Цервикальные интраэпителиальные неоплазии занимают одно из лидирующих мест в амбулаторной гинекологии [1, 2]. Несмотря на достигнутые успехи в лечении предраковых заболеваний шейки матки, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией, наблюдается значительный рост онкологической патологии данной локализации [1, 3].
При этом у 26–50% пациенток, получающих традиционную терапию с проведением деструкции патологически измененного эпителия, возникает рецидивирование предраковых заболеваний с утяжелением симптоматики [1, 3, 4].
Трудности лечения возникают в результате появления иммунных дисфункций, вызванных онкобелком Е7, экспрессирующимся высокоонкогенными типами ВПЧ при переходе вируса в стадию интегративной инфекции, которые приводят к развитию дисбиотических процессов в половых путях, в свою очередь способствующих реализации папилломавирусных инфекций [3, 5].
Поскольку условно-патогенные бактерии обладают потенциальной возможностью вызывать и поддерживать диспластический процесс при достижении ими высоких концентраций во влагалище и в шейке матки [2, 6, 7], возникает необходимость разработки корректирующих мероприятий на этапе подготовки к деструкции, включающих этиотропную патогенетически обоснованную терапию с восстановлением кислотности среды.
Существующие методы медикаментозной терапии инфекций половой сферы с применением системных антибактериальных препаратов вызывают синдром иммунологической недостаточности, характеризующийся нарушением гуморального и клеточного иммунитета, синтеза компонентов комплемента, отсутствием или снижением активности цитотоксических лимфоцитов и макрофагов [4], что приводит к дестабилизации вагинальной экосистемы, вследствие чего происходит резкое снижение количественных и качественных характеристик нормальной синергидной микрофлоры, увеличение рН вагинального секрета, а следовательно, создаются условия для массового размножения условно-патогенной микрофлоры [8, 9].
В результате применения антибактериальных препаратов на местном уровне нормализация микробиоценоза происходит в недостаточном объеме и темпе или не происходит вовсе [10]. Проведенная на этом фоне деструкция приводит к удлинению периода заживления, рецидивированию процесса, возможности последующих заражений инфекционными агентами другой природы и возникновению ближайших и отдаленных осложнений после деструктивного лечения.
Неудовлетворенность результатами коррекции нарушений биоценоза влагалища, а также возникновение инфекционно-воспалительных осложнений после деструкции в 21–37% случаев [3, 4], рецидивирование диспластических процессов [5] обусловили необходимость разработки комплексных методов коррекции микробиоценоза влагалища перед деструкцией, включающих сочетанное применение антисептических препаратов и восстановление кислотности среды.
Методика ацидификации влагалища с применением витамина С (вагинорм с), по данным зарубежных исследователей, приводит только лишь к снижению рН среды влагалища, при этом нет полной элиминации условно-патогенной микрофлоры и имеется ряд побочных эффектов, что продемонстрировано в опубликованных в 2004 г. результатах рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования эффективности и безопасности вагинальных таблеток с витамином С, проведенных E. Petersen и P. Magnani [11].
Поскольку одним из основных принципов терапии дисбиотических процессов во влагалище после воздействия на условно-патогенную микрофлору является восстановление нормальных биофизических и биохимических параметров микроэкосистемы влагалища (рН влагалищной среды), которое создается и поддерживается молочной кислотой [9, 10, 12], более физиологически оправданным способом для коррекции дисбиотического процесса и ацидификации влагалища является местное применение антисептика в сочетании с препаратом молочной кислоты. Поскольку молочная кислота сама по себе обладает антисептическим действием, создаются неблагоприятные условия для дальнейшего размножения анаэробных микроорганизмов, а также обеспечиваются оптимальные условия для восстановления собственной лактофлоры. При этом происходит модификация иммунного ответа (синтез IgA и противовоспалительных цитокинов), а также синтез специфических молекул, способных снижать вируленторность патогенов [12], что очень важно у пациенток с цервикальными интраэпителиальными неоплазиями.
Нами для исследования был выбран препарат молочной кислоты фемилекс в виде суппозиториев, поскольку суппозитории имеют ряд преимуществ перед другими «способами доставки» лекарственного вещества в очаг воспаления: свеча имеет мягкую основу и плавно растворяется/плавится, растекаясь по слизистой влагалища, концентрация активного вещества при этом распределяется равномерно; полиэтиленоксид (свечная основа) абсорбирует патологические выделения, воздействует на биопленки; свеча удобна при введении [8].
Цель исследования: оценить влияние комплексной терапии хлоргексидином (гексикон) и препаратом молочной кислоты (фемилекс) в сравнении с терапией флуомизином и гинофлором э на восстановление микрофлоры влагалища у пациенток с анаэробным дисбиозом и цервикальными неоплазиями при подготовке к деструкции.
Материал и методы исследования
Для достижения поставленной цели нами было проведено проспективное когортное исследование на специализированном приеме в женской консультации № 3 МУЗ ГКБ № 7 г. Екатеринбурга, в которое входили 92 пациентки с гистологически подтвержденным диагнозом «цервикальная неоплазия II–III ст.», у которых предварительно методом ПЦР был обнаружен ВПЧ.
У всех женщин был выполнен комплекс клинико-лабораторных исследований, включающий сбор жалоб, объективное гинекологическое обследование, оценку состояния вагинального биоценоза. Исследование биоценоза влагалища проводили методом ПЦР с детекцией результатов в режиме реального времени (ПЦР-РВ) для видовой идентификации и количественного анализа анаэробной и аэробной микрофлоры влагалища с использованием реагентов Фемофлор (ООО «НПО ДНК-Технология») до лечения и через неделю после лечения. Для оценки вагинального биоценоза использовалась классификация Е.С. Ворошилиной (2011):
- Нормоценоз (абсолютный нормоценоз) – вариант биоценоза, при котором доля нормофлоры в его составе была более 90%, количество Ureaplasma spp., Mycoplasma spp., Candida spp. менее 104 гэ/мл.
- Относительный нормоценоз – вариант биоценоза, при котором доля нормофлоры в его составе была более 90%, количество Ureaplasma spp., Mycoplasma spp., Candida spp. более 104 гэ/мл.
- Умеренный (аэробный или анаэробный) дисбаланс – вариант биоценоза, при котором доля лактобактерий в его составе определяется в пределах 10–90% и увеличена доля аэробов или анаэробов более 104 гэ/мл.
- Выраженный (аэробный, анаэробный или смешанный) дисбаланс – вариант биоценоза, в составе которого доля аэробов или анаэробов достигает 90%, а доля лактобактерий опускается ниже 10% [13].
По результатам обследования в соответствии с критериями включения/исключения были отобраны 60 пациенток с умеренным анаэробным дисбалансом. У всех пациенток в анамнезе имелись неоднократные рецидивы бактериального вагиноза. Все пациентки с помощью рандомизационной таблицы, полученной при использовании генератора случайных чисел, были разделены на 2 группы в зависимости от получаемого метода лечения. В 1-ю группу вошли 30 женщин, получавших комплексную терапию в виде гексикона по 1 таблетке утром интравагинально и фемилекса по 1 суппозиторию вечером интравагинально в течение 10 дней. Вторую группу (группу сравнения) составили 30 пациенток, получавших терапию флуомизином по 1 суппозиторию 2 раза в день интравагинально в течение 6 дней, на 2-м этапе назначался гинофлор э по 1 суппозиторию 2 раза в день интравагинально 6 дней.
Обе группы были стратифицированы между собой по всем признакам, характеризующим показатели заболевания: выделения, их запах, зуд, боль, жжение, гиперемия, микроскопические показатели. Группы были сопоставимы по возрасту, паритету, гинекологическому и соматическому анамнезу, следовательно, группы были репрезентативны по изучаемым показателям.
Период наблюдения составлял от 15 до 20 дней.
Критериями эффективности терапии являлась оценка клинической и лабораторной эффективности. Клиническая эффективность оценивалась на основании динамики негативных субъективных проявлений клинических симптомов анаэробного дисбиоза через неделю после начала терапии (промежуточный визит) и через 3–8 дней после окончания терапии. Лабораторная эффективность включала в себя увеличение количественного содержания лактобактерий во влагалищной жидкости и снижение количественного содержания условно-патогенных анаэробных микроорганизмов.
Статистическую обработку данных проводили с помощью программного пакета SPSS Statistics версии 13.0. В качестве меры центральной тенденции количественных признаков была выбрана медиана, а в качестве интервальной оценки – верхний и нижний квартили, так как исследуемые выборки не подчинялись закону нормального распределения. Использовали однофакторный дисперсионный анализ, который позволил выделить показатели, статистически достоверно отличающиеся в группах сравнения (р<0,05) по F-критерию Фишера.
Результаты и обсуждение
Средний возраст пациенток в 1-й группе составил 32±3,2 года, во 2-й – 31±2,8 года (p>0,05).
Пациентки предъявляли жалобы на обильные серые выделения из половых путей в 22 (73,3%) и 23 (76,7%) случаях в 1-й и 2-й группах соответственно, на зуд – в 11 (36,7%) и 10 (33,3%) в 1-й и 2-й группах соответственно, чувство дискомфорта в области наружных половых органов – в 12 (40,0%) и 11 (36,7%) случаях в 1-й и 2-й группах соответственно; 8 (26,7%) женщин 1-й группы и 7 (23,3%) пациенток 2-й группы не предъявляли никаких жалоб.
При вагинальном исследовании пациенток обеих групп выявлены: умеренная гиперемия стенок влагалища у 36,7 и 33,3% женщин 1-й и 2-й групп соответственно, выделения в заднем своде влагалища были обильными серыми у 73,3 и 76,7% пациенток 1-й и 2-й групп соответственно.
При микроскопическом исследовании экссудата из заднебоковых сводов влагалища была выявлена смешанная кокко-бациллярная микрофлора у 86,7 и 90,0% пациенток 1-й и 2-й групп соответственно. Значение рН вагинального содержимого у 28 (93,3%) и 29 (96,7%) у пациенток 1-й и 2-й групп соответственно превышало (от 5,0 до 6,0) показатели нормы.
При анализе структуры биоценоза влагалища выявлено, что среди анаэробов в наибольших количествах выявляли Gardnerella vaginalis в ассоциации с Clostrydium и Atopobium vaginae (медианы lg 6,9, lg 6,5, и lg 6,4 соответственно). Следует отметить, что Atopobium vaginae участвовал в формировании 17 случаев умеренного анаэробного дисбиоза, что составило 28,3% всех обследованных пациенток. В меньших количествах выявляли Lachnobacterium spp. и Peptostreptococcus spp., Mobiluncus spp. (медианы lg 4,6, lg 4,7 и lg 4,0). Другие анаэробные микроорганизмы также выявляли у всех женщин, но в меньших количествах.
Промежуточный визит через неделю после начала терапии продемонстрировал уменьшение жалоб у 28 пациенток 1-й группы и 23 пациенток 2-й группы, что составило 93,3 и 76,7% соответственно (р=0,004). При осмотре половых путей у 27 пациенток 1-й группы, составивших 90,0%, выявлены слизисто-молочные выделения, у пациенток 2-й группы слизисто-молочные выделения обнаружены лишь у 5 пациенток, составивших 16,7%. У пациенток, получавших только флуомизин на 1-м этапе, лактобактерии росли только после 2-го этапа терапии (гинофлора э), поэтому на этапе промежуточного визита у них не было никаких выделений (синдром «пустого места»), который они впоследствии дополняли гинофлором э (р<0,001). Микроскопическое исследование продемонстрировало доминирование лактобациллярной микрофлоры у 90,0 и 16,7% пациенток в 1-й и 2-й группе соответственно (р<0,001). Значение рН вагинального содержимого не превышало показатели нормы у всех обследованных пациенток 1-й группы (100%) у 10 пациенток (33,3%) 2-й группы (р=0,002).
Контрольный визит после окончания терапии продемонстрировал отсутствие жалоб у всех пациенток обеих групп, лактобациллярную микрофлору по данным микроскопического исследования у 30 пациенток 1-й группы (100,0%) и 28 пациенток 2-й группы (93,3%), увеличение количественного содержания лактобактерий во влагалищной жидкости, по данным ПЦР-РВ, больше 90% и снижение количественного содержания Gardnerella vaginalis в ассоциации с Clostrydium и Atopobium vaginae менее 104 гэ/мл у всех пациенток 1-й группы (100%), что незначительно отличалось от данных показателей у пациенток 2-й группы – 28 (93,3%) женщин.
Успех сочетанной терапии хлоргексидином с молочной кислотой уже через неделю после начала терапии при коррекции анаэробного дисбиоза влагалища у пациенток с предраковой патологией шейки матки может быть связан с такими преимуществами метода, как, во-первых, воздействие хлоргексидина на широкий спектр возбудителей, включая вирусы и грибы, и, во-вторых, одновременное восстановление собственной лактобациллярной микрофлоры на фоне снижения рН-среды.
Заключение
Сочетанное применение антисептика хлоргексидина (гексикон) и препарата молочной кислоты (фемилекс), демонстрирующее высокую эффективность терапии и, что очень важно, достижение клинико-лабораторной эффективности в более короткие сроки, по сравнению с существующими аналогами, позволяет рекомендовать данную методику для коррекции и восстановления микробиоценоза влагалища при рецидивирующем бактериальном вагинозе у пациенток с цервикальными неоплазиями при подготовке к деструкции.
