Кожа — один из важнейших органов-мишеней для половых стероидов. Эстрогены с помощью нескольких механизмов участвуют в регуляции многих функций клеток кожи, включая пролиферацию, морфогенез, дифференциацию и апоптоз. Классический путь связан с прямым взаимодействием эстрогена со специфическим внутриядерным эстрогенным рецептором (ЭР) с последующей регуляцией генной транскрипции. ЭР представлены практически во всех структурах кожи: в кератиноцитах, в клетках Лангерганса, меланоцитах, фибробластах, сальных железах, волосяных фолликулах, эндокринных железах и кровеносных сосудах [27, 34, 42]. Экспрессия ЭР в отдельных областях различна. Так, в коже лица обнаружено значительно большее их количество, чем, например, в коже молочных желез или бедер [46]. В большинстве структур кожи ЭРα представлены шире по сравнению с ЭРβ, хотя, например, в сальных железах экспрессия обоих типов ЭР сходна [46]. Эстрадиол усиливает пролиферацию кератиноцитов, экспрессирующих оба типа рецепторов, но в физиологических концентрациях в большей мере повышает число ЭРβ в этих клетках эпидермиса [47]. В фибробластах кожи человека обнаруживается ЭРα мРНК и ЭРβ мРНК, что свидетельствует о том, что влияние эстрадиола на дерму осуществляется с непосредственным участием ЭР, однако точные механизмы повышения содержания коллагена под их влиянием до конца не раскрыты [17]. Значимые отличия распределения ЭРα и ЭРβ в отдельных структурах кожи предполагают их специфическую роль, однако она пока остается не ясной. В любом случае, следует помнить о 60% гомологичности обоих типов ЭР и почти равном сродстве к большинству лигандов [45].
В настоящее время доказано, что эстрогены способны оказывать на клетку и более быстрые (негеномные) эффекты, которые реализуются в течение нескольких секунд. Эти неклассические эффекты зависят от способности эстрогенов взаимодействовать как смембранными ЭР, так и с нестероидными гормональными рецепторами типа GPR30, в результате чего активируются киназы митогенактивированного протеина (МАРК-пути), что позволяет четко регулировать транскрипцию специфических генов. Показано, что половые стероидные гормоны оказывают также влияние на клетки посредством механизмов, не предполагающих генную транскрипцию/экспрессию, благодаря активации цитоплазматических сигнальных путей, таких как Src/Shc/ERK [23]. Известно, что эти вторичные передатчикиактивируются с помощью многих трансмембранных тирозинкиназных рецепторов факторов роста, что определяет дополнительное воздействие эстрогенов путем активации рецепторов к факторам роста. Существует перекрестное взаимодействие между эстрогенами и такими факторами роста, как инсулиноподобный фактор роста 1 (ИПФР-1) и трансформирующий фактор роста α (TФР-α), широко представленные во многих тканях [12, 14]. Этиважные негеномные эффекты выявлены в фибробластах и клетках HeLa и непосредственно включены в защиту от апоптоза (запрограммированная гибель клеток). Помимо этого, регулирующее влияниена образование трансформирующего фактора роста β (ТФР-β), участвующего в усилении образования коллагена, также играет важную роль. G.S. Ashcroft и соавт. [5] показали, что эстрадиол ускоряет заживление ран именно с помощью повышения продукции фибробластами ТФР-β.
Еще в 70-х годах прошлого века было показано, что атрофические процессы, происходящие в эпидермисе, могут подвергнуться обратному развитию под влиянием эстрогенной терапии [33]. Недавно в двух различных исследованиях было подтверждено стимулирующее влияние эстрадиола на кератиноциты и проанализированы его возможные механизмы. N. Kanda и соавт. установили, что эстрадиол подавляет апоптоз кератиноцитов путем промотирования экспрессии антиапоптического белка Bcl-2 [28], а также индукции важного регулятора клеточного цикла — циклина D2 [21]. Этот эффект осуществляется путем взаимодействия эстрадиола с мембранным рецептором GPR30, активирующим циклический аденозинмонофосфат/сигнальныйпуть протеинкиназы А. Было обнаружено также, что эстрадиол стимулирует экспрессию другого важного регуляторного протеина клеточного цикла — циклина D1. По мнению S. Verdier-Sevrain и соавт. [47], эффекты эстрадиола реализуются с помощью мембранных рецепторов ЭРβ, активирующих MAPK-пути. Результаты этих двух работ подчеркивают важную роль мембранных рецепторов и активацию негеномного пути эстрогенного влияния на кожу, сходного с эффектами в других нерепродуктивных тканях-мишенях.
Как известно, эпидермис играет важнейшую роль в механизмах трансдермальной потери влаги. Еще в 1969 г. L. Rauramo и соавт. [35] установили не только увеличение толщины эпидермиса за счет усиления пролиферации кератиноцитов, но и улучшение гидратации кожи у женщин в постменопаузе уже спустя 3 мес от начала терапии эстрогенами. В последующем во многих исследованиях с помощью методов корнеометрии и себуметрии были выявлены изменения толщины и характеристик липидного слоя, покрывающего эпидермис, и его способности удерживать влагу в зависимости от эстрогенного статуса и влияния ЗГТ (трансдермальных и пероральных форм) по сравнению с исходным уровнем или с показателями у женщин, не получавших эту терапию [8].
В течение последних десятилетий было проведено множество исследований с целью изучения влияния эндогенных эстрогенов и ЗГТ на отдельные структурные компоненты дермы у женщин в постменопаузе, в основном сфокусированных на профилактике атрофических изменений коллагена и потери ГАГ, приводящих к уменьшению толщины и гидратации кожи и усугубляющих старение кожи в целом.
Толщина кожи у женщин, по данным разных авторов, увеличивается до 35—49 лет, а затем начинает уменьшаться, что связано в основном с изменениями количественных и качественных характеристик коллагеновых и эластических волокон [6]. Известно, что содержание коллагена в целом, а также соотношение коллаген III типа /I типа с возрастом снижаются [40, 44]. Если у взрослых лиц содержание коллагена в коже уменьшается в среднем примерно на 1% в год, то в течение 15—20 лет это снижение ускоряется (примерно на 2,1%), при этом наибольшая потеря приходится на первые 5 лет постменопаузы (около 30% от общего количества) вследствие резко наступающего дефицита эстрогенов. P. Affinito и соавт. [3], используя кожную биопсию, иммуногистохимические методы и компьютерный анализ имиджа, подтвердили снижение содержания кожного коллагена в целом и соотношения коллаген III типа/I типа уже в ранней постменопаузе по сравнению с аналогичными показателями у женщин в пременопаузе.
Точные механизмы влияния эстрогенов на интегративные свойства коллагена пока до конца не ясны. В экспериментальных исследованиях показано, что эстрогены способны подавлять деградацию коллагена, но они не оказывают стимулирующего влияния на синтез проколлагена в культуре дермальных клеток [26]. В большинстве исследований у женщин, получавших терапию эстрогенами, согласно данным гистологического исследования кожных биоптатов и компьютерного анализа имиджа отмечено повышение содержания волокон коллагена в коже от 1,8 до 6,5% в зависимости от типа, дозы, пути введения и длительности терапии по сравнению с теми, кто не получал эту терапию, или с исходным уровнем [10, 39]. К сожалению, полученные результаты нередко трудно сравнивать, поскольку в отдельных исследованиях применялись разные методы для определения содержания коллагена [7]. В ходе исследований с различным дизайном увеличение содержания коллагена способствовало увеличению толщины кожи (от 7 до 15%) на фоне различных режимов ЗГТ (пероральные формы, гелиили трансдермальные системы с эстрадиолом), что было подтверждено результатами кожной эхографии и гистологического изучения биоптатов кожи, по сравнению с аналогичным показателем у женщин, не получавших терапию [11, 15, 25].
Таким образом, эстрогенный дефицит приводит к уменьшению толщины кожи, во многом за счет ускорения атрофии дермы, и эти изменения могут подвергнуться обратному развитию под влиянием гормональной терапии. Следует помнить, что как и в отношении потери коллагена, благоприятное действие эстрогенов на толщину кожи зависит от ее исходной величины. Эффективность своевременно начатой терапии в ранней постменопаузе будет выше, поскольку в более поздние сроки изменения кожи могут носить необратимый характер.
Снижение с возрастом содержания ГАГ в коже [4] вносит значительный вклад в повышение сухости кожи, появление морщин и атрофию в целом [43]. Полагают, что развитие возрастных изменений коллагена также во многом определяется снижением гидратации дермы.
Показано, что при повышении уровня эстрогенов в организме женщины, например во время беременности, улучшаются гигроскопические свойства дермы и, наоборот, снижение их содержания способствует развитию сухости кожи, являющейся наиболее частым дерматологическим симптомом у женщин старшего возраста [37]. Результаты First National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES I) исследования, включавшего 3875 женщин в постменопаузе, показали, что на фоне эстрогенов статистически значимо снижалась вероятность развития сенильной сухой кожи по сравнению с теми, кто не принимал эту терапию (отношение риска = 0,76, 95% ДИ 0,60—0,97) [13]. Сходные результаты были получены в ряде проспективных рандомизированных двойных слепых контролируемых исследований [38,49, 50]. Авторы связывают положительное влияние эстрогенной терапии на способность кожи удерживать влагу с повышением уровня мукополисахаридов и гиалуроновой кислоты в дерме, что коррелировало с увеличением содержания в ней воды. Эти клинические результаты были подтверждены в ряде экспериментальных работ, продемонстрировавших повышение содержания ГАГ в коже уже через 2 нед от момента начала эстрогенной терапии [16].
Как уже отмечалось, у женщин в постменопаузе, не получающих ЗГТ, быстро нарастает чрезмерная растяжимость кожи, отражающая взаимосвязь между снижением уровня эстрогенов и дегенеративными изменениями эластических волокон дермы. В результате увеличения растяжимости и потери тонуса прогрессивно развиваются и/или углубляются кожные складки и морщины [7, 30]. В нескольких исследованиях с помощью компьютерного измерения способности кожи к деформации изучалось влияние эстрогенов на вялость кожи, в большинстве из которых было выявлено улучшение ее механических характеристик на фоне терапии. G.E. Pierard и соавт. [31] с помощью оптической профилометрии и компьютерного анализа имиджа сравнивали кожную растяжимость в трех группах женщин: 43 женщин в пременопаузе, 46 женщин в постменопаузе на фоне ЗГТ (0,625 мг КЭЭ + 5 мг медрогестона в последние 12 дней каждого цикла) и 25 женщин в постменопаузе без ЗГТ. Авторы выявили достаточно резкое повышение способности кожи к растяжению у женщин в постменопаузе, не получавших ЗГТ, и наоборот, использование ЗГТ способствовало снижению числа и глубины морщин. Данные выше упомянутого, наиболее крупного на сегодняшний день популяционного исследования First National Health and Nutrition Examination Survey свидетельствуют о том, что использование эстрогенов предупреждает появление морщин у женщин в постменопаузе [13].
Доказано, что активность кожных сальных желез зависит от уровня половых гормонов: эстрогены снижают число и величину этих желез, в то время как андрогены обладают обратным влиянием, стимулируя их секреторную активность. Следует отметить, что в области расположения волосяного фолликула и сальных желез (pilosebaceous unit) ЭРαрасположены обособленно от ЭРβ и андрогенных рецепторов [46], однако клиническая значимость такого распределения рецепторов пока не ясна. В клинических исследованиях было показано, что с возрастом секреция кожного сала уменьшается [18, 20]. В постменопаузе по сравнению с эстрогенами уровень андрогенов снижается более плавно, поэтому у ряда женщин может отмечаться относительное преобладание андрогенов, секретируемых клетками стромы яичников под влиянием возросшего уровня гонадотропинов, а клинические проявления включают жирную пористую кожу, акне, себорею, гирсутизм и андрогенную алопецию. Назначение монотерапии эстрогенами оказывает закономерное ингибирующее влияние на активность сальных желез [39] и ослабляет этипроявления, но назначение комбинированного режима ЗГТ у женщин с интактной маткой может способствовать повышению секреции кожного сала до 38% в зависимости от характеристик прогестагенного компонента [8] и послужить причиной появления акне и себореи.
В связи с вышесказанным важен правильный выбор прогестагенного компонента в составе ЗГТ, чтобы использовать не только многочисленные благоприятные эффекты эстрадиола, о которых упоминалось выше. Дроспиренон (ДРСП) — прогестаген четвертого поколения, одним из значительных преимуществ которого, помимо антиминералокортикоидного эффекта, является антиандрогенное влияние, по мощности которого он уступает только ципротерона ацетату и диеногесту. Антиандрогенные свойства ДРСП определяются его непосредственным конкурентным сродством к андрогенным рецепторам, а также опосредованным влиянием, поскольку, в отличие от прогестагенов 19-норстероидного ряда, он не связывается с глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС), и не снижает его уровень, а значит, уменьшает содержание свободных фракций андрогенов.
В одном из исследований [2] с участием 55 женщин (средний возраст 44,2±1,3 года) с проявлениями эстрогенного дефицита после односторонней или двусторонней овариэктомии оценивали ряд физиологических параметров кожи с использованием корнеометрии для определения уровня трансэпидермальной потери жидкости (теваметрия), себуметрии, рН-метрии, эластометрии и кутометрии (методы оценки эластичности и тургора кожи) исходно, а затем после 6 мес терапии анжеликом, включающим 1 мг 17 β-эстрадиола + 2 мг ДРСП (1-я группа, n=23), в сравнении с кремом новадиол на основе изофлавонов сои (2-я группа, n=17) и контрольной группой женщин, неполучавших никакого лечения (3-я группа, n=15). Исходно 56,5% женщин предъявляли жалобы на сухость кожи. К 6-му месяцу терапии анжеликом корнеометрические параметры в 1-й группе свидетельствовали о повышении гидратации кожи исоответствовали пременопаузальному уровню, во2-й группе были значимо ниже, а в 3-й группе вообще не менялись. Кроме того, в 1-й группе отмечена нормализация параметров салоотделения по данным себуметрии (во 2-й группе показатели были лучше, чем в 3-й группе, однако не достигали возрастной нормы). Кислотно-щелочная реакция (в норме слабокислая) нормализовалась у90% женщин 1-й группы (во 2-й группе — у 43,3%, в 3-й группе осталась без изменений). Было отмечено также снижение количества мимических и статических морщин, что было подтверждено в другом исследовании [1] с участием 15 женщин (средний возраст 52,0±1,25 года) с длительностью постменопаузы в среднем 3,8±0,91 года. Перед началом терапии и через 3 мес проводилась объективная оценка состояния кожи лица в височной области и в области наружного угла глаза, включающая оценку гладкости, упругости, шероховатости и морщинистости c помощью аппарата Visioscan VC98 (Courag + Khazaka, Германия). Сравнение снимков в динамике на фоне проводимой терапии показало заметное улучшение состояния кожи лица: уменьшение шелушения на81,6%, шероховатости на 64%, морщинистости на 20%, а также увеличение гладкости кожи на8%.
Таким образом, нормализация корнеосебуметрических параметров, ослабление субъективных ощущений сухости, уменьшение числа мелких морщин и улучшение внешнего вида кожи у женщин, применявших анжелик, свидетельствует о его широких терапевтических преимуществах в отношении стареющей кожи.
В отличие от ЭРα, ЭРβ наряду с андрогенными рецепторами широко экспрессируются в волосяных фолликулах, в клетках сосочкового слоя дермы и утолщенной части наружного слоя корня волоса [30, 46]. Это свидетельствует о том, что эстрогены оказывают влияние на волосяные фолликулы путем прямого связывания со специфическими рецепторами, и подтверждает их важную роль в процессе роста волос.
Высокий уровень системных эстрогенов вовремя беременности способствует росту и повышает густоту волос на голове, и наоборот, достаточно резкое снижение уровня эстрогенов в послеродовый период может сопровождаться усиленным выпадением волос [24]. В постменопаузе, помимо снижения уровня эстрогенов, выпадение волос может быть связано с развитием относительной гиперандрогении. Как известно, андрогены у женщин сокращают фазу анагена и удлиняют фазу телогена, уменьшающих размеры волосяных фоллликулов; способствуют обеднению микроциркуляторного русла дермы и нарушению трофики волосяного сосочка, активации провоспалительных цитокинов с образованием зон хронического иммунного воспаления в области волосяных фолликулов.
Для женщин в постменопаузе наиболее характерной является так называемая «фронтальная фиброзная алопеция», попытки применить ЗГТ при этой патологии оказались безуспешными [22]. Андрогенная алопеция, развивающаяся у генетически предрасположенных женщин, является второй по частоте формой потери волос у женщин в этот период и связана с усилением влияния наиболее мощного андрогена — дигидротестостерона (ДГТ), способствующего миниатюризации андрогенчувствительных волосяных фолликулов [36]. По данным иммуногистохимических исследований, относительное преобладание андрогенов при этой патологии коррелирует со снижением количества рецепторов к эстрогенам и высокой концентрацией андрогенных рецепторов в области волосяных фолликулов [48]. Следует помнить, что при резком развитии андрогенной алопеции и других признаков вирилизации необходимо в первую очередь исключить у пациентки наличие андрогенпродуцирующих опухолей яичников или надпочечников.
В тяжелых случаях у женщин сандрогенной алопецией применяют препараты с системным антиандрогенным влиянием, хотя данные об эффективности этой терапии противоречивы [9, 32, 41], к тому же большинство из них дают выраженные побочные эффекты. Представляет интерес тот факт, что попытки локального использования эстрогенов при андрогенной алопеции оказались достаточно успешными [19, 28, 29]. Авторы продемонстрировали модулирующее влияние эстрадиола на метаболизм андрогенов в волосяных фолликулах и снижение уровня ДГТ в сосочках дермы за счет индуцирования активности фермента ароматазы. Ароматаза ответственна за превращение тестостерона в эстрадиол, повышение ее активности приводит к снижению количества тестостерона, способного превратиться в ДГТ. Клинически на фоне эстрогенной терапии было отмечено увеличение фазы анагена и уменьшение фазы телогена по сравнению с аналогичными показателями у женщин, получавших плацебо. Прогестагены с антиандрогенным влиянием могут обладать значительной эффективностью в отношении андрогенной алопеции, поскольку в вышеупомянутом исследовании Ю.В. Моргулис и соавт. [2] на фоне применения анжелика было отмечено увеличение объема волос в зоне их поредения, что требует дальнейшего изучения.
Таким образом, ключевым признаком старения кожи являются деградация и структурные изменения коллагена и эластина, что обусловливает потерю эластичности и плотности кожи, уменьшение ее толщины, формирование морщин. Кроме того, резко снижаются влагоудерживающие свойства кожи и васкуляризация. В дополнение к повышению хронологического возраста, влиянию неблагоприятных факторов внешней среды менопауза, сопровождающаяся резким снижением уровня половых гормонов, оказывает глубинное воздействие на кожу, относящуюся к эстрогенчувствительным тканям.
Поскольку ЗГТ замедляет или смягчает появление многих закономерных возрастных признаков старения кожи, она, несомненно, должна занять достойное место в комплексной стратегии омоложения кожи в практической дерматокосметологии. Определенное положительное действие ЗГТ, включающей прогестагены с антиандрогенными свойствами, доказано при себорее, акне, гирсутизме, андрогенной алопеции, связанных с нередко развивающейся в постменопаузе относительной гиперандрогенией.
Помимо обеспечения стойкого эстетического эффекта, что благотворно отражается на внешнем виде женщин, качестве жизни, включая психоэмоциональное состояние и сексуальную функцию, дополнительным аргументом в пользу ЗГТ является ее благоприятное влияние на сходные и параллельно протекающие атрофические процессы в других коллагеновых структурах: в костном матриксе, урогенитальном тракте и сосудистой стенке, что полностью укладывается в концепцию сохранения «фенотипа здорового старения». В настоящее время назрела необходимость в проведении крупных исследований с хорошим дизайном для получения результатов, отвечающих современным требованиям доказательной медицины, чтобы гинекологи, назначая ЗГТ своим пациенткам по поводу менопаузальных расстройств, могли опираться на рекомендации, основанные на доказательных исследованиях, касающихся профилактического влияния ЗГТ в отношении старения кожи. Несомненно, назначенную по показаниям ЗГТ можно считать важным дополнением к комплексному уходу за кожей. Объединение усилий гинекологов, дерматологов, косметологов и активно мотивированных и информированных по этим вопросам современных женщин представляется перспективным направлением.
