Задержка роста плода (ЗРП) осложняет до 10% беременностей и является ведущей причиной мертворождения, неонатальной смертности, а также источником развития ближайших и отдаленных последствий для здоровья ребенка [1, 2]. Согласно данным литературы, на долю ЗРП и маловесных для гестационного возраста плодов (МГВ) приходится 28–45% всех мертворождений [3, 4], которые в 30% случаев происходят в конце III триместра беременности [5].
При анализе современных зарубежных и отечественных клинических рекомендаций (КР) и протоколов по ведению беременности, осложненной ЗРП, отмечается неоднозначность клинических подходов, в частности, в отношении критериев постановки диагноза, кратности мониторинга состояния плода, показаний к госпитализации, сроков и методов родоразрешения. Уточнение этих вопросов позволит приблизиться к решению дилеммы выбора риска ятрогенных преждевременных родов или антенатальной гибели плода при рассматриваемой патологии.
Классификация
Выделение двух фенотипов ЗРП с ранним и поздним началом имеет решающее значение как при ведении беременности – от диагностики до родоразрешения, так и при определении прогноза. В крупном проспективном исследовании был определен порог отсечки в 32 недели при постановке диагноза и 37 недель при родоразрешении ранней и поздней ЗРП, при которых различия для перинатальных исходов максимальны [6].
Диагностика
В отечественных и зарубежных руководствах признается, что фраза о «невозможности плода достичь своего генетически запрограммированного потенциала роста» в определении ЗРП имеет в большей степени философское, нежели клиническое значение.
Традиционно диагноз ЗРП устанавливался при значениях предполагаемой массы плода (ПМП) или окружности живота (ОЖ) менее 10-го процентиля по данным ультразвукового исследования (УЗИ) [7]. Однако отсутствие четких правил применения номограмм роста для 3-го и 10-го процентилей при расчете ОЖ и ПМП ограничивает их реализацию [8–10]. В дальнейшем в критерии диагноза ЗРП был включен показатель кровотока в артерии пуповины (ПА) [11]; а в 2013 г. Дельфийский консенсус в определенной степени позволил установить различия между ранней и поздней ЗРП, дополнив определение допплеровскими характеристиками кровотока в различных сосудах [12].
В определение ЗРП по консенсусу Delphi в качестве дополнительного параметра для диагностики ранней ЗРП было включено цветовое допплеровское картирование (ЦДК) маточных артерий (МА), а в качестве дополнительного критерия для поздней ЗРП – церебро-плацентарное соотношение (ЦПО) [12–15]. Предложенные консенсусом критерии диагностики вошли в руководства Международной федерации акушеров-гинекологов (FIGO), Международного общества ультразвуковой диагностики в акушерстве и гинекологии (ISOUG) и КР Российского общества акушеров-гинекологов (РОАГ).
В недавнем исследовании было показано, что применение критериев Delphi относительно определения ЗРП на основании показателя ПМП менее 10-го процентиля, принятое в рекомендациях Общества медицины матери и плода (SMFM) и Американского общества акушеров-гинекологов (ACOG) [16, 17], демонстрирует меньшую чувствительность, однако улучшает прогнозирование неблагоприятных исходов для плода [18]. Так, при ПМП/ОЖ менее 10-го процентиля риск антенатальной гибели в 5 раз выше, чем у плодов с ПМП/ОЖ более 10-го процентиля [19]. Кроме того, дети с ПМП ниже порога отсечки имеют более низкие показатели неврологического развития [2]. Необходимо отметить, что диагноз, основанный только на ПМП или ОЖ, зависит от используемых диаграмм роста [20]. Наконец, применение вышеуказанного определения ЗРП может повышать риск гипердиагностики, необоснованного ятрогенного вмешательства и преждевременного родоразрешения конституционально малых, но здоровых плодов. В национальных рекомендациях пороговое значение ПМП, равное 10-му процентилю, часто применяется в связи с простым и прагматичным подходом к диагностике, который позволяет выявить большее количество беременных с ЗРП. Для объективизации показателя ПМП в настоящее время рекомендуется для оценки роста плода использовать кастомизированные номограммы роста [18].
Ведение беременности и мониторинг состояния плода
Широко рекомендованы минимальный двухнедельный интервал оценки ПМП с помощью ультразвуковой диагностики и комплексный подход к мониторингу, заключающийся в комбинации ЦДК с оценкой биофизических параметров с помощью кардиотокографии (КТГ)/компьютеризированной КТГ (кКТГ) или биофизического профиля (БФП). Вместе с тем унифицированных рекомендаций относительно частоты мониторинга и оптимального сочетания проводимых методов контроля до настоящего времени не представлено.
Госпитализация
ЗРП не является показанием для госпитализации сразу после постановки диагноза. В протоколах FIGO критерием для госпитализации является обнаружение нулевого конечно-диастолического кровотока (КДК) в ПА. SMFM рекомендует стационарное лечение при необходимости мониторинга за состоянием плода более 3 раз в неделю, которая также возникает при обнаружении нулевого или реверсного КДК в ПА. КР РОАГ приводят более широкие показания для госпитализации, включающие любое нарушение ЦДК или КТГ/кКТГ, а также маловодие. В протоколах ISOUG и ACOG критерии для стационарного ведения не обозначены.
Мониторинг сердечного ритма плода
КТГ относится к неинвазивным и наиболее доступным методам мониторинга за состоянием плода, применение которого рекомендовано во всех клинических протоколах. В то же время КТГ не обладает достаточной прогностической ценностью в отношении ряда неблагоприятных исходов и характеризует лишь актуальное на данный момент состояние плода. Кроме того, данная методика, несмотря на длительную историю применения, ввиду субъективности анализа имеет высокую частоту ложноположительных результатов [21, 22].
К более точному методу диагностики прогрессирующего ухудшения состояния плода относят кКТГ [21]. Последняя позволяет оценить наряду с ключевыми переменными сердечного ритма, такими как базальный ритм, осцилляции, вариабельность базального ритма, акцелерации, децелерации, показатели долговременной вариабельности (long-term variability, LTV) и кратковременной вариабельности (short-term variability, STV). STV – это показатель разности между средними пульсовыми интервалами, зарегистрированными в течение предыдущего и последующего промежутка, равного 1/16 минуты. Это синтетический показатель, расчет которого доступен лишь автоматизированным системам. Его введение было продиктовано желанием заменить показатель амплитуды мгновенных осцилляций, точный расчет которого был бы крайне затруднен ввиду большого количества мгновенных осцилляций, регистрируемых в ходе исследования. В норме STV составляет 5–10 мс. Полученные данные в последующем анализируются с учетом гестационного возраста беременной согласно критериям Доуса–Редмана, Фишера и FIGO, что позволяет избежать неточностей субъективной оценки. STV был предложен в качестве маркера метаболического ацидоза плода [23].
Оценка биофизического профиля
БФП представляет собой совокупность данных оценки тонуса плода, общих движений тела, дыхательных движений, индекса амниотической жидкости и реактивности сердечного ритма. БФП может прогнозировать перинатальный исход и pH плода с такой же точностью, как и кКТГ. Оценка БФП менее 4 баллов соответствует pH плода менее 7,20 и является абсолютным показанием для родоразрешения [24]. БФП не применяется повсеместно в качестве основного инструмента мониторинга, а в руководствах FIGO, ISOUG, ACOG предложен в качестве альтернативы КТГ и кКТГ. Тем не менее, при принятии решения о родоразрешении в экстремально ранние сроки беременности в случаях пограничных результатов кКТГ наличие или отсутствие движений плода иногда может повлиять на выбор тактики.
Цветовое допплеровское картирование (УЗ-допплеровское исследование)
ЦДК является важным диагностическим и прогностическим методом, позволяющим оценить адаптацию сердечно-сосудистой системы плода [25]. Традиционная стратегия, основанная исключительно на измерении параметров кровотока в ПА, на протяжении не менее 20 лет широко использовалась в качестве стандарта при ведении беременных с ЗРП и до настоящего времени рекомендована в протоколах SMFM и ACOG [21]. Повышение значений пульсационного индекса (ПИ) в ПА является основным фактором, определяющим скорость прогрессирования гипоксии, а также риск антенатальной гибели и ухудшения состояния плода при ранней ЗРП [26]. При этом необходимо отметить, что данный показатель редко подвергается изменениям при поздней ЗРП. Частота мониторинга основывается на прогрессировании нарушений параметров кровотока в ПА и при нулевом или реверсном конечно-диастолическом кровотоке требует динамического контроля каждые 24–72 ч.
Анализ параметров ЦДК, рекомендованных FIGO, ISOUG и РОАГ, предполагает комплексную оценку гемодинамики плода, включая рутинное измерение значений ПИ ПА, МА, средней мозговой артерии (СМА), ЦПО [21]. Данная стратегия мониторинга предоставляет больше информации о состоянии плода и позволяет провести персонализированную оценку рисков для определения наиболее оптимального времени родоразрешения [13].
При поздней задержке роста 15–20% плодов с неизмененными параметрами кровотока в ПА имеют признаки его перераспределения или централизации [27–29]. Наличие вазодилатации СМА связывают с повышенным риском ацидоза и дистресса плода [30]. Согласно данным литературы, средний интервал между низкими значениями ПИ СМА и мертворождением составляет менее 5 дней [31]. Кроме того, несмотря на отсутствие соответствующих исследований, некоторыми авторами было предложено рассматривать вазодилатацию СМА в качестве предиктора неврологических дефицитов в младенчестве и школьном возрасте [32, 33]. Эффективность пороговых значений ПИ СМА и ЦПО в качестве показания к родоразрешению требует уточнения главным образом с точки зрения гестационного возраста, выраженности ЗРП, наличия маловодия.
В настоящее время в исследовании TRUFFLE-2 (Trial Randomizes Umbilical and Fetal FLow in Europe) изучаются перинатальные исходы у детей с поздней ЗРП, родоразрешенных с учетом показателей плаценто-церебрального соотношения (ПЦО) [34]. Можно предположить, что выводы, полученные при анализе полученных результатов, позволят обосновать прогностическую значимость соотношения ЦПО/ПЦО при ведении беременных с ЗРП.
Изменение кровотока в венозном протоке (ВП) при ранней ЗРП отражает прогрессирующую стадию декомпенсации и является предиктором антенатальной гибели плода еще до снижения значений показателя STV или патологического типа КТГ. При ранней ЗРП сердечная дисфункция, вероятно, проявляется нарушением кровотока в ВП, предшествующим церебральной дисфункции с характерными низкими значениями STV [35, 36]. Таким образом, комбинация кКТГ и ЦДК ВП позволяет наиболее точно прогнозировать оптимальное время для родоразрешения при сроке беременности до 32 недель.
Параметры кровотока при ЦДК отражают сердечно-сосудистые реакции, которые прямо предсказывают приближающееся ухудшение состояния; однако, в отличие от биофизических параметров (КТГ, кКТГ, БФП), они лишь косвенно связаны с кислотно-основным статусом. Стратегия мониторинга за состоянием плода, основанная на комбинации ЦДК и биофизических параметров (КТГ, кКТГ, БФП), считается надежным подходом в отношении предотвращения мертворождения при ЗРП. Тем не менее в большинстве современных рекомендаций кратность наблюдения различается, что, вероятно, связано с отсутствием четких предикторов ухудшения состояния плода.
В систематическом обзоре, включавшем анализ 12 международных КР, при изучении частоты применения ЦДК в случае нулевого или реверсного конечно-диастолического кровотока в ПА в 8,3% случаев (1 из 12 КР) было рекомендовано проводить оценку каждые 24–48 ч; в 33,3% (4 из 12 КР) – каждые 48–72 ч, в 16,7% (2 из 12 КР) – несколько раз в неделю, в 1 из 12 КР – 1–2 раза в неделю, в 1 из 12 КР – еженедельно. В 25% (3 из 12 КР) авторы не уточняли частоту и кратность мониторинга [37]. В таблице 1 приведены основные рекомендации по частоте мониторинга, рекомендованные ведущими профессиональными сообществами.
Родоразрешение
Поскольку эффективность терапевтических вмешательств при ЗРП не подтверждена надежной доказательной базой [38], единственным эффективным методом, направленным на улучшение исходов для плода, остается родоразрешение. В этой связи при пролонгировании беременности решающее значение имеет тщательное взвешивание рисков мертворождения, основанное на объективной функциональной оценке состояния плода.
Ключевыми количественными параметрами, определяющими неонатальный исход при ЗРП, являются гестационный возраст и масса тела при рождении [39, 40]. Определение срока для родоразрешения основывается на оценке риска антенатальной гибели плода в сочетании с риском последствий тяжелой недоношенности, в первую очередь неврологических дефицитов, включая церебральный паралич [41]. Как было отмечено выше, единые критерии для определения сроков родоразрешения при ЗРП не разработаны. В таблице 2 приводятся основные показания к родоразрешению, рекомендованные различными профессиональными сообществами в зависимости от гестационного возраста.
Существует единое мнение относительно целесообразности выжидательной тактики при сроке беременности до 26 недель даже в случаях вероятной внутриутробной гибели плода. Неонатальная выживаемость при ЗРП в 26 недель превышает 50%, а каждый день пролонгирования беременности приводит к снижению неонатальной смертности на 2% [39, 42, 43].
При достижении срока жизнеспособности основной дилеммой является определение унифицированного диагностического критерия для родоразрешения – маркера декомпенсации плода. В качестве абсолютных показаний вне зависимости от гестационного возраста рассматривают спонтанные повторяющиеся стойкие замедления частоты сердечных сокращений по данным КТГ, STV<2,6 мс или ниже 5-го процентиля, 0 баллов при 30-минутной оценке или 4 балла – при 60-минутной оценке [10].
После 26-й недели беременности в качестве основного предиктора неонатальных исходов выделяют показатели ЦДК в ВП [39]. В исследовании TRUFFLE, изучавшем раннюю ЗРП, в сроке беременности 26–32 недели на основании ранних и поздних изменений в ВП и кКТГ оценивали неврологические исходы у детей в двухлетнем возрасте. Было убедительно продемонстрировано, что родоразрешение на основе критериев ЦДК в ВП в сочетании с STV (<2,6 мс до 29-й недели и <3,0 мс после 29-й недели) улучшает долгосрочные (двухлетние) исходы у детей с ЗРП. В целом результаты TRUFFLE способствовали стандартизации ведения ранней ЗРП, а критерий нарушения параметров ЦДК в ВП был внесен во все рассматриваемые КР в качестве показания для родоразрешения после 26-й недели беременности. Было также доказано, что риск мертворождения превышает риск младенческой смертности и тяжелой заболеваемости в 32 недели беременности при выявлении нулевого конечно-диастолического кровотока и в 30 недель – реверсного кровотока в ПА [36].
GRIT (Growth Restriction Intervention Trial) – одно из первых рандомизированных исследований по определению срока родоразрешения при ЗРП, в котором сравнивались перинатальные исходы в случае выжидательной тактики ведения беременных с ранней ЗРП и нарушением кровотока в ПА и при немедленном родоразрешении после проведения курса профилактики респираторного дистресс-синдрома. В группе выжидательной тактики увеличение среднего времени до момента родоразрешения до 4,9 дня против 0,9 дня в группе немедленного родоразрешения не отразилось на перинатальных исходах; также не было обнаружено существенной разницы при оценке развития нервной системы у детей двухлетнего возраста [44].
Единственным рандомизированным исследованием, посвященным родоразрешению при ЗРП в доношенном сроке, является DIGITAT (Disproportionate Intrauterine Intervention Trial At Term), опубликованное в 2010 г., в котором были представлены сравнительные результаты исходов индуцированных родов с выжидательной тактикой ведения пациенток с поздней ЗРП в условиях динамического контроля за состоянием плода 2 раза в неделю после 36-й недели беременности. Средний гестационный возраст на момент родоразрешения у плодов из первой группы был на 10 дней меньше. В DIGITAT показано, что перинатальные, акушерские и неврологические исходы не различались, за исключением новорожденных с ПМП менее 2,3 процентиля [45]. Эти данные согласуются с результатами других исследований, согласно которым доношенные плоды с массой ниже 3-го процентиля имеют самые высокие риски мертворождения 1:100 [46].
Помимо этого, по данным DIGITAT, частота госпитализаций новорожденных в отделение реанимации была выше в случае родоразрешения до 38 недель беременности [45]; однако результаты более ранних исследований показывают отсутствие клинически значимого преимущества пролонгирования беременности и значимое увеличение количества мертворождений при ЗРП после 38-й недели беременности [19, 47]. Так, на основе результатов DIGITAT и мнения отдельных экспертов ISOUG рекомендует родоразрешать беременных с ЗРП при значениях ПМП/ОЖ<3-го процентиля или ПИ в ПА >95-го процентиля в сроке 36–37+6 недель, а SMFM – в 37 недель, основываясь на выводах крупного когортного исследования [46], подтверждающего высокие риски после родоразрешения в 37 недель беременности.
В связи с отсутствием рандомизированных исследований в отношении критериев для родоразрешения при ЗРП после 32 недель рекомендации по ведению беременности в эти сроки основаны исключительно на мнении экспертов. FIGO и РОАГ для родоразрешения предлагают более широкие временные рамки – от 34 до 37 недель при любых нарушениях кровотока при условии положительной диастолической волны в ПА и в сроках 36–38 недель беременности – при массе плода <3-го процентиля.
Согласно данным исследования PORTO (Prospective Observational Trial to Optimize Pediatric Health), допплеровская оценка ПИ в СМА для прогнозирования исходов обладает чувствительностью 66% и специфичностью 85% [48]. Предварительные результаты исследования TRUFFLE-2 показали, что значения ПИ в СМА <5-го процентиля и снижение ПЦО связаны с неблагоприятным исходом при поздней ЗРП [49]. Маркеры централизации кровотока в качестве самостоятельного показателя для родоразрешения включены в рекомендации FIGO, РОАГ в сроках 34–37 недель и ISOUG – в 38–39 недель. Однако более четко обосновать применение показателей СМА и ПЦО/ЦПО в качестве показания для родоразрешения позволят окончательные результаты международного проекта TRUFFLE-2.
Аргументы в пользу большей эффективности одного метода наблюдения, по сравнению с другим, недостаточно убедительны, поскольку только их оптимальная интеграция может точно отражать текущее состояние плода и предотвращать непредвиденную антенатальную гибель в случаях, когда пороговые значения для родоразрешения еще не достигнуты.
Метод родоразрешения
ЗРП не является абсолютным показанием к оперативному родоразрешению; кесарево сечение проводится по стандартным акушерским показаниям. В случаях обнаружения нулевого или реверсного конечно-диастолического кровотока в ПА, а также при любом нарушении в ВП во всех протоколах рекомендовано (первичное, без попытки естественных родов) кесарево сечение, поскольку риски интранатальной декомпенсации и гибели плода очень высоки, а частота оперативных родов превышает 80% [50, 51].
В других наблюдениях при изолированной ЗРП или невыраженных допплеровских нарушениях рекомендовано рассмотреть вопрос о преиндукции родов. Лишь 3 из 12 отобранных для анализа КР в систематическом обзоре 2023 г. рекомендовали определенный тип индукции родовой деятельности [37]. Неготовность шейки матки к родам у беременных с ЗРП не является причиной для отказа от преиндукции [52]. В вышеупомянутом исследовании DIGITAT преиндукция родов простагландинами или баллонным катетером не была связана с увеличением частоты кесарева сечения, и около 80% пациенток были родоразрешены через естественные родовые пути [53, 54]. Обсуждая методы подготовки к родам шейки матки, проведенный метаанализ обсервационных исследований по преиндукции родов показал, что применение механических методов сопряжено с меньшей частотой неблагоприятных интранатальных исходов по сравнению с простагландинами [55]. Роды необходимо вести под непрерывным кардиомониторным контролем.
Заключение
Современное состояние проблемы ЗРП с акушерской точки зрения представляет определенные сложности, связанные, с одной стороны, с отсутствием клинической симптоматики, а с другой – унифицированных подходов к диагностике в зависимости от гестационного возраста и связанных таргетных методов функциональной оценки состояния плода.
Широкомасштабные исследования определили прагматичные подходы относительно ведения беременных с ранней ЗРП. В то же время поздняя ЗРП, несмотря на активное изучение, остается недостаточно решенной проблемой как в плане диагностики, так и в плане значимости отдельных допплеровских параметров, играющих важную роль при таргетном мониторинге состояния плода и определении срока родоразрешения. Решение этих задач позволит объективизировать выжидательную или активную тактику при ЗРП после 32-й недели и, таким образом, избежать неоправданного ятрогенного преждевременного родоразрешения.
По-видимому, будущие исследования должны быть перенесены в плоскость определения дифференцированных показателей тестов функциональной диагностики в зависимости от ПМП, гестационного возраста, состояния пациентки и особенностей развития новорожденных. Подобный практический подход, основанный на проведении рандомизированных исследований, и внедрение его в КР позволят снизить перинатальную заболеваемость и смертность, а также отдаленные неблагоприятные исходы при поздней ЗРП.
