Эндометриоз представляет собой социально значимую проблему, поскольку высока его распространенность среди молодых женщин, и это заболевание приводит к резкому снижению качества их жизни и бесплодию [1]. Частота внутреннего эндометриоза (аденомиоза) в структуре генитального эндометриоза достигает 70–90% [2].
Аденомиоз представляет собой одну из форм эндометриоза, для которой характерен прогрессивный инвазивный рост ткани эндометрия (желез и эндометриальной стромы) в толщу миометрия тела и перешейка матки, сопровождающийся гладкомышечной гиперплазией и гипертрофией [1]. Несмотря на то, что изучение аденомиоза продолжается уже более 150 лет, до сегодняшнего дня отсутствует единое мнение об этиологии и патогенезе данного заболевания.
В различные годы проводились исследования по изучению причин возникновения аденомиоза. В последние годы наибольшее распространение получила теория, согласно которой развитие заболевания происходит во время менструаций на фоне процессов регенерации, заживления и реэпителизации слизистой оболочки матки. Считается, что именно в момент менструации происходит внедрение клеток эндометрия в «ослабленную» переходную зону, имеющую структурные и функциональные различия по сравнению с остальным (внешним) миометрием [3]. Предложенная теория о роли стволовых клеток согласуется с фактом наличия автотравматизации матки. Повреждение тканей активирует мезенхимальные стволовые клетки, которые могут закладывать эктопические эндометриальные поражения путем нарушения ниш эндометриальных стволовых/прогениторных клеток [4].
При этом существует целый ряд различных теорий в отношении причин и механизмов развития аденомиоза [2, 5]. Согласно наиболее распространенной теории патогенеза аденомиоза, развитие заболевания происходит во время менструаций на фоне процессов регенерации, заживления и реэпителизации слизистой оболочки матки.
Аномальная дифференциация эндометриальных стволовых клеток может быть ответственной за гиперплазию гладкой мускулатуры. Другими словами, гемопоэтические стволовые клетки могут также дифференцироваться в эндометриоидные ткани в эктопических местах миометрия. На основе этих теорий клетки-предшественники, экспрессирующие маркеры стволовых клеток, такие как Musashi-1, могут достигать миометрия. Внедрение очагов эндометриоза в миометрий в свою очередь может способствовать высокой пролиферативной активности и плюрипотентной дифференцировке взрослых стволовых клеток. Нециклическая и аномальная экспрессия Musashi-1 при аденомиозе изменяет пролиферацию и апоптоз клеток эндометрия, усиливает способность эндометрия к внедрению в миометрий и рост эктопической ткани, что может способствовать инициированию и прогрессированию аденомиоза [6].
Эндометрий является активно пролиферирующей тканью, проходящей более 400 циклов роста, дифференцировки и регенерации клеток в течение всего репродуктивного периода жизни женщины. Клетки базального слоя эндометрия обеспечивают его циклическую регенерацию. Была выдвинута гипотеза о том, что соматические стволовые клетки эндометрия отвечают за циклическую регенерацию эндометрия. Стволовые клетки эндометрия имеют длительный пролиферирующий потенциал и производят железоподобные и стромаподобные клетки. Аномальная пролиферация стволовых эндометриальных клеток может быть вовлечена в патогенез определенных гинекологических заболеваний, в том числе эндометриоза, аденомиоза и рака эндометрия [7].
На Х Всемирном конгрессе по эндометриозу (10th World Congress in Endometriosis, Меlbourne, 2008) проведен Консенсус, где намечены основные перспективы научных инновационных исследований. Одно из направлений основывалось на данных, подтверждающих существование предполагаемых эндометриальных эпителиальных и мезенхимальных стволовых прогениторных клеток [8]. Играют ли эти клетки роль в создании эндометриоидных поражений, еще предстоит узнать. Выявление маркеров эндометриальных стволовых мезенхимальных клеток должно способствовать изучению их роли в развитии эндометриоидных очагов.
Международными экспертами признано [9], что аденомиоз – малоизученное заболевание, поскольку до настоящего времени остаются нерешенными вопросы этиологии и патогенеза. Нет достоверных данных о влиянии аденомиоза на репродуктивную функцию.
Цель исследования: повышение эффективности диагностики и оперативного лечения пациенток с узловым и диффузным аденомиозом с помощью изучения экспрессии маркеров стволовых клеток в эутопическом и эктопическом эндометрии.
Материал и методы исследования
В данное исследование были включены 150 женщин, оперированных в отделении оперативной гинекологии НЦАГиП им В.И. Кулакова. Диагноз диффузного и узлового аденомиоза верифицирован гистологически. Все больные были разделены на две группы. Первую группу составили 60 пациенток с диффузной формой аденомиоза (ДАМ), вторую группу – 90 больных с узловой формой или кистозной формой аденомиоза (УАМ).
Для определения формы и стадии распространенности ДАМ использовалась классификация, предложенная академиком Л.В. Адамян [10].
Критериями включения в данное исследование служили: наличие клинически установленного диагноза ДАМ, УАМ или сочетанной формы аденомиоза, возраст пациенток от 18 до 55 лет, отсутствие миомы матки и злокачественных новообразований.
Всем больным было проведено оперативное лечение лапароскопическим (98%) или лапаротомическим (2%) доступом. Объем операции определяли в зависимости от возраста, наличия сопутствующих гинекологических заболеваний и репродуктивных планов пациентки.
Гистологическое исследование проведено у 150 пациенток с фиксацией материала в 10% забуференном формалине по общепринятой методике с окраской гематоксилином и эозином.
Для гистологического и иммуногистохимического исследования использовали образцы эндометрия, взятые у пациенток с аденомиозом, резецированные участки миометрия, пораженные аденомиозом.
Для иммуногистохимического исследования готовили срезы толщиной 4 мкм, которые наносили на высоко адгезивные стекла и сушили при температуре 37°С в течение 18 часов. После депарафинизации проводили регидратацию в батарее спиртов 95º, 80º, 70º, инкубируя в каждом растворе по 2 минуты. Восстановление антигенной активности проводили в PT Link («Dako») при температуре 97°С в течение 20 мин в 10 мм цитратном буфере рН 6,0. Остывшие стекла помещали во влажные камеры (для предотвращения высыхания срезов) и инкубировали 15 минут в 3% растворе перекиси водорода для блокирования эндогенной пероксидазы. Реакцию с первичными антителами проводили в течение 30 минут при комнатной температуре. Для изучения экспрессии маркера стволовых клеток Musashi1 в ядрах и цитоплазме клеток эутопического и эктопического эндометрия использовали кроличьи поликлональные антитела к Musashi-1 (Msh1) (ab21628, 1:100,Abcam) и к циклооксигеназе–2 (COX2) (1:200, Invitrogen), а также мышиные моноклональные антитела к OCT4 (MRQ-10, 1:100, Cell Marque). Для визуализации мест связывания антител с антигенами использовали реакцию окисления субстрата 3,3-диаминобензидина (ДАБ) пероксидазой хрена в присутствии перекиси водорода с образованием водонерастворимого конечного продукта коричневого цвета системы «EnVision» («Dako Cytomation»). Для правильной постановки реакций ставили положительные и отрицательные контроли. В качестве отрицательных контролей брали образцы исследуемых срезов, которые подвергались стандартной процедуре иммуногистохимической реакции, но без добавления первичных антител. Положительные контроли для каждого антитела выбирали в соответствии со спецификациями фирмы производителя. После проведения реакций срезы контрастировали гематоксилином и заключали в синтетическую среду «Shandon mount TM» (USA). Количественную оценку экспрессии Musashi-1 и COX-2 проводили по уровню оптической плотности эпителиальных и стромальных клеток эутопического эндометрия и аденомиоза при помощи системы анализа изображения на базе микроскопа «Nicon Eclipse 80i» с использованием программы «Nis Elements 3.2». Экспрессию OCT4 оценивали по количеству (в %) положительно окрашенных ядер.
Статистический анализ полученных данных проводили при помощи стандартных методов математико-статистической обработки с использованием программы Statistica 6.0, включая непараметрический метод Манна–Уитни. Различия расценивались статистически значимыми при p<0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
Средний возраст женщин первой группы составил 44,9±6,3 года, второй группы – 35,4±7,1 года. Наиболее часто пациентки обеих групп предъявляли жалобы на обильные менструации: в 1-й группе – 43 (72,9%) женщины и во 2-й группе – 63 (70,8%). При этом обильные менструации, приводящие к анемизации, были отмечены у 37% пациенток обеих групп, минимальные цифры уровня гемоглобина достигали 109,8±22,0 г/л у пациенток с ДАМ и 120,3±16,0 г/л у пациенток с УАМ. Скудные кровянистые выделения по типу «мазни» до и после менструаций беспокоили 26 (44,1%) в 1-й группе и 44 (49,4%) пациенток во 2-й группе. Жалобы на болезненные менструации чаще предъявляли пациентки с УАМ – 65 (73,0%), чем с диффузной формой – 30 (50,9%). Боли внизу живота, не связанные с менструацией, отмечены в 1-й группе у 27 (45,8%) и во 2-й группе у 55 (61,8%). Диспареуния у пациенток с аденомиозом встречалась довольно редко: в 1-й группе – у 9 (15,3%), во 2-й – у 8 (9,0%). Необходимо также отметить, что период от момента появления первых жалоб до установления диагноза составил в среднем 3,3±2,8 года в 1-й группе и 2,9±2,9 года во 2-й группе.
Средний возраст менархе у женщин обследуемых групп существенно не различался и составил 13,2±1,2 года и 12,9±1,3 года соответственно. Длительность менструального цикла у всех пациенток была в пределах нормативных значений и в среднем составила 29,8±6,2 дня – в группе ДАМ и 28,2±2,7 дня у пациенток с УАМ. Длительность менструаций составила 6,1±1,9 дня при диффузной форме и 5,6±1,6 дня при узловой форме.
Из 150 женщин беременности в анамнезе наступили у 72% (n=108) женщин: в 1-й группе – 88% (n=53), во 2-й группе 61% (n=55). В среднем количество беременностей достигало 3,2±2,0 в группе с ДАМ и 1,8±2,1 в группе с УАМ. Родами завершилось 28,9% беременностей в 1-й группе и 35,4% беременностей 2-й группы. Аборты были произведены в 1-й группе в 52,6% и во 2-й группе в 56,7% случаев всех беременностей. Самопроизвольные выкидыши были у 11 и 22,5% женщин соответственно. Внематочные беременности были выявлены в анамнезе в 4,6% в группе с ДАМ и в 6,4% случаев в группе с УАМ. При этом среднее количество родов было небольшим и составляло 1,3±0,9 в 1-й группе и 0,5±0,7 во 2-й группе. То есть 83% (n=49) женщин 1-й группы и 34% (n=31) 2-й группы имели хотя бы 1 роды в анамнезе. Таким образом, нереализованная репродуктивная функция отмечена у 27% (n=11) 1-й группы и 66% (n=59) 2-й группы.
Необходимо отметить, что 26,7% (n=16) с ДАМ и 68,9% (n=62) женщин в группе с УАМ страдали бесплодием (р<0,05). Первичное бесплодие выявлено у 46,8%, а вторичное у 53,2% в 1-й группе, во 2-й группе – 37,5% (n=6) с первичным и 62,5% (n=10) женщин с вторичным бесплодием. Программы ЭКО были проведены в анамнезе у 21,7% (n=17) женщин с бесплодием обеих групп: в 1-й группе – у 31,2 (n=5) женщин, во 2-й группе – у 19,3% (n=12) женщин. Неэффективными программы ЭКО оказались у 80% (n=4) женщин 1-й группы и 83,3% (n=10) 2-й группы.
Полученные нами данные согласуются с результатами ранее проведенных исследований, указывающих на то, что пациентки с УАМ по сравнению с диффузным чаще страдают бесплодием [5].
При анализе данных анамнеза было установлено, что 20 (22,5%) женщин в группе с УАМ и 12 (20%) женщин с ДАМ ранее уже перенесли операции по поводу эндометриоза. Так, резекция яичников по поводу эндометриоидных кист была у 11 (55%) во 2-й группе и 3 (25%) в 1-й группе, коагуляция очагов наружного генитального эндометриоза – у 20 (100%) и 11 (91,6%) соответственно, иссечение инфильтративных форм эндометриоза – у 7 (30%) женщин во 2-й группе и у 4 (33,3%) в 1-й группе. Также отмечено наличие в анамнезе операций по поводу других гинекологических заболеваний. Миомэктомию перенесли 18% пациенток 1-й группы и 11% 2-й группы, резекцию яичников по поводу доброкачественных кист – 5% в 1-й и 13,3% во 2-й группе, выскабливание эндометрия по поводу патологии эндометрия были в анамнезе у 38% в группе с ДАМ и 14,5% в группе с УАМ.
Всем женщинам обеих групп было проведено хирургическое лечение лапароскопическим и лапаротомным доступом. Показаниями к оперативному лечению были рецидивирующие маточные кровотечения, приводящие к анемии, резко выраженный болевой синдром, а также отсутствие наступления беременности у женщин репродуктивного возраста. В 98% всех случаев операция производилась лапароскопическим доступом.
Органосохраняющее лечение было проведено у 92 (61,3 %) женщин репродуктивного возраста с нереализованной генеративной функцией, настаивающих на сохранении матки (в 1-й группе – 18,5%, во 2-й группе – 81,5%). Однако 22,4% женщинам репродуктивного возраста до 40 лет с выраженным болевым синдромом и/или менометроррагиями с наличием ДАМ III–IV степени и отсутствием эффекта от проводимого гормонального лечения была проведена гистерэктомия.
Основными методами диагностики были ультразвуковое исследование (УЗИ) и магнитно-резонансная томография (МРТ) органов малого таза. Наиболее информативными для установления стадии распространенности, формы, размеров очагов и точной локализации были трехмерное (3D) УЗИ и МРТ. С учетом полученной более точной информации производилось формирование плана оперативного лечения.
При осмотре матки во время лапароскопии отмечалось поражение миометрия эндометриозом, степень которого варьировала от незначительной инфильтрации до поражения всей толщи в зависимости от стадии заболевания. Однако в связи с отсутствием четкой демаркационной линии отграничить здоровую ткань от измененной в некоторых случаях было весьма проблематично.
Объем хирургического лечения зависел от возраста пациентки, клинических проявлений заболевания, репродуктивных планов, а также от наличия сочетанной патологии. В случаях распространенных стадий и у старшей возрастной категории проводилась гистерэктомия с придатками или без. Но особый интерес представляет оценка эффективности и целесообразности органосохраняющих операций при аденомиозе. Органосохраняющая операция была проведена 92 из 150 обследованных нами пациенток. При УАМ выполнялось иссечение узлов, а при диффузной форме – максимально возможное иссечение миометрия, пораженного аденомиозом, с последующим восстановлением целостности стенки матки двухрядным викриловым швом. У пациенток старшего возраста и не заинтересованных в сохранении репродуктивной функции, при аденомиозе III–IV степени выполнена гистерэктомия (38,6%). Границы иссечения миометрия зависят от границ поражения, определенных при обследовании (УЗИ, МРТ, 3D УЗИ).
В результате сравнительного анализа показателей проведенного оперативного лечения пациенток 1-й и 2-й групп установлено, что средняя продолжительность операции лапароскопии и иссечения аденомиоза при ДАМ составила 130,0±41,1 минуты, а при узловой форме – 120,1±47,5 минуты, что также указывает на сложность проведения органосохраняющей операции при ДАМ. Объем кровопотери соответствовал 141,5±87,5 мл в 1-й группе и 157,1±169,0 мл во 2-й группе.
Средний размер узлов аденомиоза составлял 3,85±2,20 см. В основном узлы располагались по задней стенке матки (55,1%), по передней стенке – в 38,6% случаев и в области дна – в 13,5% случаев. Выбор метода ушивания ложа узлов зависел от их размеров и расположения узла относительно полости матки. Гистерорезектоскопическое удаление аденомиозных узлов осуществлялось в 3,4% случаев.
В случаях наличия ДАМ по данным УЗИ и интраоперационным параметрам было произведено вычисление объема матки по формуле J. Brunn [11]. Средняя величина составила 178,3±61,3 см3, что значительно превышает нормальные показатели объема матки и бесспорно подтверждает тяжелую дисменорею у данных женщин. А.И. Давыдов и соавт. [12] считают наиболее достоверными эхографическими критериями аденомиоза увеличение толщины матки, а также округлость формы тела матки при ее величине свыше 128 см3.
При морфологическом исследовании операционного материала (n=40) среди пучков мышечной ткани нами выявлено наличие очагов аденомиоза в виде железистых включений, выстланных кубическим или цилиндрическим эпителием и окруженных эндометриальной стромой.
При иммуногистохимическом анализе ткани эндометрия (n=14) и аденомиоза (n=26) установлено, что положительная реакция с Musashi-1 наблюдалась как в ядрах, так и в цитоплазме железистых и стромальных клеток. Для COX-2 была характерна цитоплазматическая реакция. При этом выраженность экспрессии изученных маркеров зависела от фазы менструального цикла и формы аденомиоза.
На препаратах эндометрия более высокие уровни экспрессии Musashi-1 наблюдались в фазу пролиферации. При этом максимальные значения имелись в ядрах эпителиоцитов, где они превышали аналогичные показатели фазы секреции на 35%. Цитоплазматический уровень экспрессии Musashi-1 в пролиферирующем эпителии был на 21,7% выше значений фазы секреции. В клетках стромы интенсивность реакции также преобладала в фазу пролиферации (на 3,8 и 24,2% в ядрах и цитоплазме соответственно).
В участках аденомиоза нами установлены более высокие уровни экспрессии Musashi-1 по сравнению с эутопическим эндометрием. Действительно, при УАМ значения ядерной и цитоплазматической экспрессии в фазу пролиферации превышали соответствующие показатели эндометрия на 45,1 и 38,1% (р<0,05), а при диффузной форме – на 25,9 и 25,4% (р<0,05). В то же время в цитогенной строме УАМ уровни экспрессии в ядрах и цитоплазме были выше значений стромальных клеток эндометрия на 37,0 и 35,4%, а при ДАМ – на 12,0 и 13,4% соответственно (рис. 1).
В результате количественного анализа интенсивности реакции на COX-2 установлено, что в ткани нормального эндометрия наиболее высокий уровень экспрессии отмечался в эпителиальных клетках в фазу пролиферации, превышающий соответствующие значения стромальных клеток в 1,9 раза (p<0,05). В фазу секреции экспрессия COX-2 также преобладала в эпителиоцитах, но лишь на 9,7% (рис. 2).
Участки аденомиоза (рис. 3) характеризовались более высокими уровнями экспрессии COX-2 по сравнению с клетками эутопического эндометрия. Наиболее высокие значения зарегистрированы нами при УАМ. Так, уровни COX-2 в эпителиальных и стромальных клетках образцов УАМ превышали соответствующие показатели эндометрия фазы пролиферации на 143,1 и 91,8% соответственно, а при ДАМ – на 128,5 и 30,1% соответственно. При сравнении интенсивности реакции в клетках эндометрия фазы секреции обращали на себя внимание высокие значения экспрессии COX-2 в цитоплазме эпителиальных клеток УАМ.
Положительная иммуногистохимическая реакция с OCT4 (рис. 4) отмечалась в ядрах эпителиальных и стромальных клеток. Нормальный эндометрий фазы секреции характеризовался более высоким (на 20,1%) количеством окрашенных клеток в железистом компоненте по сравнению со стромальным, в фазу же пролиферации их количество несколько (на 7,7%) преобладало в строме. Участки аденомиоза характеризовались бóльшим количеством позитивных клеток. В наблюдениях УАМ таких OCT4+ эпителиальных и стромальных клеток было больше на 67,7 и 41,3% соответственно, чем в эутопическом эндометрии фазы пролиферации. В участках же ДАМ их количество превышало аналогичные показатели на 123,2 и 90,4% соответственно (р<0,05) (рис. 5).
Таким образом, иммуногистохимическими методами доказано повышение уровней экспрессии маркеров стволовых клеток в участках аденомиоза. Выявление таких особенностей свидетельствует в пользу теории участия стволовых клеток в патогенезе эндометриоза.
По мнению Y. Chen и соавт. [6], аномальная повышенная экспрессия Musashi-1 при аденомиозе изменяет пролиферацию и апоптоз клеток эндометрия и усиливает способность эндометрия к внедрению в миометрий и рост эктопической ткани, которые могут нести ответственность за инициирование и прогрессирование аденомиоза.
На основании проведенного нами количественного анализа иммуногистохимических препаратов установлено повышение уровней экспрессии маркера стволовых клеток Musashi-1 в тканях аденомиоза по сравнению с клетками эндометрия. Также зарегистрированы наиболее высокие значения уровня иммуногистохимической реакции в тканях УАМ, в частности в эпителиальных клетках в фазу секреции. При этом независимо от формы аденомиоза, более заметные отклонения от показателей эутопического эндометрия определялись в ядрах и цитоплазме клеток железистого компонента.
Полученные результаты подтверждают господствующее в последние годы мнение о возможности развития эндометриоза из стволовых клеток. Согласно данной теории патогенеза аденомиоза, развитие заболевания обусловлено внедрением во время менструации клеток эндометрия в так называемую переходную зону (эндометрио-миометриальный барьер) с последующей их пролиферацией и активным ростом. Основным источником роста и выживания таких очагов аденомиоза считаются стволовые – прогениторные клетки эндометрия. В свою очередь усиление пролиферации клеток эндометрия при одновременном угнетении процессов их апоптоза во многом обусловлено Msh1. По данным M. Götte c соавт. [13], участки эндометриоидной аденокарциномы характеризуются повышенной экспрессией Msh1, которая коррелирует с развитием инвазии и метастазов. Более того, Msh1 солокализуется с теломеразой, которая является обратной траскриптазой, обеспечивающей постоянное деление стволовых и опухолевых клеток [14].
Необходимо также добавить, что зарегистрированные нами более высокие уровни экспрессии Msh1 при УАМ, который все чаще рассматривается как отдельное заболевание и обозначается термином аденомиома, косвенно подтверждают подобное суждение ряда исследователей [15].
Следовательно, уровень экспрессии Msh1 отражает пролиферативный потенциал эпителиальных и стромальных эндометриальных клеток. Наиболее интенсивная реакция в эутопическом эндометрии отмечается в фазу пролиферации по сравнению с фазой секреции. В участках аденомиоза нами установлено выраженное повышение уровней экспрессии Msh1 по сравнению с клетками эутопического эндометрия. Наиболее высокие значения интенсивности окраски установлены в наблюдениях УАМ, особенно в эпителиальных клетках в фазу секреции менструального цикла, что в свою очередь указывает на роль соматических стволовых клеток в развитии и прогрессировании различных форм аденомиоза.
Известно, что белок OCT4 является ключевым фактором транскрипции в регуляции самообновления эмбриональных стволовых клеток и плюрипотентности эмбриональных стволовых клеток и примордиальных зародышевых клеток [16]. В нормальном эндометрии OCT4 содействует регулярной циклической внутриматочной регенерации. В то же время было показано, что OCT4 также является ключевым фактором в перепрограммировании соматических клеток в плюрипотентное состояние. Согласно данным литературы, повышенная экспрессия OCT4 в соматических тканях связана с образованием раковых стволовых клеток, а также с повышенным риском метастазирования опухолей. Сверхэкспрессия OCT4 усиливает эпителиально-мезенхимальный переход и тем самым способствует малигнизации тканей и органов [17].
Имеющиеся в литературе [17, 18] данные о выявлении OCT4 в эктопических эндометриальных тканях позволяют понять, почему избыточная экспрессия OCT4 стимулирует клеточную подвижность в эндометриоидных и первичных стромальных клетках. На основании проведенных иммуногистохимических исследований нами установлено увеличение количества OCT4+ эпителиальных и стромальных клеток в участках аденомиоза.
При изучении экспрессии OCT4 антигенов в эктопических эпителиальных клетках было показано, что эти клетки, по крайней мере, частично, могут представлять собой субпопуляции с опухолевым потенциалом и, следовательно, могут трансформироваться в раковые клетки. Полученные нами данные подтверждают данные литературы о высоком риске развития различных типов опухолей и прежде всего рака яичников у женщин, страдающих эндометриозом [19].
Весьма интересные данные получены нами при изучении экспрессии COX-2. Как известно, циклооксигеназы регулируют синтез простагландинов из арахидоновой кислоты. Описаны две изоформы (COX-1 и COX-2), отличающиеся своей локализацией: COX-1 выявляется в различных видах тканей и органов, COX-2 участвует в развитии и прогрессии опухолей [20].
Кроме того, по данным литературы [21], повышенная экспрессия COX-2 зарегистрирована в участках аденомиоза и эндометриоза. Согласно мнению С. Chеn и соавт., повышенное образование простагландинов способствует миграции и вторжению стромальных клеток эндометриоидных гетеротопий, то есть COX-2 рассматривается в качестве важного звена патогенеза аденомиоза. Одним из путей прогрессирования эндометриоза является увеличение роста клеток путем активации рецепторов Е простагландинов (EP рецепторов) и простагландин Е2-опосредованное ингибирование апоптоза при повышении активности СОХ-2 [21, 22].
С другой стороны, ингибирование СОХ-2 влияет на выраженность пролиферации, а также инвазию и миграцию эндометриоидных эпителиальных и стромальных клеток [22]. Соответственно, потенциальной мишенью ингибирования COX-2 и синтеза простагландинов может быть воздействие нестероидных противовоспалительных препаратов.
Заключение
Резюмируя полученные данные, следует подчеркнуть наличие существенных отличий в клинической картине и патоморфологических характеристиках диффузной и узловой форм аденомиоза. Можно предположить, что основными звеньями развития аденомиоза являются ослабление или повреждение соединительной зоны и активация стволовых клеток эутопического эндометрия, выражающаяся, в частности, в сверхэкспрессии маркеров стволовых клеток. Изученный нами Musashi-1 считается важным активатором пролиферации клеток и ингибитором апоптоза. С ингибированием апоптоза связана также гиперэкспрессия другого изученного маркера – COX-2, а выявленная повышенная экспрессия OCT4 в первичных эндометриоидных стромальных клетках может лежать в основе повышения миграционной активности клеток эндометрия и активации процесса эпителиально-мезенхимального перехода. Результаты нашего исследования и данные литературы позволяют частично объяснить причину отсутствия эффекта от проводимого гормонального лечения и рецидивирования заболевания, указывая на необходимость поиска таргетных воздействий именно на данные звенья патогенеза.
