Maternal and perinatal outcomes in early and late preeclampsia

Khlestova G.V., Karapetyan A.O., Shakaya M.N., Romanov A.Yu., Baev O.R.

Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia, Moscow 117997, Ac. Oparina str. 4, Russia
Great attention is paid to the study of early and late preeclampsia (PE). It is known that PE can lead to poor perinatal outcomes; however, the impact of the time of PE manifestation on maternal and perinatal outcomes has been understudied, making it difficult to predict pregnancy outcomes in this group of patients.
Objective. To conduct a comprehensive study of the course of pregnancy, maternal and perinatal outcomes, and the neonatal period in patients with early and late PE.
Subjects and methods. The prospective cohort study enrolled 70 patients, including 40 patients with early PE (Group 1) and 30 patients with late PE (Group 2).
Results. Patients with early PE suffered from chronic hypertension 2.63 times more often and had a history of PE 5.25 times more frequently. In these patients, the average times of admission and delivery were shorter. The patients with early PE were noted to have placental insufficiency and fetal growth retardation 10.5 and 3.8 times more commonly.
There were no differences in the severity of hypertension and in the indicators of kidney function between the groups. The patients with early PE showed an increase in the level of liver enzymes (alanine aminotransferase, aspartate aminotransferase, and alkaline phosphatase) and a decrease in the count of platelets, although their mean levels remained within the reference values. The cesarean delivery rate was not significantly different between the groups. However, the effect of the therapy was absent and the severity of placental insufficiency was increased in early PE.
The babies in the early PE group had lower birth weights (1895±1018 vs 2890±587 g; p < 0.001), one- and five-minute Apgar scores (7±1.2 vs 7.7±0.7; p < 0.001) and (8±1.0 vs 87±0.5; p < 0.001), respectively. In addition, the infants in this group frequently needed treatment in the neonatal intensive care unit.
Conclusion. The traditional approach is inadequate in predicting complications and perinatal outcomes in the two phenotypic variants of PE, as these classical clinical manifestations of this complication as hypertension and proteinuria are not decisive in characterizing the severity of the condition. The most important clinical feature of early PE is its earlier onset and long duration and the high frequency of metabolic disorders and placental insufficiency, which must be considered when determining the severity of the pathological process. In this connection, the perinatal outcomes in early PE were significantly poorer than those in late PE. It is necessary to continue investigations of the specific features of early PE and an expansion of a range of laboratory and instrumental methods for the early detection of characteristic homeostatic disorders.

Keywords

preeclampsia
early preeclampsia
late preeclampsia
perinatal outcomes

Преэклампсия (ПЭ) – мультисистемное патологическое состояние, возникающее во второй половине беременности (после 20-й недели), характеризующееся артериальной гипертензией в сочетании с протеинурией (≥0,3 г/л в суточной моче), нередко отеками и проявлениями полиорганной/полисистемной дисфункции/недостаточности [1]. ПЭ является одной из основных причин материнской заболеваемости и смертности в России и в мире [2]. Этиология и патогенез ПЭ до сих пор активно изучаются. Согласно современной теории [3], развитие ПЭ проходит в две стадии. Первая стадия характеризуется нарушением инвазии трофобласта, вторая – эндотелиальной дисфункцией и клиническими проявлениями.

С точки зрения разработки подходов к профилактике и лечению ПЭ важно учитывать существование двух ее различных фенотипических проявлений: ранней (плацентарной) и поздней (материнской) [4].

Имеющиеся данные указывают, что при общих клинических проявлениях имеют место патофизиологические особенности двух вариантов ПЭ. В связи с этим представляет интерес выявление различий в течение беременности, материнских и перинатальных исходов с учетом фенотипической картины данного осложнения.

Большое количество исследований последних лет посвящено выявлению и изучению клинических предикторов и специфических маркеров развития ПЭ, расчету риска ее возникновения у пациентки [5, 6].

З.С. Ходжаева и соавт. (2013) проанализировали демографические и антропометрические параметры матерей и новорожденных, а также изменения маточного и фетоплацентарного кровотока при ранней и поздней ПЭ [7]. X.L. Li соавт. (2015), кроме того, сравнили функцию мочевыделительной системы у пациенток с ранней и поздней ПЭ [8], однако не уделяли внимания изучению перинатальных исходов. В работе Н.Е. Кан и соавт. (2016) был проведен подробный анализ клинико-лабораторных предикторов данного осложнения [5]. В исследовании R. Madazli и соавт. (2014) показано, что пациентки с ранней формой ПЭ значимо чаще имеют аномальный кровоток в маточных артериях (71,4% против 30,1%, p<0,001), у пациенток этой группы чаще отмечался синдром задержки роста плода и маловодие, выше уровень мертворождаемости и неонатальных потерь (p<0,01) [9]. Однако влияние срока манифестации ПЭ на течение периода новорожденности не изучалось.

Таким образом, по-прежнему представляет интерес разностороннее изучение клинических особенностей течения беременности, изменений данных лабораторно-инструментальных исследований, материнских и перинатальных исходов, течения периода новорожденности с учетом фенотипа ПЭ.

В связи с вышеизложенным, целью нашей работы стало комплексное изучение течения беременности, материнских и перинатальных исходов, периода новорожденности у пациенток с ранней и поздней формами ПЭ.

Материал и методы исследования

Исследование выполнялось на базе ФГБУ НЦАГиП им. В.И. Кулакова Минздрава России. В проспективное когортное исследование были включены 70 пациенток, из них группу 1 (с ранней ПЭ) составили 40 пациенток, группу 2 (с поздней ПЭ) – 30 пациенток. Сроки манифестации ПЭ составили 21–33 недели 6 дней в группе 1 и 34–39 недель в группе 2.

Критериями включения в исследование были наличие у пациентки ПЭ согласно критериям, представленным в клинических рекомендациях «Гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия» 2013 г. [1, 10–12] и подписанное информированное согласие женщины на проведение исследования. Критериями исключения – онкологические заболевания, трансплантация внутренних органов в анамнезе пациентки.

Все пациентки получали медикаментозную терапию, которая включала профилактику эклампсии с использованием 25% раствора сульфата магния по стандартной схеме. При сроке беременности до 34 недель проводили профилактику респираторного дистресс-синдрома новорожденных глюкокортикоидами. Антигипертензивная терапия включала использование препаратов первой линии: α2-адреномиметиков (метилдопа), блокаторов кальциевых каналов по стандартным схемам лечения.

Статистическую обработку данных выполняли при помощи пакета программ Statistica 10 (USA) и языка программирования R с применением точного теста Фишера для оценки частотных показателей, теста Манна–Уитни для сравнения непараметрических данных, t-теста для сравнения параметрических данных. Мерами ассоциации для сравнения бинарных данных явились относительный риск (ОР) с 95% доверительным интервалом (ДИ). В случае нулевого значения одной из страт рассчитывался приблизительный относительный риск (ОРпр) путем прибавления 0,5 к каждой из страт. Различия считали статистически значимыми при уровне достоверности р<0,05.

Результаты исследования

При оценке клинико-анамнестических характеристик пациенток с ранней и поздней формами ПЭ не было выявлено статистически значимых различий по возрасту (33,2±5,4 и 31,9±4,3 года соответственно, p=0,235) и индексу массы тела (28,0±6,9 кг/м2 и 29,0±3,9 кг/м2, р=0,779).

Тяжелая форма ПЭ была отмечена у трех пациенток группы ранней ПЭ (7,5%) и у одной пациентки группы поздней ПЭ (3,3%, ОР=2,25, p=0,423). HELLP-синдром имел место только у двух пациенток группы ранней ПЭ (5%, p=0,323).

Пациентки с ранней ПЭ чаще страдали хронической артериальной гипертензией – 35,0% в группе 1 и 13,3% в группе 2 (ОР=2,63, p=0,035), а также незначительно чаще имели диагноз гестационной артериальной гипертензии до выявления ПЭ – 10% в группе 1 и 0% в группе 2 (ОРпр=6,81, p=0,100) и имели ПЭ в анамнезе – 17,5% в группе 1 и 3,3% в группе 2 (ОР=5,25, p=0,067).

В группе пациенток с ранней ПЭ артериальная гипертензия манифестировала в среднем на 10 недель раньше, чем у пациенток с поздней ПЭ (27,8±3,9 и 37,0±1,4 недели, p<0,001). В то же время сроки поступления в стационар у пациенток с ранней ПЭ были только на 5 недель меньше (32,0±5,0 и 37,5±1,9 недель, p<0,001).

В табл. 1 представлены особенности течения беременности, характеризующие развитие плода, у женщин сравниваемых групп.

Плацентарная недостаточность (по данным методов функциональной диагностики) отмечена у 35,0% пациенток группы 1 и 3,3% пациенток группы 2 (ОР=10,5, p=0,001), синдром задержки роста плода – у 25,0% и 6,7% (ОР=3,75, p=0,042). Частота выявления маловодия и нарушений состояния плода по данным допплерометрии и/или данным кардиотокографии существенно не различались.

Не было различий в уровне гипертензии при госпитализации пациенток в стационар. Так, систолическое и диастолическое АД на момент поступления составляли в среднем 151±14 и 95±9 мм рт. ст., соответственно, среднее АД – 114±10 мм рт. ст. Уровень суточной протеинурии не различался в сравниваемых группах (1,4±1,3 г/л в группе ранней ПЭ, 1,2±1,3 г/л в группе поздней ПЭ, р=0,581).

Мы отметили более высокий уровень печеночных ферментов (табл. 2) в крови у пациенток с ранней ПЭ, по сравнению с пациентками с поздней ПЭ в пределах референсных значений. При этом только у беременных с HELLP-синдромом уровень ферментов превышал референсные значения.

Уровень гемоглобина составил 117,2±13,7 и 113,0±12,4 г/л (р=0,190), гематокрита – 35,2±3,5 и 35,0±2,6 % (р=0,763) в группах ранней и поздней ПЭ соответственно.

Количество тромбоцитов у беременных группы ранней ПЭ было достоверно ниже и составляло в среднем 193,3x109 (159,3–222,3) в группе с ранним началом и 229,0x109 (168,0–277,0) – с поздним (p=0,048), хотя и оставалось в пределах референсных значений. При этом развитие тромбоцитопении было отмечено только у беременных с HELLP-синдромом.

Показатели почечной функции в сыворотке крови существенно не различались между группами. Уровень мочевины составил 4,1 ммоль/л (3,1–5,1) и 3,9 ммоль/л (2,9–4,5) (р=0,165), креатинина – 71,3 мкмоль/л (64,4–83,8) и 70,2 мкмоль/л (63,7–78,1) (р=0,6), скорость клубочковой фильтрации – 96 мл/мин/1,73м2 (79–109) и 99 мл/мин/1,73 м2 (87–111) (р=0,6).

Профилактика респираторного дистресс-синдрома плода проведена у 57,9% пациенток группы 1 и 10,3% пациенток группы 2 (ОР=5,60, p<0,001). Однако не было различий в объеме проведенной магнезиальной и антигипертензивной терапии.

Продолжительность пролонгирования беременности с момента поступления пациентки в стационар была больше у пациенток с ранней ПЭ, однако различия оказались статистически недостоверными (5,0±6,9 и 3,3±5,5 дней, p=0,101). Сроки беременности на момент родоразрешения были в среднем на 5 недель меньше у пациенток с ранней ПЭ (32,9±4,6 и 37,6±1,7 недель, p<0,001).

Частота родоразрешения путем кесарева сечения в группах различалась несущественно (87,5% в группе ранней ПЭ и 70,0% в группе поздней ПЭ, p=0,066). Пять пациенток из группы ранней ПЭ и девять – из группы поздней ПЭ были родоразрешены через естественные родовые пути. Показания к завершению беременности путем операции кесарева сечения приведены в табл. 3. При ранней ПЭ чаще отмечалось отсутствие эффекта от проводимой терапии, что проявлялось стойкой артериальной гипертензией – 55% в группе 1 и 20% в группе 2 (ОР=2,75, p=0,003) и/или нарастанием протеинурии – 57,5% в группе 1 и 20% в группе 2 (ОР=2,88, p=0,002) и/или ухудшением состояния плода – 30% в группе 1 и 6,7% в группе 2 (ОР=4,5, p=0,015).

Из четырнадцати пациенток, родоразрешенных через естественные родовые пути, в семи наблюдениях имело место спонтанное начало родовой деятельности. В двух наблюдениях группы ранней ПЭ и пяти – поздней ПЭ были проведены подготовка шейки матки и родовозбуждение.

При анализе перинатальных исходов мы выявили, что дети, рожденные пациентками с ранней ПЭ, отставали по массо-ростовым показателям, что коррелирует со сроком манифестации ПЭ.

Дети при рождении имели меньшую массу тела (1895±1018 г против 2890±587 г, p<0,001) (рис. А), рост (42±8 против 49±3 см, p<0,001) и окружность головы (27±5 против 35±4 см, p<0,001). Во всех 10 наблюдениях диагностированный синдром задержки роста плода подтвердился после рождения. Кроме того, дети, рожденные пациентками с ранней ПЭ, имели меньшую оценку по шкале Апгар на 1 (7±1,2 против 7,7±0,7 балла, p<0,001) и 5 (8±1,0 против 8,7±0,5 баллов, p<0,001) минутах жизни.

Перевод в отделение интенсивной терапии новорожденных потребовался 70% детей группы 1, что в 7 раз выше, чем в группе 2 (p<0,001). Продолжительность госпитализации (рис. Б) детей группы 1 была значимо выше, чем детей группы 2 (29,6±33,3 против 6,4±5,4 дня, p<0,001).

В трех наблюдениях нашей серии отмечена постнатальная гибель ребенка на 3-и (сепсис), 5-е (пневмония), 33-и (пневмония, нарушение сердечного ритма) сутки жизни. Все погибшие дети были в группе ранней ПЭ и родились с тяжелыми дыхательными нарушениями на фоне глубокой недоношенности.

Обсуждение

В ходе проведенного исследования мы сравнили материнские и перинатальные исходы у пациенток с ранней и поздней формами ПЭ.

Нами не обнаружено существенных различий в основных демографических показателях между сравниваемыми группами. Однако пациентки с ранней ПЭ достоверно чаще страдали хронической артериальной гипертензией и имели ПЭ в анамнезе, что согласуется с данными о клинико-лабораторных предикторах ПЭ [13].

В то же время тенденция более высокой частоты гестационной артериальной гипертензии в этой группе, по-видимому, свидетельствует о том, что артериальная гипертензия у этих женщин была симптомом развивающейся ПЭ.

Сроки манифестации ПЭ, поступления в стационар и родоразрешения были в среднем меньше у пациенток с ранней ПЭ, что, по всей видимости, связано с ранним развитием ПЭ.

В то же время обращает внимание, что сроки манифестации патологического процесса и сроки госпитализации, свидетельствующие о достижении процессом пика своих проявлений, существенно различались. Так, ранняя ПЭ развивалась на 10 недель раньше, но срок госпитализации отличался только на 5 недель от такового при поздней ПЭ. При этом не было различий в выраженности основных клинических проявлений – артериальной гипертензии и протеинурии.

Несмотря на то, что количество тромбоцитов и уровень печеночных ферментов в периферической крови у большинства пациенток находились в пределах референсных значений, нами обнаружен достоверно более высокий уровень аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы и сниженный – тромбоцитов у пациенток с ранней формой ПЭ. Данные различия сохранялись даже после исключения из анализа беременных с HELLP-синдромом, у которых уровни печеночных ферментов и количество тромбоцитов выходили за пределы нормальных значений. Этот факт может быть обусловлен тем, что, несмотря на отсутствие различий в клинических проявлениях, ранняя ПЭ сопровождается более тяжелыми нарушениями метаболических функций и более интенсивным потреблением тромбоцитов. С другой стороны, вышеуказанные нарушения могут быть обусловлены большей продолжительностью течения ПЭ в этой группе.

Об истощении компенсаторных возможностей у женщин с ранней ПЭ свидетельствует более высокая частота отсутствия эффекта от проводимой терапии. Кроме того, у пациенток с ранней ПЭ в 10,5 раза чаще наблюдалась плацентарная недостаточность и ее главные проявления. Эта особенность закономерно коррелирует с продолжительностью течения патологического процесса.

Согласно данным R. Madazli и соавт. (2014), одним из осложнений ранней ПЭ является маловодие, однако в нашем исследовании не было выявлено достоверной связи между формой ПЭ и развитием маловодия [9].

Более раннее развитие ПЭ при отсутствии возможности обеспечить пролонгирование беременности определяет более высокую частоту профилактики респираторного дистресс-синдрома и рождения недоношенных детей, что в свою очередь утяжеляет исходы в этой группе пациенток.

Ранняя манифестация заболевания в совокупности с частым отсутствием эффекта от проводимой терапии и увеличением частоты нарушений состояния плода (в 2,5 раза) привела к увеличению числа операций кесарева сечения (в 1,2 раза) в группе пациенток с ранней ПЭ.

В то же время в нашем исследовании у двух пациенток группы ранней ПЭ и у пяти пациенток группы поздней ПЭ была использована тактика проведения преиндукции родов и программированного родоразрешения через естественные родовые пути. В результате частота кесарева сечения оказалась существенно ниже, чем по данным Ni Yanyan и соавт. (2016) [14], что свидетельствует о возможностях дальнейшего совершенствования тактики ведения женщин этой группы с определением оптимальных сроков и методов родоразрешения.

Вышеизложенные особенности течения беременности находят отражение в перинатальных исходах. Дети пациенток, страдавших ранней формой ПЭ, имели в среднем меньшие массо-ростовые показатели. Оценка по шкале Апгар также была ниже у детей этой группы пациенток. Кроме того, дети пациенток с ранней формой ПЭ в 7 раз чаще потребовали перевода в отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных, а продолжительность госпитализации был достоверно выше, чем у детей пациенток с поздней формой ПЭ. Эти исходы определялись как нарушениями в плацентарной системе, так и высокой частотой недонашивания беременности.

Заключение

Таким образом, изучение особенностей течения беременности, материнских и перинатальных исходов при двух фенотипических вариантах ПЭ показывает, что наиболее важным клиническим отличием является более раннее начало патологического процесса. При этом такие классические клинические проявления данного осложнения как гипертензия и протеинурия не являются определяющими для характеристики тяжести состояния.

Как результат более раннего начала, возможно, в связи с нарушением инвазии трофобласта, длительного течения системного патологического процесса, чаще встречается плацентарная недостаточность, метаболические нарушения и чрезмерная активация гемостаза с потреблением форменных элементов крови, в первую очередь – тромбоцитов.

Более высокая частота неблагоприятных перинатальных исходов при ранней ПЭ также находится в прямой зависимости от сроков развития осложнения, так как определяется частотой плацентарной недостаточности и недонашивания беременности.

Таким образом, для диагностики ранней ПЭ и прогнозирования ее осложнений классический подход, опирающийся на клинические проявления (гипертензия и протеинурия), является недостаточным. Необходимо продолжение изучения особенностей ранней ПЭ и расширение спектра лабораторных и инструментальных методов раннего выявления характерных нарушений гомеостаза, поиска предикторов, методов профилактики и лечения.

Supplementary Materials

  1. Table 1. The course of pregnancy in patients with preeclampsia
  2. Table 2. Levels of hepatic enzymes in patients with preeclampsia
  3. Table 3. Indications for cesarean delivery
  4. Figure. Fetal weight and discharge period in patients with early and late forms of preeclampsia

References

1. Federal clinical guidelines. Hypertensive disorders during pregnancy, during childbirth and the postpartum period. Preeclampsia. Eclampsia. M .; 2013: 1-85. (in Russian)

2. Say L., Chou D., Gemmill A., Tunçalp Ö., Moller A.-B., Daniels J. et al. Global causes of maternal death: a WHO systematic analysis. Lancet Glob. Health. 2014; 2(6): e323-33.

3. Redman C.W.G., Sargent I.L. Placental stress and pre-eclampsia: a revised view. Placenta. 2009; 30(Suppl. A): S38-42.

4. Khodzhaeva Z.S., Kholin A.M., Vikhlyaeva E.M. Early and late preeclampsia: Pathobiology paradigms and clinical practice. Akusherstvo i Ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2013; 10: 4-11. (in Russian)

5. Kan N.E., Bednyagin L.A., Dolgushina N.V., Tyutyunnik V.L., Khovkhaeva P.A., Sergunina O.A., Tyutyunnik N.V., Amiraslanov E.Yu. Clinical and anamnestic risk factors for preeclampsia in pregnant women. Akusherstvo i ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2016; (6): 39-44. (in Russian) http://dx.doi.org/10.18565/aig.2016.6.39-44

6. Tsiakkas A., Saiid Y., Wright A., Wright D., Nicolaides K.H. Competing risks model in screening for preeclampsia by maternal factors and biomarkers at 30-34 weeks’ gestation. Am. J. Obstet. Gynecol. 2016; 215(1): 87. e1-87. e17.

7. Khodzhaeva Z.S., Kogan E.A., Klimenchenko N.I., Akatyeva A.S., Kholin A.M., Vavina O.V., Sukhikh G.T. Clinical and pathogenetic features of early and late preeclampsia. Akusherstvo i Ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2015; 1: 12-7. (in Russian)

8. Li X.L., Guo P.L., Xue Y., Gou W.L., Tong M., Chen Q. An analysis of the differences between early and late preeclampsia with severe hypertension. Pregnancy Hypertens. 2016; 6(1): 47-52.

9. Madazli R., Yuksel M.A., Imamoglu M., Tuten A., Oncul M., Aydin B. et al. Comparison of clinical and perinatal outcomes in early- and late-onset preeclampsia. Arch. Gynecol. Obstet. 2014; 290(1): 53-7.

10. American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG Practice Bulletin No. 125: Chronic hypertension in pregnancy. Obstet. Gynecol. 2012; 119(2, Pt 1): 396-407.

11. Magee L.A., Pels A., Helewa M., Rey E., von Dadelszen P.; Canadian Hypertensive Disorders of Pregnancy Working Group. Diagnosis, evaluation, and management of the hypertensive disorders of pregnancy: executive summary. J. Obstet. Gynaecol. Can. 2014; 36(5): 416-41.

12. National Collaborating Centre for Women’s and Children’s Health (UK). Hypertension in pregnancy: the management of hypertensive disorders during pregnancy. London: RCOG Press; 2010.

13. American College of Obstetricians and Gynecologists. Hypertension in pregnancy. Report of the American College of Obstetricians and Gynecologists’ Task Force on Hypertension in Pregnancy. Obstet. Gynecol. 2013; 122(5):1122-31.

14. Ni Y., Cheng W. Comparison of indications of pregnancy termination and prognosis of mothers and neonates in early- and late-onset preeclampsia. Hypertens Pregnancy. 2016; 35(3): 315-22.

Received 02.11.2016

Accepted 11.11.2016

About the Authors

Khlestova Galina Vladimirovna, the postgraduate student, Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia.
117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +79647838076. E-mail: g_khlestova@oparina4.ru
Karapetyan Anna Ovikovna, the postgraduate student, Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia.
117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +79057068481. E-mail: anne-89@mail.ru
Shakaya Marika Nygzarovna, the postgraduate student, Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia.
117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +79037696160. E-mail: shaka-maka@mail.ru
Romanov Andrey Yurievich, clinical resident, Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia.
117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel. +79031589400. E-mail: romanov1553@yandex.ru
Baev Oleg Radomirovich, MD, Professor, Head of maternity department, Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia.
117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +74954381188. E-mail: o_baev@oparina4.ru

For citations: Khlestova G.V., Karapetyan A.O., Shakaya M.N.,
Romanov A.Yu., Baev O.R. Maternal and perinatal outcomes in early and late preeclampsia. Akusherstvo i Ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2017; (6): 41-7. (in Russian)
http://dx.doi.org/10.18565/aig.2017.6.41-7

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.