Хотя инфекция, вызванная Chlamydiatrachomatis (C. trachomatis), во всем мире считается наиболее
распространенной из всех заболеваний, передаваемых половым путем (ЗППП), реальная распространенность данного заболевания остается неизвестной [25]. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в мире ежегодно регистрируется почти 100 млн новых случаев инфекции, вызванной C. trachomatis [46]. В 2009 г. в Центры по контролю и профилактике заболеваний США (CDC – Centers for Disease Control and Prevention) поступили сообщения о 1 244 180 случаях хламидийной инфекции [33], однако реальное число, по меньшей мере, в 2 раза больше – около 3 млн случаев, поскольку большинство (70–90%) эпизодов хламидийной инфекции нижних отделов урогенитального тракта у женщин протекают бессимптомно и поэтому остаются недиагностированными [26, 34, 43]. Как в США, так и в большинстве стран Европы за последние 10 лет отмечается рост частоты хламидийной инфекции [33, 45], однако в ряде европейских государств хламидийная инфекция не относится к заболеваниям, подлежащим регистрации.
При развитии симптомной урогенитальной хламидийной инфекции у женщин чаще всего возникает цервицит. В случае бессимптомного течения нелеченная хламидийная инфекция может привести к поражению верхних отделов генитального тракта и возникновению воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ). Ежегодно в США диагностируется около 750 тыс. ВЗОМТ[42]. Как клинически диагностированные случаи ВЗОМТ, так и субклинические варианты поражения органов малого таза могут привести к фиброзу, образованию рубцов и нарушению проходимости маточных труб, что нередко является причиной серьезных нарушений репродуктивной функции, включая трубное бесплодие, эктопическую беременность и развитие синдрома хронической тазовой боли [33]. Хламидийная инфекция является лидирующей предотвращаемой причиной трубного бесплодия [28].
Что касается хламидийной инфекции у беременных, то, по данным ВОЗ, частота обнаружения C. trachomatis у беременных колеблется от 2 до 37%, в среднем составляя 6–8% и достигая 70% у пациенток с хроническими ВЗОМТ и отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом [3, 19, 24]. Ежегодно в США у 100 тыс. беременных женщин диагностируется хламидийная инфекция [41].
Результаты целого ряда исследований свидетельствуют о том, что наличие хламидийной инфекции половых путей у матери может приводить к повышению частоты случаев невынашивания беременности, мертворождения, преждевременных родов, преждевременного разрыва плодных оболочек, к развитию эндометрита и сальпингита в послеродовом периоде, а также к рождению детей с низкой массой тела [14, 15, 20, 32, 37, 44].
Не подлежит сомнению тот факт, что урогенитальный хламидиоз у беременных является фактором риска развития хламидийной инфекции у новорожденных. Инфицирование происходит в 23–70% случаев, преимущественно во время родов при прохождении плода через инфицированные родовые пути. При этом у 11–50% детей, рожденных женщинами с хламидиозом, в первые две недели жизни развивается конъюнктивит, а у 3–16% на 1–3-м мес жизни – хламидийная пневмония [30].
Таким образом, учитывая широкую распространенность инфекции, вызванной C.trachomatis как среди небеременных, так и у беременных пациенток, и значение данного патогена в развитии серьезных осложнений, весьма актуален вопрос о выборе наиболее эффективных и безопасных антимикробных препаратов (АМП) для лечения данного ЗППП.
Современные международные и российские рекомендации по лечению хламидийной инфекции в акушерстве и гинекологии
В опубликованных в 2010 г. «Рекомендациях по лечению заболеваний, передаваемым половым
путем, Центров по контролю и профилактике заболеваний США» [47] и Европейском руководстве по ведению пациентов с инфекцией, вызванной C. trachomatis (European guideline for the management of C. trachomatis infections) [26] основными препаратами для лечения хламидийной инфекции у небеременных пациенток являются азитромицин и доксициклин, у беременных женщин – азитромицин (табл. 1).
Таблица 1. Современные международные рекомендации по выбору АМП для терапии хламидийной
инфекции.
По данным мета-анализа 12 рандомизированных исследований, в котором проводилось сравнение азитромицина и доксициклина в лечении урогенитальной хламидийной инфекции, оказалось, что изучаемые режимы лечения эквивалентны по эффективности с частотой эрадикации патогена 97 и 98% соответственно [27]. Существенным преимуществом азитромицина в терапии урогенитального хламидиоза является возможность однократного приема внутрь 1 г препарата, что делает данный препарат наиболее целесообразным антибиотиком (в т.ч. и с экономической точки зрения) в лечении всех пациенток, особенно женщин с рискованным сексуальным поведением, недостаточной комплаентностью назначенному лечению или с невозможностью проведения оценки излеченности во время последующих визитов к врачу [47].
Указанный в Руководстве CDC эритромицин рассматривается (по сравнению с азитромицином или доксициклином) как менее эффективный препарат, что в первую очередь связано с достаточно часто возникающими нежелательными явлениями со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в значительной степени влияющими на комплаентность [47]. Левофлоксацин и офлоксацин являются эффективной альтернативной, однако эти препараты более дорогие и не имеют преимуществ по режимам дозирования и длительности использования [47].
В Российских схемах терапии хламидийной инфекции у небеременных пациенток указаны и другие антибиотики (в частности, макролиды спирамицин, рокситромицин и кларитромицин, а также фторхинолон ломефлоксацин).
Что касается джозамицина, то он перечислен в качестве альтернативного препарата в Европейском
руководстве и во всех без исключения российских рекомендациях, однако, если в Европейском руководстве для азитромицина и доксициклина приведен уровень доказательности рекомендаций I
(т.е. доказательства, полученные при проведении мета-анализа рандомизированных контролируемых исследований – РКИ), степень убедительности рекомендаций А, то для джозамицина – это уровень доказательности рекомендаций II (т.е. данные получены из клинических исследований без рандомизации) и степень убедительности рекомендаций лишь В [26]. Аналогичные степени убедительности рекомендаций для азитромицина (А), доксициклина (А) и джозамицина (В) указаны
в Протоколах ведения больных «Урогенитальная хламидийная инфекция», 2011 г. [7].
Эффективность джозамицина при урогенитальной хламидийной инфекции преимущественно установлена на основании данных несравнительных исследований у крайне малого числа пациентов. Более чем за 40 лет использования (джозамицин применяется в клинической практике с 1970 г.) не было проведено ни одного клинического исследования с адекватным дизайном (т.е. РКИ), в котором бы джозамицин сравнивался с азитромицином или доксициклином – препаратами, которые можно считать «золотым стандартом» в терапии пациентов с урогенитальной хламидийной инфекцией.
Кроме этого, нельзя не остановиться на крайне широком диапазоне дозирования джозамицина и
рекомендуемой длительности использования. По данным исследований, посвященных эффективности джозамицина при инфекции, вызванной C. trachomatis, дозирование джозамицина варьируется от 500 мг 2 раза в сут до 500 мг 3 раза в сут, длительность лечения – от 7 до 14–15 дней.
В 1989 г. в Германии было проведено исследование, в котором изучалась эффективность использования разных доз джозамицина у беременных пациенток. В данном нерандомизированном
исследовании приняли участие 290 беременных женщин с инфекцией, вызванной C. trachomatis,
которые получали джозамицин по 500 мг 2 раза в сутки 12 дней (группа А, n=170) или джозамицин
по 500 мг 3 раза в сут в течение 8 дней (группа В, n=120). Подтверждение диагноза хламидийной
инфекции и оценка эффективности лечения проводилась с помощью иммуно-ферментного анализа (ИФА) с моноклональными антителами. После первого курса лечения у 17% пациенток в группе
А и 9,1% в группе В были все еще положительные результаты ИФА для выявления C. trachomatis. После повторного курса лечения у 13,6% пациенток в группе А ИФА все еще оставался положительным, что не было отмечено ни у одной из пациенток в группе В. По мнению исследователей, неэффективность первого курса лечения может быть связана с ошибками в дозировании или повторным инфицированием, в то время как неэффективность второго курса может быть объяснена плохой комплаентностью. По результатам данного исследования, авторы рекомендуют применение джозамицина в высоких дозах, но более короткими курсами [39].
Что касается терапии хламидийной инфекции у беременных пациенток, то и в «Рекомендациях
по лечению заболеваний, передаваемым половым путем, Центров по контролю и профилактике заболеваний США» (2010) и в «Европейском руководстве по ведению пациентов с инфекцией, вызванной C. trachomatis» основным препаратом является азитромицин, также используются амоксициллин и эритромицин (табл. 1) [26, 47].
Принципиальными отличиями российских схем лечения (табл. 3) являются:
(1) рекомендации по использованию 16-членных макролидов джозамицина и спирамицина, отсутствующие в Европейском руководстве по ведению беременных пациенток с хламидийной инфекцией (в США препараты не зарегистрированы);
(2) рекомендации по более длительному лечению (10-дневные курсы джозамицина и спирамицина).
В настоящее время наиболее оптимальным препаратом для лечения урогенитального хламидиоза
во время беременности представляется азитромицин. В 1996 г. в сравнительном исследовании
впервые было установлено, что по клинической и бактериологической эффективности при цервиците, вызванном C. trachomatis, азитромицин в дозе 1 г однократно не уступает эритромицину, назначаемому в дозе 500 мг 4 раза в сут в течение 10 дней [38].
Таблица 2. Современные российские рекомендации по выбору АМП для терапии хламидийной
инфекции у небеременных пациенток.
Таблица 3. Современные отечественные рекомендации по выбору АМП для терапии хламидийной
инфекции во время беременности.
По данным ретроспективного когортного исследования, проведенного CDC, при лечении беременных женщин с хламидийной инфекцией эффективность азитромицина составила 97%, амоксициллина – 95% и эритромицина – 64%, т.е. эффективность азитромицина оказалась достоверно (p<0,0001) выше, чем эритромицина. Различий в исходах беременности при лечении указанными препаратами выявлено не было [36].
На основании результатов данного исследования в 2006 г. впервые в руководстве CDC по лечению
ЗППП азитромицин наряду с амоксициллином стал рассматриваться в качестве препарата выбора
для лечения хламидийной инфекции у беременных женщин [18].
По данным мета-анализа 8 РКИ, сравнивавших эффективность и безопасность применения однократной дозы азитромицина (1 г) с эритромицином или амоксициллином при лечении хламидийной
инфекции у беременных женщин [35], азитромицин по эффективности не уступал 7-дневным курсам лечения препаратами сравнения [35].
В Кокрановском систематическом обзоре был проведен анализ сравнительной эффективности применения эритромицина, амоксициллина, азитромицина и клиндамицина у беременных женщинсхламидийнойинфекцией.Наосновании его результатов авторы указали, что показатель
микробиологической эффективности составил ~ 90% для всех исследованных антибиотиков [16].
Перечисленный во всех рекомендациях эритромицин характеризуется достаточно высокой эффективностью при лечении урогенитального хламидиоза во время беременности (72– 95%) [17, 35], однако у 30–50% пациенток [35] отмечаются нежелательные явления со стороны ЖКТ. Амоксициллин отличается лучшей переносимостью (частота нежелательных явлений составляет 1,5–12,8%) и приемлемой эффективностью, которая, по данным различных авторов, варьируется от 58–80% [35] до 85–99% [1, 29]. В то же время необходимость длительного многократного приема эритромицина и амоксициллина может существенно снижать комплаентность пациенток [35]. Кроме этого, по данным недавних исследований, у эритромицина выявлено тератогенной действие – у детей, чьи матери принимали эритромицин на ранних сроках беременности, отмечался повышенный риск возникновения врожденных аномалий развития (отношение шансов 1,24). Увеличение риска было обусловлено повышением частоты возникновения аномалий сердечно-сосудистой системы (отношение шансов 1,92). Кроме того, было выявлено повышение риска возникновения пилоростеноза у новорожденных, матери которых принимали эритромицин на ранних сроках беременности (относительный риск 3,0) [23].
Джозамицин является весьма популярным препаратом в лечении хламидийной урогенитальной инфекции у беременных пациенток в России. В российских рекомендациях джозамицин рассматривается как препарат выбора для лечения хламидийной инфекции при беременности
(табл. 3) [6, 8, 9]. В рекомендациях «Российского общества дерматовенерологов» джозамицин
рекомендуется использовать по 500 мг 3 раза в сут в течение 10 дней, в то время в «Клинических
рекомендациях Российского общества акушеров и гинекологов» режим дозирования другой – по 500 мг 2 раза в сут в течение 10 дней. В руководстве «Рациональная фармакотерапия в акушерстве, гинекологии и неонатологии» уже предложено назначать джозамицин по 750 мг 2 раза в сут 7 дней, хотя в такой дозировке препарат отсутствует в России, а таблетки по 500 мг не подлежат делению [5].
Кроме этого, при рассмотрении аспекта дозирования джозамицина, согласно «Клиническим
рекомендациям Российского общества акушеров и гинекологов», в которых рекомендуется применять препарат по 500 мг 2 раза в сут на протяжении 12 дней [6], нельзя не упомянуть повторно
исследование, продемонстрировавшее достаточно высокую частоту неэффективности лечения (17%)
при использовании именно этой схемы применения джозамицина [39].
В 2001 г. были изданы Европейские рекомендации по лечению хламидийной инфекции (European Guideline for management of chlamydial infection, 2001), в которых указывались в качестве екомендованных режимов лечения у беременных пациенток с хламидийной инфекцией эритромицин по 500 мг внутрь 4 раза в сут в течение 7 дней или амоксициллин по 500 мг 3 раза в сут в течение
7 дней или джозамицин по 750 мг 2 раза в сут в течение 7 дней. Альтернативные режимы включали эритромицин по 250 мг внутрь, 4 раза в сут в течение 14 дней или азитромицин 1 г внутрь однократно [40]. На основании этих рекомендаций в инструкцию к препарату «джозамицин» была внесена фраза «Европейское отделение ВОЗ рекомендует джозамицин в качестве препарата выбора при лечении хламидийной инфекции у беременных женщин» [11].
Однако в «Европейских рекомендациях по ведению инфекции, вызванной C. trachomatis», изданных в ноябре 2010 г., джозамицин уже не входит ни в препараты первого ряда, ни в альтернативные лекарственные средства для применения при беременности [26]. Согласно новому изданию Европейских рекомендаций, для лечения хламидийной инфекции во время беременности в качестве препарата первого ряда рассматривается только азитромицин 1 г внутрь однократно, альтернативное лечение включает применение амоксициллина, а эритромицин не рекомендуется (уровень доказательности I, степень А), (табл. 1) [26]. Единственная фраза, в которой упоминается джозамицин в разделе «Лечение при беременности» звучит следующим образом: «В странах, где данныйпрепаратзарегистрирован,джозамицинпредставляется безопасным и эффективным и также
может рассматриваться (In countries where the drug is available, josamycin seems safe and efficacious and might also be considered)» [26], с указанием ссылок всего на 2 источника литературы [21, 39]. В первой публикации, представляющей результаты многолетнего (1980–1996) популяционного исследования потенциального тератогенного риска спирамицина, рокситромицина, олеандомицина и джозамицина, проведенного Венгерским Национальным центром эпидемиологии, которое нередко цитируется в качестве подтверждения безопасности применения джозамицина при беременности, авторы прямо указывают на то, что «данное исследование характеризуется недостаточной (точнее слабой) мощностью для определения тератогенного риска отдельных антибиотиков и необходимо проведение дальнейших исследований» [21]. Несмотря на то что авторы использовали одну из наиболее крупных баз данных – базу данных Венгерской наблюдательной системы по врожденным аномалиям развития (HCCSCA), включавшую 22 865 случаев и 38 151 контроль, всего 6 пациенток
(4 случая и 2 контроля) получали джозамицин во время беременности. На основании такого мизерного числа наблюдений просто невозможно сделать вывод о наличии или отсутствии тератогенного потенциала у джозамицина, что и признают сами авторы публикации [21]. Ссылка на второе исследование, уже неоднократно упоминавшееся в данной статье, посвящено оценке эффективности
использования разных доз джозамицина для лечения хламидийной инфекции при беременности,
а аспекты безопасности применения в данном исследовании не учитывались и исходы беременности не отслеживались [39].
Скорее всего, включение джозамицина в российские рекомендации по лечению хламидийной
инфекции у беременных женщин базируется на российских исследованиях, в которых была показана высокая эффективность джозамицина при хламидиозе у беременных (90–100%), однако эти исследования включали слишком малое число пациенток, что не позволяет в достаточной степени оценить эффективность и безопасность джозамицина для потомства [1, 12]. Помимо недостаточнойинформацииобэффективностиджозамицина у беременных с хламидийной инфекцией, для этого макролида практически полностью отсутствуют сведения о безопасности его применения
при беременности в целом.
Необходимо отметить, что отечественные клинические рекомендации не обладают юридической силой (в отличие от стандартов/протоколов лечения) и вся ответственность за возможные неблагоприятные исходы беременности возлагается только на лечащего врача. При этом каждое
клиническое решение специалиста должно базироваться на строго доказанных научных фактах.
Поэтому только факт присутствия джозамицина в российских клинических рекомендациях еще не
является бесспорным доказательством безопасности его применения у беременных в РФ [5].
Спирамицин отсутствует в международных рекомендациях по терапии хламидийной инфекции у беременных женщин, однако рекомендуется российскими руководствами («Клиническими рекомендациями Российского общества дерматовенерологов» в качестве одного из препаратов выбора и «Клиническими рекомендациями Российского общества акушеров и гинекологов» как альтернативный препарат) [6, 9]. В базе данных Национальной медицинской библиотеки США Medline обнаружено более 100 публикаций по применению спирамицина во время беременности, однако большинство из них посвящено лечению токсоплазмоза. Только одно исследование, представленное в базе данных Medline, продемонстрировало эффективность спирамицина (в дозе 3 млн МЕ 2 раза в сут в течение 14 дней) у взрослых пациентов с хламидийной инфекцией; частота излечения при применении спирамицина составила 98%, но беременные женщины в данном исследовании участия не принимали [22]. Исследования, выполненные российскими специалистами [2, 10] (за единственным исключением [4]), представляли собой «опыт клинического применения спирамицина» и включали небольшое число беременных женщин, что на данный момент не позволяет полностью аргументировать использование спирамицина при данной нозологической форме.
Но, даже если предположить, что спирамицин и джозамицин обладают эквивалентной азитромицину эффективностью и безопасностью при лечении хламидийной инфекции, невозможно оспорить тот факт, что терапия одной дозой азитромицина гораздо удобнее и дешевле для пациенток, чем многократный прием джозамицина или спирамицина в течение 7–10 дней.
Таким образом, согласно современным российским и зарубежным руководствам, наиболее эффективными антимикробными препаратами, применяемыми для лечения урогенитальной хламидийной инфекции у небеременных пациенток, являются азитромицин, применяемый в дозе 1 г
внутрь однократно, и доксициклин, назначаемый 7-дневным курсом по 100 мг 2 раза в сут. Что
касается терапии беременных пациенток с данной патологией, то наиболее оптимальным препаратом, с точки зрения безопасности и эффективности лечения, рекомендуемым и зарубежными, и российскими руководствами, является азитромицин.
