В последние десятилетия отмечен повышенный интерес к изучению различных факторов, приводящих к развитию гиперпластических процессов органов репродуктивной системы. Актуальность проблемы обусловлена ростом распространенности данной патологии во всем мире. Доброкачественные заболевания молочных желез диагностируются у 75—80% женщин репродуктивного возраста [1], в ряде случаев ухудшается их самочувствие и снижается качество жизни вследствие возникающего дискомфорта и боли в молочных железах.
Миомой матки страдают 25—30% женщин старше 35 лет, а в последние годы заболевание все чаще обнаруживается в более молодом возрасте [8]. До настоящего времени около 50% больных с миомой матки в гинекологических стационарах подвергаются оперативному лечению [6], что нередко приводит к необратимому бесплодию, утрате менструальной функции, выраженным гормональным нарушениям, вегетососудистым и психоэмоциональным расстройствам [7].
Результаты исследований последних лет свидетельствуют о высокой частоте патологических изменений в молочных железах при различных гинекологических заболеваниях. У 60—92% женщин гиперпластические процессы женских половых органов сочетаются с доброкачественными заболеваниями молочных желез [2-4, 10, 11]. Среди больных мастопатией встречаемость гинекологических заболеваний составляет 84,6% [9]. Это обусловлено единством патогенеза процессов, происходящих в органах-мишенях: матке и молочных железах. Основными звеньями патогенеза миомы матки и доброкачественных заболеваний молочных желез являются нарушения гормонального фона, активация сигнальных путей клеточной пролиферации, связанных с экспрессией факторов роста и неоангиогенеза, а также подавление апоптоза.
В связи с этим представляет интерес поиск терапевтических методов, воздействующих на механизмы, вовлеченные в развитие патологического процесса.
Целью настоящего исследования явилось изучение состояния молочных желез у больных с миомой матки, закономерностей сочетания опухоли матки с различными формами доброкачественных заболеваний молочных желез и их динамики на фоне негормональной консервативной терапии миомы матки.
Материал и методы исследования
Комплексное гинекологическое и маммологическое обследование и лечение прошли 112 пациенток, страдавших миомой матки, из них 5,8% пациенток находились в репродуктивном возрасте, 38,4% больных — в позднем репродуктивном и 55,8% — в пременопаузальном. Возраст женщин колебался от 28 до 49 лет (средний возраст составил 46,6±0,5 года).
Критерием включения больных в исследование являлось наличие миомы матки, протекавшей с маловыраженной клинической симптоматикой, что позволило проводить консервативное лечение. Критерием исключения являлось обнаружение злокачественной патологии органов репродуктивной системы или другой локализации.
При обследовании были использованы общепринятые методы: клинико-анамнестический, ультразвуковое исследование молочных желез и гениталий, рентгеномаммография (в том числе с тонкоигольной стереотаксической биопсией), гистероскопия с раздельным диагностическим выскабливанием эндометрия, цитологическое исследование выделений из соска.
Статистическая обработка полученных результатов включала в себя оценку сpеднего аpифметического (M ), сpедней ошибки сpеднего значения (m). Применяли t-критерий Стьюдента, χ2-критерий Пирсона и точный метод Фишеpа. Статистическую обpаботку матеpиала выполняли с использованием стандаpтного пакета пpогpамм пpикладного статистического анализа Statisticafor Windows v. 6.0. Кpитический уpовень достовеpности нулевой статистической гипотезы пpинимали pавным 0,05.
Результаты исследования и обсуждение
У 86 (76,8%) из 112 больных с миомой матки были обнаружены доброкачественные заболевания молочных желез (табл.1).
При изучении состояния молочных желез у больных с миомой матки в 47 (54,7%) из 86 наблюдений обнаружена диффузная кистозно-фиброзная мастопатия с преобладанием фиброзного компонента с одинаковой частотой у женщин позднего репродуктивного (18 пациенток, или 54,5%) и пременопаузального возраста (29 женщин, или 60,4%). Узловая форма фиброзного фиброаденоматоза отмечена у 5 (15,2%) больных позднего репродуктивного возраста (в других возрастных группах не встречалась) (р=0,014). Диффузный фиброзно-кистозный фиброаденоматоз с преобладанием железистого компонента (аденоз) выявлен в 10 (11,6%) случаях: у 2 (40%) пациенток репродуктивного возраста и у 8 (24,2%) из 33 женщин позднего репродуктивного возраста. Таким образом, эта форма фиброзно-кистозной болезни (ФКБ) достоверно чаще отмечалась у больных моложе 44 лет (р<0,001). У 7 (14,6%) пациенток пременопаузального возраста была диагностирована ФКБ с преобладанием кистозного компонента (р<0,05). Смешанная форма диффузногофиброзно-кистозного фиброаденоматоза выявлена у 10 (11,6%) из 86 пациенток. Среди них 8 (16,7%)были пременопаузального возраста и 2 (40%) находились в репродуктивном периоде (р<0,009). еще одна форма ФКБ — склерозирующий аденоз — была обнаружена у 4 (8,3%) из 48 пациенток, находившихся в пременопаузальном периоде.
У 3 (3,5%) пациенток обнаружена фиброаденома — у 1 женщины (20%) репродуктивного возраста и у 2 (6,1%) — позднего репродуктивного возраста, в связи с чем им было проведено хирургическое лечение в объеме секторальной резекции молочной железы с морфологической верификацией диагноза.
Основными клиническими проявлениями ФКБ у обследованных пациенток были мастодиния у 71 (82,6%) из 86 женщин, характеризовавшаяся болевыми ощущениями разной степени выраженности в одной или обеих молочных железах, отечностью, увеличением размеров молочных желез, усиливающимися в предменструальном периоде, и выделения из сосков, наблюдавшиеся у 13 (15,1%) больных. Выделения были в виде молозива или серозные. Больные с фиброаденомой молочной железы жалоб не предъявляли.
При морфологическом исследовании материала, полученного при тонкоигольной стереотаксической биопсии под рентгенологическим контролем, которое выполнялось у больных с узловой формой фиброзного фиброаденоматоза, обнаружено разрастание фиброзной гиалинизированной соединительной ткани — «очаговый фиброз» без гиперплазии эпителиальных структур, что позволило проводить этим пациенткам консервативную терапию с последующим маммографическим динамическим наблюдением.
При цитологическом исследовании выделений из сосков ни в одном случае не выявлено атипии клеток — отмечена лишь простая пролиферация.
Длительность существования миомы у обследованных пациенток с сочетанной патологией по данным анамнеза у 43 (50%) женщин составила до 3 лет, у 22 (25,6%) — от 4 до 5 лет и у 21 (24,4%) пациентки — более 5 лет.
У 4 (4,6%) из 86 больных с миомой матки, сочетавшейся с патологией молочных желез, наблюдалось несколько симптомов опухолевого роста: быстрое увеличение размеров миомы, болевой синдром, нарушения функции смежных органов; у 18 (20,9%) женщин отмечено сочетание не резко выраженного болевого синдрома и увеличения размеров миоматозных узлов. У 36 (41,9%) больных обнаружен рост миомы без болевого синдрома и у 28 (32,6%) — нарушения функции смежных органов.
Кроме того, у 67 (77,9%) из обследованных женщин отмечено нарушение менструального цикла: у 17 (19,8%) — ациклические маточные кровотечения и у 50 (58,1%) — гиперполименорея.
При морфологическом исследовании эндометрия у 25 (29,1%) женщин выявлен пролиферативный эндометрий, у 12 (13,9%) — секреторный эндометрий, у 17 (19,8%) — обнаружена железистая или железисто-кистозная гиперплазия, у 23 (26,7%) — полип эндометрия и у 9 (10,5%) — гипопластический или атрофичный эндометрий.
Репродуктивная функция обследованных женщин характеризовалась большим количеством беременностей, значительная часть которых закончилась искусственным и/или самопроизвольным прерыванием.
Из гинекологических заболеваний у пациенток с ФКБ, помимо миомы матки, в 47 (54,7%) случаях отмечен аденомиоз. Доброкачественные опухоли яичников (цистаденомы) обнаружены у 12 (13,9 %) обследованных больных, в связи с чем было проведено хирургическое лечение в объеме овариоэктомии или энуклеации кисты с морфологической верификацией диагноза. У 30 (34,8%) пациенток с проявлениями климактерического синдрома в легкой и среднетяжелой форме терапию проводили методом транскраниальной электростимуляции стволовых структур мозга.
Всем 112 пациенткам, в том числе 86 — с сочетанной патологией молочных желез и миомой матки, проведено консервативное лечение индинолом, содержащим высокоочищенный индол-3-карбинол, в дозе 400 мг (2 капсулы) в сутки в течение 6 мес.
Контроль эффективности консервативного лечения осуществляли при динамическом обследовании, включавшем клиническое обследование, ультразвуковое исследование молочных желез через каждые 6 мес в течение года, через 12 мес проводили рентгеномаммографию.
В результате негормональной терапии у подавляющего большинства пациенток был отмечен положительный клинический эффект через 3 мес от начала приема индол-3-карбинола. у 45 (63,4%)из 71 пациентки с масталгией исчез болевой синдром, прекратилось нагрубание молочных желез в предменструальном периоде (р<0,001). У 7 (53,8%) из 13 пациенток отмечено прекращение выделений из сосков (табл. 2).
У 16 (22,5%) из 71 пациентки с болевым синдромом симптоматика стала менее выражена. У 10 (14,1%) больных после терапии сохранились проявления мастодинии той же степени выраженности, что и до начала лечения.
Через 3 мес от начала терапии у 45 (54,2%) из 83пациенток по данным физикального обследования отмечено улучшение состояния молочных желез при пальпации. У 38 (45,8%) женщин изменений в данных пальпаторного обследования не произошло (3 пациентки с фиброаденомой молочной железы были прооперированы). Отрицательной динамики по данным физикального исследования не отмечено ни в одном случае.
При контрольном обследовании 83 пациенток через 6 и 12 мес от начала терапии были обнаружены положительные изменения ультразвуковой и рентгенологической картины. Результаты динамического маммографического наблюдения представлены в табл. 3.
Как видно из табл.3, при маммографическом исследовании, проводившемся через 1 год от начала терапии, у 28 (33,7%) из 83 женщин отмечена положительная динамика, которая заключалась в уменьшении плотности железистого и фиброзного компонента за счет снижения объема гиперплазированных элементов, а также отсутствовала тенденция к локализации процесса, не возникали новые узловые образования. Выраженная положительная динамика при рентгенологическом исследовании отмечалась в случаях смешанной диффузной ФКБ и диффузной ФКБ с преобладанием кистозного компонента: у 12 (42,8%) из 28 больных с этими формами заболевания по сравнению со всеми остальными вместе взятыми (5 из 55, или 11%) (р<0,001).
При контрольных динамических ультразвуковых исследованиях был отмечен регресс кист: уменьшение их количества и диаметра, а также их исчезновение и уменьшение диаметра протоков.
У 55 (66,3%) из 83 пациенток при рентгенологическом исследовании была выявлена стабилизация патологического процесса. Стабилизация процесса отмечена у 36 (76,6%) из 47 больных с диффузнойформой ФКБ с преобладанием фиброзного компонента, у 7 (70,%) из 10 пациенток с диффузной формой ФКБ с преобладанием железистого компонента.
Ни в одном случае не отмечено ухудшения в состоянии молочных желез. Также не зарегистрировано осложнений и побочных эффектов при приеме индол-3-карбинола.
Таким образом, анализ результатов проведенного исследования показал, что патологические изменения молочных желез у больных с миомой матки выявлялись в виде различных форм и доброкачественных опухолей. Наиболее часто встречалась диффузная форма ФКБ с преобладанием фиброзного компонента — она отмечена более чем у половины больных (54,7%), при этом с одинаковой частотой ее выявляли у пациенток позднего репродуктивного и пременопаузального возраста.
На фоне консервативной негормональной терапии миомы матки наблюдалась выраженная положительная динамика в течении различных форм доброкачественных заболеваний молочных желез. Терапия индинолом оказалась эффективной в лечении пациенток с различными формами ФКБ: отмечены купирование клинических симптомов мастодинии у 63,4% больных, уменьшение их выраженности у 22,5% пациенток, нормализация психоэмоционального состояния у 26,7% пациенток. Кроме того, у 33,7% женщин через год от начала терапии наблюдалась положительная динамика рентгенологической картины по данным маммографии. Отсутствие положительной динамики в состоянии молочных желез на фоне лечения больных индол-3-карбинолом может быть, в частности, связано с тем, что около 15% людей вследствие генетического полиморфизма могут относиться к категории «не отвечающих», устойчивых к лечению этим препаратом [5].
При этом нами был отмечен выраженный терапевтический эффект, заключающийся в уменьшении клинической симптоматики миомы матки и размеров миоматозных узлов (табл. 4).
При изучении динамики размеров опухоли у 112 пациенток обнаружены уменьшение размеров миоматозных узлов в среднем на 25—30% у 44 (39,3%) больных и стабилизация роста миомы матки у 68 (60,7%) женщин.
Индинол, используемый нами для консервативного лечения ФКБ у пациенток с миомой матки, обладает выраженной антипролиферативной активностью: является антиэстрогеном, блокирует внутриклеточные пути передачи сигналов, поступающих от ростовых факторов и цитокинов, индуцирует апоптоз в опухолевых клетках [5].
Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о высокой частоте сочетания миомы матки и доброкачественных гиперпластических процессов в молочных железах, указывающей на общность механизмов развития этих патологических состояний. Консервативная негормональная терапия, оказывающая воздействие на некоторые звенья патогенеза этих заболеваний, является эффективным и безопасным методом лечения ФКБ у пациенток с миомой матки.
