Инфекционно-воспалительные заболевания (ИВЗ) гениталий в настоящее время занимают ведущее место в структуре гинекологической патологии и, несмотря на определенные успехи в решении данной проблемы, совершенствование методов лечения остается крайне актуальным. Неспецифические вагиниты (НВ), сами по себе не представляющие угрозы здоровью женщины, являются причиной гнойно-воспалительных заболеваний органов малого таза, хорионамнионита, преждевременного разрыва плодных оболочек, внутриутробного инфицирования плода, послеродового эндометрита [1]. Вагинальная инфекция редко встречается изолированно, так как практически всегда в воспалительный процесс вовлекается шейка матки. Цервициты составляют около 60–70% всех случаев ИВЗ, однако истинную частоту распространения данной патологии установить достаточно сложно, так как в большинстве случаев цервициты протекают бессимптомно и часто диагностируются лишь при проведении плановых гинекологических осмотров [2, 3]. У 2/3 больных с воспалительными заболеваниями влагалища и шейки матки наблюдается тенденция к длительному хроническому течению с частыми обострениями и стертой клинической картиной воспаления в связи с токсическим действием возбудителей на клетки эпителия, и угнетением местного и общего иммунитета [1, 3].
Рецидивирующему течению ИВЗ женских половых органов способствуют факторы риска как эндогенного, так и экзогенного характера, к которым относятся гормональный дисбаланс, общие инфекционные заболевания, переохлаждение, экстрагенитальная патология, нарушения системного и местного иммунитета, изменения нормального микробиоценоза вследствие нерационального применения антибактериальных препаратов, осложненное течение беременности и родов (длительность родового акта и безводного промежутка, оперативное родоразрешение), большое количество половых партнеров и особенности сексуального поведения и др. [4, 5].
Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о том, что возбудителями ИВЗ нижнего отдела урогенитального тракта (вульвит, бартолинит, уретрит, вагинит, цервицит) в подавляющем большинстве случаев (60–70%) являются полимикробные ассоциации, в которые входят как патогенные микроорганизмы (Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, Trichomonas vaginalis, Mycoplasma genitalium, Mycoplasma hominis), так и условно-патогенные (УПМ). Чаще всего среди специфических возбудителей цервицитов встречаются хламидии, которые обнаруживаются в 40–49% случаев, ассоциация хламидий с микоплазмами – в 26,8% случаев и трихомонады – у 5–25% женщин [4, 6]. Среди неспецифических возбудителей вагинальных инфекций чаще всего встречаются ассоциации возбудителей с равным или преобладающим аэробным компонентом (Streptococcus spp., Staphylococcus spp., E. coli, Klebsiella spp., Citrobacter spp., Enterobacter spp., Serratia spp., Proteus mirabilis, Morganella morganii), обусловливающим более тяжелое течение НВ и неэффективность его лечения [7, 8]. В исследовании Marconi и соавт. продемонстрировано, что наличие аэробного вагинита (АВ) может предрасполагать к инфицированию несколькими ИППП, среди которых важную роль отводится хламидиозу. АВ вызывает нарушения местного иммунологического статуса, что приводит к снижению колонизационной резистентности и способствует инфицированию патогенными микроорганизмами [9, 10]. Кроме того, у каждой второй женщины, обращающейся к гинекологу по поводу вульвовагинитов и цервицитов, инфекция часто развивается на фоне вульвовагинального кандидоза и нарушенного микробиоценоза, что говорит о первостепенной значимости нормального равновесия влагалищного биотопа для поддержания колонизационной резистентности, и тем самым предотвращения развития ряда инфекционных заболеваний нижнего отдела гениталий [11].
Многообразие этиологических факторов при микст-инфекции приводит к неэффективности терапии, высокой частоте осложнений и хроническому рецидивирующему течению заболевания [12]. В связи с этим чрезвычайно важное значение приобретает поиск новых подходов к фармакотерапии вульвовагинитов и цервицитов. Наиболее рациональным является комплексное этиотропное лечение препаратами системного и местного действия, направленное на подавление широкого спектра патогенных возбудителей и купирование воспалительного процесса.
Стандартом местного лечения вульвовагинитов и цервицитов смешанной этиологии является применение комплексных препаратов с антимикотическим, антипротозойным и антибактериальным действием [13]. В случаях сочетания со специфическими патогенами (при трихомониазе, хламидийной, уреаплазменной инфекции, кандидозе) местное лечение необходимо дополнить пероральным приемом препаратов [14].
Местная терапия антибактериальными препаратами проста и удобна в применении, эффективна в 60–95% случаев. Однако длительное антибактериальное лечение изменяет эндогенную микрофлору, обусловливая рост числа антибиотикорезистентных штаммов и рецидивирование заболевания в 20–40% случаев [15, 16]. Поэтому терапия хронических цервицитов и вагинитов должна принимать во внимание возможность микст-инфекции и обладать минимальным влиянием на физиологическую микрофлору.
В данном аспекте, в российской и зарубежной практике вновь возрос интерес к антисептикам, которые имеют доказанную эффективность и ряд преимуществ, одним из которых является то, что они участвуют в создании условий, необходимых для самостоятельного восстановления лактофлоры.
Антисептики в более чем половине стран мира официально используются для лечения вагинальных инфекций уже почти полвека. Аналогично антибиотикам, антисептики и дезинфектанты имеют широкий спектр антибактериального действия и способствуют эрадикации облигатной и факультативной анаэробной микрофлоры. Стандартное лечение антисептиками представлено двумя препаратами с широким спектром действия: повидон-йод и хлоргексидина биглюконат, которые широко применяются в гинекологии и акушерстве [17, 18].
Многочисленные исследования (уровни доказательности IА и IIВ) доказали, что лечение и профилактика вагинальных инфекций до и во время родов у матерей с применением хлоргексидина в виде раствора или геля приводит к снижению частоты инфекционных заболеваний у новорожденных по сравнению с отсутствием лечения и профилактики (ОР 0,69, 95%; ДИ 0,49–0,95), что способствует общему снижению неонатальной смертности [19–22]. В одном из Кохрановских обзоров, продемонстрировано, что хлоргексидин глюконат по сравнению с повидон-йодом был ассоциирован с более низким уровнем бактериальной обсемененности в течение 18 часов после кесарева сечения (p<0,05) [23]. В рандомизированном сравнительном исследовании растворов повидон-йода и хлоргексидина биглюконата при обработке перед влагалищной гистерэктомией лишь у 22% пациенток, применявших хлоргексидин, выявился рост неспецифической микрофлоры в послеоперационном периоде по сравнению с 62%, применявших повидон-йод (р<0,005) [24].
Сходные результаты демонстрирует ретроспективное исследование 6496 женщин после влагалищной гистерэктомии, которое показало, что при выписке из стационара у тех пациенток, которые не проводили санацию влагалища, был значительно более высокий риск послеоперационных инфекций, чем у тех, кто применял для этих целей раствор или гель хлоргексидина интравагинально [25].
Кроме того, некоторые авторы рекомендуют интравагинальное назначение хлоргексидина для предабортной профилактики инфекций, так как эффективность данного антисептика сравнима с использованием системных антибиотиков [26]. Данные результаты позволяют предположить, что хлоргексидин является наиболее эффективным антисептиком для лечения неспецифических влагалищных инфекций.
Одним из известных препаратов хлоргексидина биглюконата является гексикон, который активен в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных мироорганизмов, в том числе Chlamidia spp., Ureaplasma spp., Neisseria gonorrhoeae, Trichomonas vaginalis, Gardnerella vaginalis, Bacteroides fragilis. К препарату слабочувствительны некоторые штаммы Pseudomonas spp., Proteus spp., а также устойчивы кислотоустойчивые формы бактерий, споры бактерий. Для лечения гексикон назначают по 1 свече 2 раза в день – 10 дней. Показаниями к применению являются вагиниты и цервициты неспецифической и трихомонадной этиологии, профилактика ИППП и инфекционно-воспалительных осложнений после родов и операций.
Хлоргексидин обладает низкой токсичностью, редко вызывает аллергические реакции и раздражение слизистых оболочек и кожи, имеет удобную форму введения. Неспецифическое действие хлоргексидина обусловливает высокую эффективность гексикона при смешанных бактериально-микотических инфекциях [16]. Кроме того, препарат является разрешенным в лечении неспецифических вульвовагинитов у беременных с ранних сроков и девочек с вульвитами и вульвовагинитами [27, 28].
В отечественных исследованиях доказано, что на фоне применения гексикона отмечается достижение нормативных значений бактериального состава влагалищного биотопа и уменьшение количества выделяемых микроорганизмов уже к 3–4-м суткам лечения. Кроме того, применение препарата гексикон в качестве подготовки к любому виду вмешательств и перед родоразрешением, вне зависимости от наличия нарушений микроценоза, в 3,6 раза уменьшает частоту эндометрита, почти в 6 раз – частоту преждевременного излития околоплодных вод, в 4,4 раза – послеоперационных гнойно-воспалительных осложнений [29].
Одним из преимуществ гексикона перед другими препаратами является способность разрушать патогенные биопленки, образованные ассоциациями с G.vaginalis, A.vaginae, что позволяет его применять также для лечения бактериального вагиноза и сопутствующего вагинита [30]. Гексикон обладает важным свойством сохранять лактобацилярную микрофлору хозяина, не влияя на подавление физиологической рН, что имеет большое значение в профилактике рецидивов [31]. Более того, по данным некоторых исследований, на фоне лечения гексиконом высеваемость лакто- и бифидобактерий существенно повысилась в сравнении с исходным уровнем (соответственно с 29,9 до 50,6% для лактобактерий и с 10,4 до 19,4% для бифидобактерий) [32]. Это позволяет широко использовать данное лекарственное средство для снижения инфекционных осложнений в качестве подготовки к гинекологическим операциям и родоразрешению без риска нарушения микробиоценоза влагалища.
Благодаря своей катионной природе хлоргексидин хорошо связывается с кожей и слизистыми оболочками, что способствует лучшему проникновению действующего вещества.
Активной и важной составляющей суппозиториев гексикон является полиэтиленоксидная основа (ПЭО), так как эффективность лекарственной формы суппозиториев в большей мере определяется характером данной основы. Полиэтиленоксиды легко растворяются в секретах слизистых оболочек, обеспечивают быстрое проникновение лекарственного вещества в ткани, способствуют длительному хранению при комнатной температуре (2 года), обладают уникальной способностью полного высвобождения включенных в них лекарственных веществ и пролонгирования их эффективности; не претерпевают каких-либо изменений в присутствии других лекарственных веществ; обладают слабым бактерицидным действием; имеют физиологическую индифферентность [11].
Учитывая то, что вагинит редко бывает изолированным и часто сочетается с цервицитом, хроническая инфекция, локализующаяся внутри шейки матки, практически не поддается лечению местными средствами. Ввиду этого для эрадикации инфекционного агента внутри цервикального канала дополнительно к местному лечению рекомендовано применение системного антибактериального препарата широкого спектра действия. Кроме того, назначение системной антибиотикотерапии необходимо при обнаружении специфических возбудителей вагинита и цервицита, таких как Ch. Trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, Trichomonas vaginalis, M. hominis, M. genitalium.
Многочисленные исследования, выполненные в соответствии с критериями доказательной медицины, свидетельствуют о том, что для лечения цервиковагинитов высокоэффективны три компонента: азитромицин, 5-нитроимидазолы и противогрибковые средства группы азолов. Именно эти вещества на сегодняшний день по праву признаны препаратами первого выбора для лечения неспецифических вульвовагинитов и цервицитов, бактериального вагиноза, кандидоза, трихомониаза, хламидийной инфекции, гонореи, острых воспалительных заболеваний органов малого таза, вульвовагинитов смешанной этиологии и др. [32].
Из множества известных на сегодняшний день антибактериальных средств хочется отметить комплексный антибактериальный препарат (набор таблеток) сафоцид, в состав которого входят азитромицин (1 г), секнидазол (1 г) и флуконазол (150 мг), предназначенные для однократного приема.
Последние десятилетия убедили медицинскую общественность, что большая часть часто встречающихся ИППП, таких как микоплазменная инфекция, хламидиоз и трихомониаз, не говоря о заболеваниях, вызванных УПМ, могут быть излечены при однократном приеме. С недавнего времени однократная доза азитромицина была признана эффективной и приемлемой альтернативой лечения трихомонадного вагинита и микоплазменной инфекции. Основным преимуществом однократной терапии является ее удобство, что позволяет обеспечить практически 100% комплаентность [33, 34].
Азитромицин, согласно рекомендациям по лечению заболеваний, передаваемых половым путем, 2010 г. (CDC и Европейское руководство), является одним из препаратов этиотропной терапии урогенитального хламидиоза и микоплазменной инфекции, уровень доказательности рекомендаций I, степень убедительности рекомендаций А [35, 36]. Активен в отношении следующих грамположительных и грамотрицательных штаммов микроорганизмов: Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, Toxoplasma gondii, Pneumocytis catarrhalis, Listeria, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, эритромицин- и пенициллинрезистентных штаммов Streptococcus pneumoniae и мециллин-резистентных штаммов S. aureus, Bordetella pertussis, виды Legionella, Mycoplasma spp., Ureaplasma spp., Listeria monocytogenes, Haemophilus influenzae, H. parainfluenzae, Moraxella catarrhalis и др. Устойчивость проявляется к вирусам, нокардиям, бруцеллам.
Азитромицин обладает целым рядом уникальных свойств, обеспечивающих ему преимущества по сравнению с антибиотиками других групп, в числе которых: лучшее всасывание и большая биодоступность, обусловленные более высокой стабильностью в кислой среде желудка; способность сохранять высокие концентрации в очаге воспаления в течение 5–7 дней после приема последней дозы, что позволяет снизить длительность его применения до однократного приема; широкий спектр антимикробной активности; минимальное количество побочных эффектов, что позволяет назначать его широкому кругу пациентов.
Секнидазол относится к синтетическим производным нитроимидазола. Его фармакологическое действие объединяет противомикробный и противопротозойный эффекты (в том числе Trichomonas vaginalis), бактерициден для большинства облигатных анаэробных бактерий.
Флуконазол — представитель класса триазольных противогрибковых средств. Эффективен при инфекциях, вызванных грибами рода Candida spp., Cryptococcus neoformans, Microsporum spp., Trichophyton spp., а также при инфекциях, вызванных возбудителями Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis и Histoplasma. Для лечения кандидоза флуконазол назначают в дозе 150 мг/сут.
Флуконазол угнетает синтез стеролов – важной составной части клеточной стенки гриба, оказывает высокоспецифичное действие на грибковые ферменты, зависимые от цитохрома Р450, в результате чего ингибируется рост грибов.
Эффективность азитромицина в отношении хламидийной и микоплазменной инфекции составляет 97% [37, 38], при этом достоверно выше эффективности доксициклина и эритромицина. При хронических цервицитах, вызванных Ch. Trachomatis, U. urealiticum и Mycoplasma spp., азитромицин снижал уровень провоспалительных цитокинов без применения иммуномодулирующей терапии [39, 40].
С 2008 г. в отечественной научно-медицинской литературе опубликовано несколько десятков исследований, посвященных применению препарата сафоцид в урогинекологической и дерматовенерологической практике для предоперационной санации и профилактики послеоперационных воспалительных осложнений.
В результате проведенного систематического обзора исследований оказалось, что эффективность сафоцида в подавляющем большинстве публикаций оценена как высокая. Показатели излеченности варьировались от 76 до 100% в зависимости от возбудителя [41]. Различные исследования препарата сафоцид подтверждают его клиническую и микробиологическую эффективность, безопасность и высокую комплаентность пациенток при лечении смешанных инфекций мочеполовой системы (урогенитального трихомоноза, хламидийной и микоплазменной инфекции, цервицитов неспецифической этиологии) в 96–98% наблюдений [42], причем максимальный эффект терапии достигается при совместном лечении обоих партнеров [43].
Целесообразно назначение сафоцида и перед диагностическими манипуляциями на шейке матки у женщин с инфекционно-обусловленными изменениями экзо- и эндоцервикса (на фоне бактериального вагиноза, вульвовагинального кандидоза, неспецифического вагинита), что приводит не только к выраженному терапевтическому эффекту, но и к повышению качества диагностики предраковых состояний шейки матки [44].
Традиционное интравагинальное лечение нередко оказывается нерегулярным в связи с длительностью лечения, прекращением приема сразу после исчезновения симптомов заболевания, тогда как эрадикации возбудителя полностью не происходит. Этими факторами обусловлена плохая приверженность лечению, и в данной ситуации однократный прием сафоцида является дополнительным средством повышения эффективности лечения ИВЗ нижнего отдела генитального тракта [45].
Согласно утвержденной инструкции, лечение проводится по схеме: однократный прием внутрь одновременно 4 таблеток, входящих в состав блистера сафоцида, за 1 час до или через 2 часа после еды.
Несомненными преимуществами лечения препаратом сафоцид является то, что оно дает возможность проводить терапию с учетом полимикробной этиологии влагалищной инфекции, так как кроме антибактериального и антипротозойного агентов содержит в своем составе и антимикотический компонент широкого спектра действия. Такой подход к лечению помогает контролировать и предупреждать возможные осложнения. Однократность приема препарата увеличивает комплаентность пациенток, что, несомненно, является огромным преимуществом в лечении женщины и ее партнера при ИППП. Кроме того, вышеприведенные исследования демонстрируют минимальное количество побочных эффектов и экономическую целесообразность применения препарата.
При лечении цервиковагинальной инфекции, обусловленной одним или несколькими возбудителями, предпочтительнее является комплексный подход с использованием как местных, так и пероральных форм этиотропных средств, учитывая наличие инфекции в цервикальном канале, которая плохо поддается монотерапии интравагинальными препаратами. Лечение препаратом сафоцид совместно с интравагинальными свечами гексикон приводит к быстрому купированию клинических симптомов и более стойкой и качественной элиминации возбудителя из очага воспаления за счет системного и местного бактериостатического эффекта обоих препаратов в отношении широкого спектра возбудителей.
Использование данной комбинации было изучено в открытом рандомизированном исследовании пациенток с воспалительными заболеваниями урогенитального тракта, в результате которого у 96,7% наблюдалась клиническая эффективность терапии и отсутствие роста условно-патогенной микрофлоры. Комбинированный прием двух препаратов способствовал восстановлению лактобациллярной микрофлоры за счет снижения количества чувствительных к действию гексикона УПМ и предотвращал колонизацию влагалища дрожжеподобными грибами [46].
Комплексное применение препаратов сафоцид и гексикон проявляет синергизм противомикробного действия и позволяет не только помочь женщинам с острыми воспалительными процессами, но и значительно снизить частоту хронического рецидивирующего течения. При этом за счет содержания в гексиконе полиэтиленоксидной основы (ПЭО), которая способствует лучшему высвобождению действующего вещества, происходит полное очищение слизистой от патологических выделений, быстрое купирование симптомов воспаления и разрушение бактериальных биопленок, что дополнительно повышает эффективность терапии и способствует снижению частоты рецидивов.
Таким образом, вышеизложенное позволяет рекомендовать комбинацию препаратов сафоцид (однократный прием внутрь одновременно 4 таблеток, входящих в состав блистера сафоцида, за 1 час до или через 2 часа после еды) и гексикон (по 1 свече 2 раза в день, курс 7–10 дней) в качестве комплексного лечения женщин с вульвовагинитами и цервицитами специфической и неспецифической этиологии.
