нижние мочевыводящие пути у женщин имеют общее эмбриональное происхождение с репродуктивной системой из промежуточной мезодермы, что обусловливает высокую чувствительность мочевыводящих путей к действию половых стероидных гормонов. Известно, что влагалище, вульва, уретра, мочевой пузырь, структуры тазового дна развиваются из урогенитального синуса [14]. Это обусловливает сходные морфофункциональные особенности эпителия уретры и влагалища (в частности, чувствительность к эстрогенам и другим половым гормонам и способность синтезировать гликоген) [8]. Показано, что рецепторы эстрогенов (ERs), прогестерона и андрогенов экспрессируются у женщин в эпителии уретры, мочевого пузыря, влагалища, а также в крестцово-маточных связках и пубоцервикальной фасции [15, 16].
Ввиду общности эмбрионального происхождения и рецепторного профиля (наличие рецепторов стероидных гормонов) представляется закономерным совместное возникновение при ГУМС изменений со стороны наружных половых органов, промежности, влагалища, уретры и мочевого пузыря [7]. В то же время определенные особенности экспрессии рецепторов стероидных гормонов в уротелии и эпителии генитального тракта могут определять различную чувствительность мочевых и генитальных проявлений ГУМС к системной МГТ, которая может назначаться как с целью коррекции собственно ГУМС, так и по другим показаниям.
Выделяют несколько механизмов эстроген-опосредованной регуляции функций нижних отделов мочевыводящей системы [12]: 1) участие эстрогенов в модуляции нейрогенной иннервации функции тазовых органов; 2) регуляция эстрогенами сократительной функции детрузора (амплитуды и частоты спонтанных сокращений детрузора), в том числе за счет модуляции активности мускариновых рецепторов; 3) влияние эстрогенов на функциональное состояние уретры (увеличение под действием эстрогенов уретрального давления) и кровоток в периуретральных сосудах, которые вносят значимый вклад в давление закрытия уретры; 4) влияние эстрогенов на метаболизм коллагена в периуретральных тканях. Большое многообразие механизмов эстроген-опосредованной регуляции мочеиспускания может обусловливать различия эффектов от локальной и системной МГТ.
Считается, что в основе патогенеза ГУМС лежат вызванные дефицитом эстрогенов атрофические и дистрофические изменения эпителия влагалища и мочевыводящих путей вследствие нарушения клеточной пролиферации. Данные изменения сопровождаются снижением синтеза коллагена, повышением уровня pH влагалища [3]. Другим важным фактором патогенеза ГУМС (прежде всего, мочевых симптомов) является нарушение синтеза коллагена в периуретральных тканях и связочном аппарате малого таза, следствием чего является опущение стенок влагалища, нарушение подвижности и положения мочеиспускательного канала. Данный фактор является значимым в развитии НМ при ГУМС [17]. Показано, что у женщин со стрессовым НМ наблюдается статистически значимое снижение экспрессии коллагена I и III типов [18].
Определенное значение в патогенезе ГУМС также имеет нарушение тонуса уретры и стенок влагалища, так как обеспечивающие его норадренергические нейроны экспрессируют ERs. Показано уменьшение количества α- и β-адренорецепторов в мочеиспускательном канале, шейке и дне мочевого пузыря. Кроме того, при ГУМС вторично развивается дисфункция холинергической иннервации, приводящая к развитию сократительной дисфункции сфинктера и детрузора мочевого пузыря [8].
По данным некоторых исследований, у женщин в постменопаузе наблюдается снижение экспрессии всех основных видов рецепторов эстрогенов – ERα, ERβ и ERγ [19]. По данным Alperin M. et al., у женщин в период постменопаузы наблюдается более выраженное снижение экспрессии ERβ, чем ERα, при этом на уровень экспрессии ERβ не оказывает заметного влияния проведение МГТ [20].
Менопаузальная гормональная терапия при недержании мочи в постменопаузе
До настоящего времени лечение НМ в рамках ГУМС у женщин в постменопаузе остается сложной задачей. С одной стороны, для лечения НМ предложено достаточно большое количество подходов (начиная от модификации образа жизни и заканчивая хирургическим лечением), для многих из которых получены доказательства эффективности в рамках проведенных рандомизированных исследований. С другой стороны, выбор терапевтических методов требует учета большого количества индивидуальных факторов (влияние симптомов на качество жизни, вероятность развития побочных эффектов и др.). Следует также отметить, что различные симптомы ГУМС (в частности, ВВА и НМ) могут быть выражены в разной степени и дифференцированно реагировать на различные варианты терапии, что может быть обусловлено особенностями экспрессии рецепторов к стероидным гормонам [3, 10, 21].
Еще одной проблемой при изучении терапевтических подходов к лечению ГУМС, включая НМ, является субъективность клинических проявлений, что делает актуальным использование стандартизированных объективных методов оценки (в частности, анализ уродинамических показателей, давления в уретре, экспрессии коллагена и др.) [22].
Согласно отечественным клиническим рекомендациям, «золотым стандартом» лечения ГУМС/ВВА является менопаузальная терапия эстрогенами (системная или локальная). Достаточно убедительно показана эффективность терапии эстрогенами в отношении коррекции ВВА, при этом более эффективной является локальная терапия эстрогенами в форме суппозиториев или крема [7]. В проведенных рандомизированных клинических исследованиях показана высокая эффективность локальных эстрогенов в отношении снижения выраженности таких проявлений ВВА, как зуд, жжение во влагалище, диспареуния, дизурия и кровянистые выделения, связанные с половым актом. Кроме субъективных проявлений, отмечается положительный эффект локальной терапии эстрогенами в отношении нормализации pH влагалища и индекса созревания эпителия влагалища [23]. В крупных рандомизированных исследованиях сравнивали эффективность терапии локальными эстрогенами (вагинальное кольцо с эстрадиолом в дозе 50 или 100 мкг/сут) и плацебо. Для обеих дозировок было выявлено статистически значимое преимущество по сравнению с плацебо в отношении уменьшения выраженности зуда и жжения во влагалище, диспареунии, а также индекса созревания эпителия влагалища [24]. Эффективность терапии локальными эстрогенами при ВВА была подтверждена в опубликованном в 2019 г. метаанализе 53 рандомизированных клинических исследований, в котором было показано, что все изученные формы локальных эстрогенов обладают статистически значимым эффектом в отношении как объективных, так и субъективных конечных точек [23]. До настоящего времени нет доказательств относительно различий клинической эффективности различных лекарственных форм препаратов эстрогенов для локального применения при ГУМС [6].
При наличии противопоказаний к гормональной терапии или ее недостаточной эффективности показано дополнительное применение влагалищных лубрикантов различного состава [7]. Однако следует отметить, что в ряде исследований было показано преимущество локальных эстрогенов над лубрикантами [23].
Более сложным представляется определение тактики лечения пациенток с НМ в рамках ГУМС. При легкой степени выраженности стрессового НМ эффективными могут быть тренировки мышц тазового дна (упражнения А. Кегеля), а также тренировки в режиме биологически обратной связи. В более тяжелых случаях необходимо рассмотреть вопрос о хирургическом лечении (парауретральное введение объемообразующих средств, слинговые уретропексии и др.). При признаках гиперактивного мочевого пузыря показаны проведение фармакотерапии с использованием антихолинергических препаратов и/или агонистов бета-3-адренорецепторов, рассмотрение вопроса о проведении нейромодуляции (поверхностная и трансректальная электростимуляция, сакральная нейромодуляция и др.), ботулинотерапии [7, 25].
Согласно рекомендациям Европейского общества по менопаузе и андропаузе (EMAS), выделяют следующие основные направления лечения НМ у женщин в постменопаузе [3].
1. Консервативная терапия.
1.1. Модификация образа жизни и поведенческая терапия.
1.2. Тренировка мышц тазового дна (в частности, упражнения А. Кегеля).
1.3. Фармакотерапия: локальные эстрогены и селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов, негормональные препараты (антихолинергические препараты, агонисты β-адренорецепторов), комбинированная терапия.
1.4. Лазерный фототермолиз.
2. Хирургическое лечение.
Локальные эстрогены в течение длительного времени используются для лечения НМ у женщин с ГУМС как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами. В то же время необходимо отметить, что влияние локальных эстрогенов на мочевые симптомы ГУМС изучены в меньшей степени по сравнению с их эффектом в отношении ВВА. В некоторых работах показано, что применение локальных эстрогенов (эстриола (Е3)) уменьшает выраженность НМ, а также способствует коррекции симптомов гиперактивного мочевого пузыря [3, 15, 23]. По данным Lethaby A. et al., назначение локальных эстрогенов снижает выраженность НМ у женщин в постменопаузе в 68% случаев, а также приводит к статистически значимому улучшению ряда уродинамических показателей [26]. В исследовании, проведенном Capobianco G. et al., показана высокая эффективность комбинации локальной терапии Е3 с тренировкой мышц тазового дна в отношении как симптомов НМ, так и объективных показателей (максимальное давление закрытия уретры, максимальное уретральное давление и др.) [15]. Согласно опубликованному в 2012 г. кохрейновскому обзору, существуют доказательства эффективности терапии локальными эстрогенами в отношении НМ у женщин в постменопаузе, однако отсутствуют данные о долгосрочной эффективности такой терапии. В анализируемых исследованиях длительность лечения локальными эстрогенами варьировала от 6 недель до 6 месяцев. Кроме того, авторы отмечают гетерогенность исследований в данной области [27]. Согласно Nemirovsky A. et al., локальные эстрогены (Е3) эффективны в отношении стрессового и ургентного НМ, а также снижения риска инфекции мочевых путей [28]. Необходимо отметить, что в одном из недавно опубликованных крупных метаанализов не было выявлено положительного эффекта от терапии НМ эстрогенами у женщин в постменопаузе [29]; однако эти результаты могут быть обусловлены анализом сочетанного использования локальной и системной МГТ. В данном метаанализе использовались локальные (вагинально), системные эстрогены (пероральные, подкожные и трансдермальные формы), а также селективный модулятор эстрогеновых рецепторов ралоксифен. В настоящее время недостаточно высококачественных исследований для оценки эффективности локальных эстрогенов при стрессовом НМ у женщин в постменопаузе [3]. Обоснованием для применения локальных эстрогенов для лечения НМ у женщин в постменопаузе является наличие эстрогеновых рецепторов в мочевыводящей системе (уретре и мочевом пузыре), а также увеличение риска развития НМ в постменопаузе на фоне снижения уровня циркулирующих эстрогенов [27]. Считается, что локальные эстрогены могут снижать частоту и амплитуду сокращений детрузора и повышать порог чувствительности мочевого пузыря, в частности, посредством модуляции активности потенциал-зависимых калиевых каналов [15]. Локальные эстрогены влияют на вегетативную и сенсорную иннервацию влагалища, снижают инфильтрацию воспалительных клеток и предотвращают мышечную атрофию, тем самым уменьшая выраженность повреждения уротелия [3]. Тем не менее точные механизмы эффекта локальных эстрогенов при НМ остаются недостаточно изученными.
Одним из спорных и нерешенных вопросов терапии стрессового НМ при ГУМС является применение системной МГТ [3]. Данный вопрос представляется крайне актуальным, так как системное назначение эстрогенов при ГУМС рассматривается, в частности, при наличии вазомоторных симптомов и других системных проявлений [8, 16]. Кроме того, системная МГТ, рекомендуемая по другим показаниям, неизбежно оказывает влияние на органы мочеполовой системы. Учитывая крайне высокую частоту НМ в постменопаузе, вопрос влияния системной МГТ на различные УГР является важнейшим аспектом при выборе схемы лечения у данной группы пациенток.
В отличие от локальной терапии, системная МГТ сопровождается парадоксальным ухудшением или повышением риска развития НМ у женщин в постменопаузе [3]. Эти данные были получены в основном в крупных исследованиях, посвященных изучению эффективности системной МГТ для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и остеопороза, в которых НМ анализировали в качестве одной из вторичных точек.
В крупном рандомизированном клиническом исследовании Women’s Health Initiative (WHI) было показано, что использование системной МГТ у женщин в постменопаузе в 2 раза увеличивает частоту развития стрессового НМ в течение года наблюдения. Кроме того, в исследованиях WHI и Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) было показано, что системная МГТ с использованием стандартных доз эстрогена и прогестина значительно ухудшает течение как стрессового, так и ургентного НМ, что сопровождается значительным негативным влиянием на качество жизни женщин [30]. В исследовании HERS использовали оральный конъюгированный эстроген 0,625 мг/сутки в сочетании с медроксипрогестерона ацетатом 2,5 мг/сут, а в исследовании WHI использовали или комбинацию отмеченных выше препаратов, или проводилась монотерапия конъюгированным эстрогеном 0,625 мг/сут.
В крупном исследовании с включением 1208 женщин изучили эффективность МГТ (оральный конъюгированный эстроген 0,625 мг/сут в сочетании с медроксипрогестерона ацетатом 2,5 мг/сут) в отношении профилактики сердечно-сосудистых осложнений у пациенток с установленными сердечно-сосудистыми заболеваниями. За 4,2 года наблюдения признаки еженедельного НМ были зарегистрированы в 64% случаях при проведении МГТ и в 49% случаев – в группе плацебо. Более высокий риск НМ определялся в основной группе, уже начиная с 4-го месяца терапии, и сохранялся на протяжении всего исследования. В целом проведение МГТ в 1,5 раза увеличивало риск развития стрессового НМ и в 1,7 раза – ургентного НМ [31].
По данным Todhunter-Brown A. et al., системная МГТ статистически значимо увеличивает риск НМ у женщин в постменопаузе (относительный риск – 1,32) [27].
В 2019 г. были опубликованы результаты крупного (n=15 002) исследования по оценке влияния различных режимов МГТ на риск развития или выраженность НМ. Было показано, что применение различных режимов МГТ (только эстрадиол (Е2), эстрадиол+прогестин) увеличивает риск развития НМ de novo и ухудшает выраженность симптомов при предшествующем НМ. Применение Е2 с норэтистерона ацетатом оказывало более выраженный негативный эффект по сравнению с комбинацией Е2 + медроксипрогестерона ацетат. Также отмечено повышение риска развития НМ при применении тиболона и внутриматочной системы, содержащей левоноргестрел, а также локального эстрогена, представленного Е2. В целом результаты этого исследования показывают, что двух- или трехкратное увеличение риска развития НМ наблюдается при применении всех вариантов МГТ, системной и локальной; при этом наибольшее увеличение риска было выявлено у пациенток в возрасте более 55 лет. Следует отметить, что особенности дизайна исследования и отсутствие группы плацебо не позволяют сделать однозначные выводы о причинно-следственной связи между МГТ и развитием НМ [22].
До настоящего времени нет убедительных данных о механизмах развития НМ при проведении системной МГТ у женщин. В литературе представлены некоторые патофизиологические гипотезы, которые могут объяснить данную связь с учетом результатов экспериментальных и клинических исследований. Наиболее распространенная концепция связана с влиянием циркулирующего эстрона (Е1), который присутствует в огромных количествах во время пероральной МГТ и действует как агонист рецептора эстрогена, а также как частичный антагонист Е2 у людей in vivo [32]. Также эстрогены снижают общую концентрацию коллагена в тканях, тормозят образование поперечных связей между молекулами коллагена и способствуют деградации коллагеновых волокон. По мнению Rahkola-Soisalo P. et al., Е2 увеличивает экспрессию матриксной металлопротеиназы 2, что лежит в основе деградации коллагена типа I, который впоследствии заменяется более слабыми, незрелыми коллагеновыми волокнами [22]. Следует также отметить, что у женщин со стрессовым НМ изменяется чувствительность рецепторов эстрогенов в тканях мочеполового тракта. При этом показано, что при наличии стрессового НМ отсутствует выявляемая в норме корреляционная связь между концентрацией эстрадиола и конечного пропептида проколлагена 1-го типа, который является биохимическим маркером метаболизма коллагена [32]. Другая близкая концепция основана на данных об увеличении периуретральной васкуляризации при терапии эстрогенами, что может приводить к изменению соотношения рыхлой и плотной соединительной ткани и ухудшению опорной функции [31].
Заключение
НМ является одним из распространенных симптомов у женщин в постменопаузе. В основе развития данного нарушения, как и других признаков ГУМС, лежит дефицит эстрогенов, что делает патогенетически обоснованным проведение МГТ. Локальные эстрогены (Е3) высокоэффективны в отношении коррекции ВВА и гиперактивного мочевого пузыря; в отношении НМ доказательства относительно их эффективности менее убедительны. Парадоксальным образом системная МГТ вызывает ухудшение или развитие НМ, что может быть связано с влиянием системных эстрогенов на метаболизм коллагена в периуретральных тканях. Дальнейшее изучение эффекта эстрадиол-содержащей терапии на мочеполовой тракт женщин в постменопаузе представляется актуальным для совершенствования подходов и оптимизации тактики ведения пациенток.
