Одной из наиболее актуальных проблем современного акушерства являются репродуктивные потери. В источниках литературы последних лет репродуктивные потери, наблюдаемые в различные сроки беременности, все чаще объединяют в так называемый синдром потери плода (СПП) независимо от особенностей этиологии и патогенеза. Связь между невынашиванием беременности и нарушениями в системе гемостаза сегодня привлекает особое внимание акушеров-гинекологов и гематологов.
Значимую роль в развитии тромботических осложнений во время беременности и соответственно в нарушении фетоплацентарного кровообращения играют различные врожденные и приобретенные тромбофилии – состояния, предрасполагающие к гиперкоагуляционным изменениям. По данным разных авторов, на долю последних в структуре причин потери плода приходится от 40 до 75% [3]. Среди врожденных тромбофилий мутации генов фактора V (фактор V Лейден) и протромбина (протромбин G20210A) большинством исследователей рассматриваются как независимые факторы риска повторных эпизодов невынашивания [3]. Наличие множественных тромбофилических дефектов повышает риск прерывания беременности в 9–14 раз по сравнению с 4-кратным риском в присутствии одного дефекта [3].
На фоне проявлений тромбофилии может страдать ранняя (аваскулярная) и более поздняя фаза имплантации эмбриона, а в дальнейшем и плацентация. Тромбофилия напрямую или опосредованно влияет на процесс имплантации и ранние стадии эмбриогенеза [2]. Выделяют несколько критических периодов, когда риск угрозы прерывания беременности и внутриутробной гибели плода очень высок, особенно при наличии факторов риска. Первый критический период приходится на конец 1-й и всю 2-ю нед гестации, второй – на 3 – 6-ю нед и совпадает с критической фазой плацентации, так называемой первой волной инвазии цитотрофобласта [5]. В связи с этим выявление факторов риска
прерывания беременности именно в эти критические периоды является залогом адекватной, а главное, своевременной профилактики СПП. Оценка значимости тех или иных тромбофилий в свою очередь поможет определить практикующему акушеру тактику ведения беременности.
В данном сообщении мы хотим поделиться опытом ведения женщин, беременность которых осложнилась угрозой прерывания по причине отслойки хориона и образования ретрохориальной гематомы, а при углубленном лабораторном обследовании были выявлены факторы риска репродуктивных потерь.
Материал и методы исследования
С целью своевременного выявления женщин с прогнозируемым риском прерывания беременности и оказания им специализированной медицинской помощи в 2007 г. на базе женской консультации № 22 Санкт-Петербурга был создан кабинет профилактики невынашивания беременности, а в 2009 г. и кабинет гематолога. Женская консультация № 22 является самой крупной в Санкт-Петербурге. Ежегодно в ней наблюдаются и обследуются 5000 беременных. За 3 года работы в специализированных кабинетах наблюдались и успешно родоразрешены 99 женщин, при обследовании которых по причине репродуктивных потерь или угрозы их возникновения были выявлены те или иные тромбофилические состояния. Средний возраст беременных женщин составил 32,7 года. Клинико-лабораторное обследование беременных и функциональные методы обследования состояния плода включали кардиотокографию, эхографию, допплерометрию маточных и фетоплацентарных сосудов. Исследования проведены в женской консультация № 22. Обследование
на носительст во генов наследственных тромбофилий, а также функциональная оценка системы гемостаза проведены в лаборатории биохимии и лаборатории свертывания крови ФГУ Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России.
Беременные были обследованы на носительство следующих генетических маркеров: мутация в гене фактора V (фактор V Лейден), мутация G20210→A в гене протромбина, полиморфизм C677→T в гене MTHFR, полиморфизм 4G/5G в гене PAI-1, полиморфизм G/A-455 в гене фактора I и полиморфизм PIA1/A2 в гене GpIIIa.
Оценка состояния гемостаза проведена с помованного парциального тромбопластинового времени (АПТВ), протромбиновый тест по Квику, концентрация фибриногена, тромбиновое время, активность фактора VIII, активность фактора Виллебранда, активность антитромбина, Хагеманзависимый лизис эуглобиновой фракции плазмы, уровень D-димера, тест генерации тромбина (ТГТ), а также показателей внутрисосудистой активации тромбоцитов.
Результаты исследования и обсуждение
Признаки угрозы прерывания на раннем сроке беременности (с 5-й по 12-ю нед) были выявлены у 70 (70,7%) из 99 наблюдавшихся женщин. При этом у 32 женщин (32,3% от общего числа пациенток) была диагностирована ретрохориальная гематома. Методом выбора диагностики являлось УЗИ малого таза. Субхориальную гематому, как правило, диагностировали при сроке беременности 7 нед (что соответствует времени регресса желтого тела).
О высокой частоте встречаемости угрозы прерывания на раннем сроке беременности среди женщин с СПП свидетельствуют и данные Т.Ю. Пестриковой и соавт. [4]. А по данным S. Nagy и соавт., частота возникновения ретрохориальной гематомы при привычном невынашивании беременности составляет 10–15% [1].
Клиническая характеристика беременных с ретрохориальной гематомой несколько различалась. Так, у 23 из 32 беременных с ретрохориальной гематомой были эпизоды потери плода в предшествующую беременность на разных сроках гестации. Первичные потери плода наблюдались у 16 беременных. Вторичные потери, когда имела место реализация нормальной репродуктивной функции в первую беременность, отмечены у 7 женщин. Одна замершая беременность была в анамнезе у 10 женщин, 12 пациенток потеряли 2 беременности, в 3 случаях повторные потери были связаны с антенатальной гибелью плода при сроке беременности 25, 30 и 34 нед.
Из 32 женщин с ретрохориальной гематомой 9 беременных ранее не имели репродуктивных потерь. Однако в процессе сбора анамнеза у них была выявлена неблагоприятная наследственность: тромбозы, инсульты, варикозная болезнь нижних конечностей, сахарный диабет 2-го типа у ближайших родственников, наличие анемии в течение жизни у самой беременной, аутоиммунный тиреоидит, осложнения в предыдущую беременность (тяжелая преэклампсия, синдром задержки развития плода, послеродовое кровотечение, тромботические осложнения после родов).
В 43,8% случаев у женщин с ретрохориальной гематомой перед наступлением настоящей беременности имело место искусственное прерывание беременности, в то время как у беременных
без ретрохориальной гематомы искусственное прерывание беременности было лишь у 26,9% женщин. Эти данные позволяют предположить влияние внутриутриматочных вмешательств на развитие ретрохориальной гематомы в течение последующих беременностей.
Все беременные были обследованы на носительство генов, ассоциированных с наследственной тромбофилией. Частота комбинаций аллельного полиморфизма в основном встречалась по двум генным мутациям у 14 (43,7%) женщин. Чаще всего встречались мутации генаMTHFR – у 19(59%) женщин и полиморфизм гена PAI-1 – у 14 (44%) женщин. Полиморфизм одного гена был выявлен у 7 беременных. Также у 7 (21,9%) беременных выявлено более 2 генных мутаций, у 3 беременных обнаружено гетерозиготное носительство фактора V (FV Leiden), у 1 беременной – мутация G20210→A в гене протромбина.
Всем женщинам, беременность которых осложнилась образованием ретрохориальной гематомы, был назначен препарат дюфастон (дидрогестерон) по 10 мг 3 раза в день до 16 нед беременности. Дюфастон – это ретропрогестерон, который обладает более высоким сродством к прогестероновым рецепторам, чем прогестерон. Именно поэтому дидрогестерон легко связывается с рецепторами даже в проблемном эндометрии, проявляя все необходимые для поддержки беременности прогестероновые эффекты: гестагенный, иммуномодулирующий, токолитический, а также предупреждает развитие
первичной фетоплацентарной недостаточности. Установлено что дидрогестерон увеличивает
синтез прогестерониндуцированного блокирующего фактора, снижает уровень провоспалительных цитокинов, предотвращает отторжение плода материнскими иммунными клетками и обеспечивает более благоприятное течение беременности [6]. Длительность приема препарата была ориентирована на остановку маточного кровотечения и появление признаков организации гематомы, после чего дозу дидрогестерона уменьшали до 20 мг в сут. При повторяющихся симптомах отслойки хориона лечение дополняли назначением антибактериальной терапии: амоксиклав (амоксициллин 875 мг в сочетании с клавулановой кислотой 125 мг) 2 раза в день в течение 5–7 дней. С целью улучшения реологических свойств крови и профилактики возможного тромбообразования в системе фетоплацентарного кровообращения после постановки диагноза ретрохориальной гематомы применяли энзимотерапию (вобэнзим по 3 таблетки 3 раза в день) в течение 3 нед, а в последующем – дипиридамол и низкомолекулярные гепарины (НМГ).
НМГ (фраксипарин или эноксапарин) назначали 15 беременным после остановки кровотечения. Фраксипарин вводили по 0,3 мг 2 раза в день, эноксапарин натрия (клексан) – по 0,4 мг 1 раз в день не менее 10 дней. Показаниями к назначению НМГ служило повышение уровня D-димера в сочетании с другими признаками гиперкоагуляции (увеличение активности факторов VIII и Виллебранда, уровня фибриногена,
удлинение Хагеманзависимого лизиса эуглобулиновой фракции плазмы), а также появление таких акушерских осложнений, как угроза прерывания беременности, преэклампсия, синдром задержки развития плода.
На фоне комплексной терапии к 12–13-недельному сроку беременности у всех обследованных женщин был отмечен регресс ретрохориальной гематомы по данным эхографического исследования. Все беременные, прошедшие лечение по вышеуказанной схеме, родоразрешены живыми детьми. В 27 наблюдениях это были своевременные роды, у 5 беременных произошли преждевременные роды на 31–36-й нед беременности. Кесарево сечение было выполнено 12 беременным: в 8 наблюдениях при доношенном сроке беременности и в 4 – при преждевременных родах. В 4 наблюдениях показанием
к кесареву сечению послужил синдром задержки развития плода с признаками нарушения его
жизнедеятельности. В 3 случаях срок беременности составил 32–33 нед и в 1 случае – 36 нед.
В остальных наблюдениях показанием к кесареву сечению явились сочетание рубца на матке
с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом, рубцовая деформация шейки матки после диатермоконизации по поводу сarcinoma in situ и выпадение петель пуповины у беременной с двойней.
Масса новорожденных от 3000 до 4000 г была у 20 беременных, крупные размеры плода — более 4000 г – у 4 беременных. Все доношенные дети родились с оценкой по шкале Апгар 8–9 баллов. Масса детей при преждевременных родах составила 2200—2770 г. В одном наблюдении масса младенца, рожденного на 31-й неделе беременности, была 1700 г. Оценка состояния детей по шкале Апгар составила 7–8 баллов. В качестве примера, подтверждающего развитие угрожающего самопроизвольного аборта у беременной при сочетании ретрохориальной гематомы с носительством мутации фактора V (FV Leiden), приводим следующее клиническое наблюдение.
Пациенка Б., 27 лет, первобеременная, обратилась в кабинет невынашивания в связи с рецидивирующим угрожающим выкидышем в сроке 7 и 10 нед беременности, на фоне которого образовалась ретрохориальная гематома. Беременная дважды была госпитализирована в гинекологический стационар на 7-й и 10-й неделе беременности. В анамнезе бронхиальная астма в стадии ремиссии, хронический цистит, гепатит А. Менструальная функция не нарушена, гинекологический анамнез не отягощен. Наследственность отягощена наличием варикозной болезни у матери. По поводу имеющейся ретрохориальной гематомы проведена терапия дидрогестероном (дюфастоном) с 7-й по 16-ю неделю беременности в дозе 10 мг 3 раза в сутки и вобэнзимом по 3 таблетки 3 раза в день в течение 21 дня. Симптомы угрожающего прерывания беременности были купированы и беременной предложили провести обследование на генетические маркеры тромбофилии. В процессе обследования установлены мутация в гене фактора V (FV Leiden), полиморфизм C677→T в гене MTHFR и полиморфизм 4G/5G в гене PAI-1.
Выявление у беременной гиперкоагуляционного статуса, а также мониторинг эффективности терапии НМГ были проведены с помощью ТГТ по методике H.Hemker (Calibrated Automated Thrombogram, Thrombinoscope bv, Нидерланды). В отличие от применяющихся в настоящее время лабораторных методов оценки гемостаза ТГТ позволяет получить представление о системе в целом, отражает взаимодействие между собой про- и антикоагулянтных механизмов. В данной работе применили особую модифкацию ТГТ – постановку с добавлением тромбомодулина, что позволило установить факт наличия и степень выраженности резистентности к активированному протеину С (АРС-резистентность), состояния, обусловленного выявленной мутацией FV (Leiden). Оценены количественные показатели – ЕТР (эндогенный тромбиновый потенциал) и Peak thrombin (пиковая концентрация тромбина). Исходно показатели кривой ТГТ превышали верхнюю границу нормы (ЕТР=2173 нм·мин,Peak thrombin=383,7 нм), при этом выявлена выраженная АРС-резистентность (падение показателя ЕТР в присутствии тромбомодулина составило всего 11% при норме более 40%). На 10-й день терапии фраксипарином в дозе 0,3 мл 2 раза в сутки показатели ТГТ незначительно снизились – на 5 и 4% по сравнению с исходными (ЕТР=2067 нм·мин, Peak thrombin=369,7 нм), что свидетельствовало о недостаточности антикоагулянтного эффекта. На основании полученных результатов было принято решение отменить фраксипарин и назначить эноксапарин в дозе 40 мг 2 раза в сутки. На 10-й день терапии эноксапарином показатели ТГТ снизились на 27 и 27% по сравнению с исходными (ЕТР=1588 нм·мин, Peak thrombin=280,17 нм). При этом количественная оценка показала снижение АРС-резистентности (падение ЕТР составило 35% при норме более 40%). Антикоагулянтный эффект, достигнутый благодаря терапии эноксапарином, был более выраженным в сравнении с таковым при назначении фраксипарина. Полученные результаты ТГТ позволили провести индивидуальную оценку эффективности терапии НМГ и сделать вывод о большей эффективности эноксапарина при коррекции гиперкоагуляции у данной пациентки, обусловленной беременностью и мутацией FV (Leiden).
Поздних акушерских осложнений на фоне лечения НМГ у наблюдаемой женщины не было. Роды произошли при сроке беременности 38 нед. Родилась живая доношенная девочка с оценкой по шкале Апгар 8–9 баллов.
Таким образом, появление признаков угрозы прерывания беременности в сочетании с образованием ретрохориальной гематомы можно рассматривать как маркер гематологических нарушений в периоде ранней и поздней стадии имп-
лантации. Сочетание ретрохориальной гематомы с наследственной или приобретенной тромбофилией способствует формированию первичной плацентарной недостаточности и повышает риск ранних и поздних репродуктивных потерь. Наиболее часто ретрохориальная гематома возникает у беременных, прервавших первую беременность методом искуственного аборта, страдающих аутоиммунным тиреоидитом, варикозной болезнью, заболеваниями сердечно-сосудистой системы, хроническими инфекциями.
В состав комплексной терапии женщин с ретрохориальной гематомой должны входить прогестагены (дидрогестерон), а также препараты, улучшающие реологию крови и снижающие коагуляционный потенциал крови (НМГ, энзимотерапия).
Опыт совместного ведения беременных женщин акушером и гематологом в условиях женской консультации № 22 позволил избежать репродуктивных потерь среди всех обследованных, что доказывает необходимость организации постоянного наблюдения за женщинами, у которых в анамнезе были антенатальные потери в раннем и позднем сроке беременности.
