Вульвовагинальный кандидоз (ВВК), одна из наиболее частых вагинальных инфекций, сопровождающаяся выделениями из половых путей и зудом, представляет собой заболевание, характеризующееся колонизацией дрожжевых грибов полового тракта. ВВК является второй по распространенности причиной вагинальных инфекций, от которой страдают 70–75% женщин в течение жизни, что приводит примерно к 1,4 млн амбулаторных посещений ежегодно [1, 2]. В настоящее время на территории Российской Федерации это заболевание также занимает второе место среди всех инфекционных поражений вульвы и влагалища (30–45%), являясь одной из наиболее распространенных причин обращения женщин за медицинской помощью [3]. За последние годы во всем мире продолжает отмечаться неуклонный рост заболеваемости [1].
Чаще всего ВВК вызывается переизбытком условно-патогенных дрожжеподобных грибов; в 90% случаев возбудителем является Candida albicans, являющаяся распространенным представителем вагинальной флоры [1, 3]. Это диморфные комменсальные дрожжи, обычно участвующие в колонизации кожи, репродуктивного и желудочно-кишечного трактов [3]. Почти у 20–30% здоровых женщин с бессимптомным течением ВВК обнаруживаются данные грибы во влагалищном тракте при проведении культурального анализа, при проведении анализа методом усиления нуклеиновых кислот (NAAT) – более чем у 60% пациенток. Другими микроорганизмами, вызывающими развитие ВВК, но не относящимися к C. albicans, являются C. glabrata, C. parapsilosis и C. tropicalis [2, 4, 5].
Во время беременности организм женщины претерпевает значительные гормональные изменения, что обуславливает высокую частоту вагинального кандидоза. Согласно различным литературным данным, частота выявления грибов рода Candida в период беременности составляет от 30 до 40% случаев и увеличивается до 45–50% непосредственно перед родами [3, 5].
Изменение адгезивных свойств эпителиоцитов влагалища опосредовано увеличением уровня эстрогенов и прогестерона. Гиперэстрогенемия, в свою очередь, приводит к увеличенной пролиферации клеток влагалищного эпителия и повышению содержания в них гликогена [2, 6, 7]. Развитие кандидозной инфекции подразумевает несколько этапов, каждый из которых играет важную роль в процессе патогенеза. Грибы сначала адгезируются к поверхности слизистой оболочки, что способствует их колонизации, в процессе которой они активно размножаются и заполняют пространство на всей поверхности. Это способствует инвазии грибов в эпителий и дальнейшему преодолению эпителиального барьера слизистой оболочки, что является ключевым моментом в развитии инфекции. В результате грибы проникают в соединительную ткань собственной пластинки, далее в кровеносное русло, что способствует гематогенной диссеминации с поражением различных органов и систем [4, 8].
Помимо бессимптомной колонизации, характеризующейся отсутствием жалоб на фоне обнаружения при микробиологическом исследовании в отделяемом влагалища почкующихся форм дрожжеподобных грибов (<102 КОЕ/мл), по частоте возникновения ВВК может быть как спорадическим, так и рецидивирующим [1, 8, 9]. Неосложненный, или спорадический, ВВК включает в себя клинические признаки и симптомы легкой или умеренной степени, такие как густые творожистые выделения, боль, зуд во влагалище и в области вульвы, эритема, жжение, отек, также диспареуния и дизурия. Длительность данной формы кандидоза не превышает двух месяцев. При осложненном, или рецидивирующем, течении эпизоды ВВК повторяются более 4 раз за 12-месячный период, сопровождаясь тяжелыми симптомами [3, 5, 9].
К осложнениям урогенитального кандидоза у женщин относятся воспалительные заболевания органов малого таза; возможно вовлечение в патологический процесс мочевыделительной системы (уретроцистит) [5, 9, 10]. По последним данным, подтверждается связь рецидивов ВВК во время беременности с повышенным риском осложнений, таких как преждевременный разрыв плодных оболочек, преждевременные роды, хориоамнионит, рождение маловесных детей [11]. Согласно литературным данным, считается, что частота заселения влагалища видами Candida у беременных женщин составляет примерно 10–50%, и данная проблема имеет особую актуальность, поскольку существует риск передачи инфекции от матери к плоду в 25–65% случаев, что является причиной развития инвазивного кандидоза новорожденных. Частота кандидоза среди новорожденных за последние 20 лет возросла с 1,9 до 15,6% [1, 9, 10]. По результатам исследований на данную тему было доказано, что у женщин с нелеченым бессимптомным кандидозом частота спонтанных преждевременных родов была выше по сравнению с теми, у кого не диагностировался ВВК (6,25% против 2,99% соответственно) [1, 4, 10].
При беременности наблюдается значительное снижение не только системных, но и местных факторов иммунной защиты, что может способствовать возникновению рецидивирующего течения ВВК. Важно отметить, что в слизистых репродуктивного тракта происходит выраженная экспрессия факторов врожденного иммунитета и наблюдается постоянное взаимодействие факторов локальной защиты и условно-патогенной микробиоты влагалища [3, 10, 11]. Врожденный иммунитет является первичной линией защиты организма от патогенных микроорганизмов, его действие осуществляется путем фагоцитоза, цитолиза, распознавания патогенов и поддержания микробиоценоза. Кожа также играет важную роль во врожденном иммунитете благодаря наличию антимикробных пептидов, известных как кателицидины и β-дефенсины. Однако в случае кандидоза слизистых оболочек основную защитную функцию организма осуществляют мононуклеарные клетки и Т-лимфоциты, которые обеспечивают клеточный иммунитет [4, 10, 11].
Динамическое равновесие между микроорганизмами и грибами в организме беременной женщины является сложным и важным аспектом. Грибы, не способные проникнуть в глубокие слои слизистой оболочки, и микроорганизмы, которые сдерживают их проникновение, поддерживают баланс, который может быть нарушен различными факторами. Одним из ключевых факторов, способствующих хронизации заболевания и продлевающих его течение, является снижение иммунитета. В период беременности иммунная система женщины подвергается значительным изменениям, что может привести к снижению ее защитных функций. Это делает организм более уязвимым перед инфекциями и затрудняет их полное устранение. Избыточная продукция провоспалительных цитокинов также играет важную роль в хронизации заболевания, усиливая воспаление и выраженность симптомов инфекции. Колебания динамического равновесия могут приводить к обострению заболевания, ремиссии либо выздоровлению [8–11].
Стандартная терапия во время беременности включает местнодействующее антимикотическое средство, разрешенное к применению с I триместра беременности. Таким препаратом является натамицин – полиеновый антибиотик из группы макролидов, обладающий фунгицидным противогрибковым действием. Механизм действия основан на нарушении целостности и функции клеточных мембран, приводящем к гибели микроорганизмов. К натамицину чувствительны большинство патогенных дрожжевых грибов, в том числе Candida albicans [1, 12–14].
При рецидивирующем течении ВВК, когда имеет место сниженный иммунный ответ, обусловленный течением беременности и индивидуальными характеристиками пациенток, имеет значение поиск новых путей терапии данного заболевания, с учетом безопасности для беременной и плода. Интерес представляет включение в стандартную терапию иммуномодулирующего препарата «Суперлимф», не только заслуживающего внимания практикующих врачей своим эффектом в отношении иммунного статуса, но и обладающего противомикробной и противогрибковой активностью.
Суперлимф является иммуномодулятором, действие которого обусловлено его природным составом, включающим противомикробные пептиды и цитокины – универсальные стимуляторы иммунной системы. Также данный препарат обладает противовирусным, противомикробным и противогрибковым действиями. Иммуномодулирующее действие Суперлимфа обусловлено как угнетением провоспалительных факторов (интерлейкин (ИЛ)-1, ИЛ-6, фактор некроза опухоли (ФНО) и т.д.), так и активацией функциональной активности клеток фагоцитарного ряда, увеличением активности естественных киллеров. Препарат обладает антиоксидантным действием, снижает развитие воспалительных реакций, стимулирует регенерацию и эпителизацию раневых дефектов. Эффективность данного препарата неоднократно была продемонстрирована в клинических исследованиях в комплексном лечении вагинальных инфекций при беременности [15, 16].
Также важный фактор в развитии хронического рецидивирующего ВВК – дефицит лактобактерий. Лактобактерии играют важную роль в поддержании здоровой микрофлоры влагалища, являясь физиологическими антагонистами грибков рода Candida, что означает, что они конкурируют с ними за доступ к эпителиоцитам влагалища и подавляют их рост и размножение. Кроме того, лактобактерии секретируют антифунгальные вещества, которые помогают предотвратить развитие ВВК. Следовательно, дефицит данных микроорганизмов ведет к дисбалансу микрофлоры влагалища, что способствует размножению грибков рода Candida и возникновению ВВК. Для восстановления нормальной микрофлоры и профилактики рецидивов после завершения терапии антимикотическим средством актуально использование пробиотиков, например, Ацилакт Дуо, который содержит живые лактобактерии, способствующие восстановлению баланса микрофлоры влагалища и предотвращению повторного развития ВВК [17].
Цель исследования: анализ клинической эффективности комбинированной терапии ВВК при беременности.
Материалы и методы
Исследование проводилось на базе консультативно-диагностического центра ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И. Кулакова» Минздрава России. Все беременные с хроническим рецидивирующим ВВК, включенные в исследование, находились в сроке гестации от 13 до 34 недель. Всем беременным перед началом лечения была проведена консультация врача акушера-гинеколога, дано пояснение о механизме действия таких средств, как «Суперлимф» и «Ацилакт Дуо». На примере клинических исследований [15, 16] показана целесообразность включения указанных средств в схему лечения рецидивирующего кандидоза. Все пациентки подписали добровольное информированное согласие на обследование, лечение и публикацию своих данных. Диагноз устанавливался на основании наличия клинических симптомов, подтвержденных результатами микроскопического и микробиологического исследований.
В работу были включены 46 пациенток, однако в ходе исследования было выявлено, что 6 из них не явились на контрольный прием и были исключены из исследования. Таким образом, в итоговую выборку вошли 40 беременных женщин, у которых были получены данные об исходе родов. Критериями исключения для проводимого исследования являлись: инфекционные вульвовагиниты смешанной этиологии, аллергия на компоненты препарата.
Методом спонтанной рандомизации были сформированы 2 равные группы исследования:
- группа 1 – основная, состояла из 20 беременных, получавших комплексное лечение антимикотическим препаратом, иммуномодулирующим средством «Суперлимф» с последующим восстановлением микрофлоры пробиотиком;
- группа 2 – контрольная, включала 20 пациенток, получавших монотерапию антимикотическим препаратом.
Все беременные наблюдались в соответствии с клиническими рекомендациями «Нормальная беременность» от 2020 г. и получали необходимое обследование и терапию. Был проведен гинекологический осмотр с забором влагалищного отделяемого с целью микроскопического, а также бактериологического исследования для определения родовой и видовой принадлежности возбудителя. Одним из важных аспектов оценки эффективности терапии является изучение содержания провоспалительных цитокинов. В данном случае в лаборатории молекулярно-генетических методов были определены уровни следующих цитокинов: фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α), интерферона (ИФН)-γ, интерлейкинов (ИЛ-1α, ИЛ-6 и ИЛ-8).
Антимикотическая терапия проводилась натамицином 100 мг вагинально по 1 суппозиторию 1 раз в сутки в течение 6 дней. Одновременно с антимикотической начинали иммуномодулирующую терапию препаратом «Суперлимф» 10 ЕД ректально по 1 суппозиторию 1 раз в сутки в течение 20 дней. Восстановление нормальной микрофлоры влагалища проводилось средством «Ацилакт Дуо» по 1 крему дозированному 1 раз в сутки на ночь вагинально в течение 10 дней после окончания лечения натамицином. Эффективность лечения оценивали через 14 дней после окончания терапии на основании клинических данных и результатов лабораторных исследований.
Статистический анализ
Статистический анализ проводился при помощи Statistica 13.3, рассчитывали среднее значение и среднеквадратическое отклонение (M±SD). Статистически значимыми различия между выборками считалась при значении p<0,05.
Результаты и обсуждение
В ходе проведенной работы не было выявлено побочных или нежелательных явлений в результате принимаемых препаратов, также все пациентки были привержены проводимой терапии, что обуславливает успешность в достижении цели данного исследования.
Как было упомянуто ранее, эффективность терапии в обеих группах определялась на основании оценки выраженности клинических проявлений и результатов микроскопического, микробиологического исследований. Так, в группе 1 только 1/20 беременная при контрольном осмотре предъявляла жалобы на сохранение симптомов ВВК, в группе 2 полное отсутствие симптомов ВВК наступило у 15/20 пациенток, у 5/20 женщин сохранялись жалобы на зуд, творожистые выделения из половых путей той или иной степени выраженности.
При проведении микроскопического исследования влагалищного отделяемого до начала лечения у всех обследованных пациенток было обнаружено значительное количество нитей дрожжеподобных грибов рода Candida, псевдомицелий, а также почкующихся форм этих грибов. Кроме того, в образцах были выявлены эпителиальные клетки и лейкоциты. Интересно отметить, что, помимо кандид, у 68,2% пациенток также были обнаружены кокковые формы бактерий, в то время как у 31,8% обследованных выявлены палочковидные и кокковые формы бактерий. В таблице 1 подробно представлены данные микроскопического анализа отделяемого влагалища до и после лечения в каждой группе исследования.
Как видно из представленных в таблице данных, после лечения в обеих группах прослеживается положительная динамика, что говорит об эффективности проводимой терапии. Однако значимое снижение эпителиальных клеток и лейкоцитов наблюдалось в 1-й группе исследования; во 2-й группе после окончания курса у 4 пациенток обнаруживались в небольшом количестве почкующиеся формы дрожжеподобных грибов.
Характер микробиологической картины отделяемого из влагалища и состав наиболее часто встречающихся микроорганизмов представлены в таблице 2.
В обеих группах исследования на фоне проводимой терапии наблюдалось снижение титра микроорганизмов. Отображением эффективности проводимой терапии являлось снижение титра дрожжеподобных грибов; в основной группе грибы рода Candida не высеивались ни в одном случае, при этом во 2-й группе у 3/20 (15%) пациенток при культуральном исследовании повторно выделены C. albicans и C. glabrata. По данным микробиологического исследования пациентки основной группы, которые прошли комбинированную терапию, достигли показателей микрофлоры влагалища, соответствующих здоровым беременным.
У всех пациенток, включенных в исследование, были выявлены признаки нарушения локального иммунитета, обусловленные длительным персистированием микроорганизма в половых путях. Уровень провоспалительных цитокинов в обеих группах до терапии был практически равнозначным. Это свидетельствует о том, что существует определенная связь между персистированием микробного агента и активацией воспалительных процессов в организме. Данные продемонстрированы в таблице 3.
Снижение провоспалительных цитокинов на фоне проведенной терапии наблюдалось в обеих группах исследования, однако значимая динамика ряда ИЛ, таких как ИЛ-1α, ИЛ-6, ИНФ-γ характерна для 1-й группы, в которой в комбинации с антимикотическим средством применялся препарат «Суперлимф», что характеризует его как эффективное иммуномодулирующее средство.
Другими важными индикаторами эффективности терапии хронического рецидивирующего ВВК являлись частота наступления рецидивов и длительность интервала между ними. В 1-й группе исследования отследить возникновение симптомов в течение 6 месяцев после родоразрешения удалось у 18 пациенток, во 2-й группе – у 17 женщин. В таблице 4 отображена частота рецидивов ВВК и межрецидивный период, результаты представлены средними значениями.
Полученные результаты демонстрируют эффективность комплексной терапии хронического рецидивирующего ВВК, принципиальное значение в которой играют иммуномодулирующий препарат «Суперлимф» и ацидофильные лактобактерии «Ацилакт Дуо», благодаря которым значимо сокращается частота рецидивов и удлиняется период ремиссии.
У 40 пациенток, включенных в исследование, были оценены исходы беременности. Пациентки были родоразрешены в сроках от 37,2 до 41,1 недель гестации. В 1-й группе самопроизвольные роды наблюдались у 17/20 женщин (85%), у 1/20 (5%) – плановое кесарево сечение, у 2/20 (10%) – экстренное (в одном случае показанием был клинически узкий таз, во втором – острая гипоксия плода); во 2-й группе самопроизвольное родоразрешение было в 15/20 случаях (75%), остальные 5/20 (25%) – экстренное кесарево сечение (в одном случае – слабость родовой деятельности, в остальных – острая гипоксия плода). В основной группе роды осложнялись преждевременным излитием околоплодных вод в 3/20 (15%) случаях, в группе сравнения – в 7/20 (35%).
В основной группе оценка новорожденных по шкале Апгар составляла от 8 до 9 баллов, во 2-й группе – от 7 до 9 баллов. Средняя масса новорожденных составила 3256±37 г. Признаки внутриутробной инфекции чаще отмечались в группе сравнения – в 6/20 (30%) случаях в отличие от основной – 1/20 случай (5%). Представленные данные характеризуют исходы в основной группе, как более благоприятные, что отображает эффективность комплексной терапии хронического ВВК.
Комплексная терапия ВВК антимикотическим препаратом в комбинации с иммуномодулирующим средством «Суперлимф» и восстановлением микрофлоры влагалища кремом «Ацилакт Дуо» оказалась эффективной при беременности. Это обусловлено действием «Суперлимфа». Помимо восстановления иммунного баланса в организме, он потенцирует противогрибковый эффект натамицина, обусловленный действием природных компонентов, которые снижают способность Candida albicans к адгезии к эпителиальным клеткам влагалища и уменьшают его вирулентность. Ацилакт Дуо в свою очередь повышает количество ацидофильных лактобактерий на слизистой влагалища и за счет содержания в своем составе белково-пептидного комплекса продолжает поддерживать местный иммунитет. Применение препаратов «Суперлимф» и «Ацилакт Дуо» обеспечивает поддержание нормального функционального состояния влагалища.
Клиническое исследование показало, что комбинированная терапия имеет хорошую переносимость у пациенток, нивелирует клинические проявления, сокращает частоту рецидивов и удлиняет период ремиссии, улучшает акушерские и перинатальные исходы, что имеет принципиальное значение в терапии хронического рецидивирующего ВВК.
Заключение
По нашему мнению, комплексная терапия рецидивирующего ВВК беременных антимикотическими средствами с использованием иммуномодулирующего препарата «Суперлимф» и пробиотика привела к нормализации микроэкологии влагалища, сократила число рецидивов и улучшила материнские и перинатальные исходы.
