A clinical case of sporadic serous tubal intraepithelial carcinoma during surgical treatment for uterine myoma

Andreev A.I., Ivanova N.V., Aziev O.V., Shcherbakova L.N., Porokhovoy V.O., Shamarakova M.V., Mogirevskaya O.A., Asaturova A.V., Ezhova L.S., Faizullina N.M.

Center for Family Planning and Reproduction, Moscow Healthcare Department, Moscow 117209, Sevastopolsky Prospect 24A, Russia; Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia, Moscow 117997, Ac. Oparina str. 4, Russia
Background. The current concept of the pathogenesis of ovarian serous cancer and primary peritoneal serous carcinoma suggests the presence of prior serous tubal intraepithelial carcinoma (STIC). The basis for this statement is accumulated data on a concurrence of ovarian and primary peritoneal serous cancer and STIC. Furthermore, STIC is detected in women with BRCA1 and BRCA2 mutations after prophylactic adnexectomy. At the same time, there is information on STIC found in women with benign gynecologic disease.
Description. The paper presents a clinical case of a 50-year-old patient whose histological examination of the material obtained during surgery for uterine myoma exhibited STIC on the left and minor serous carcinoma foci in the commissures on the surface of the right ovary. Immunohistological examination revealed the high expression of the markers Ki-67 and p53 in all tumor samples.
Conclusion. Serous carcinoma foci in the commissures on the surface of the right ovary appear to be a highly aggressive primary peritoneal carcinoma, the precursor of which was STIC. Detailed histological examination of the fallopian tubes could reveal highly aggressive serous cancer at the preclinical stage in the patient with initially diagnosed benign lesion of the female reproductive system.

Keywords

ovarian serous carcinoma
serous tubal intraepithelial carcinoma
primary peritoneal serous carcinoma
Ki-67
p53

В последнее десятилетие значительно расширилось представление о патогенезе рака яичников [1, 2], который по-прежнему остается наиболее частой причиной смерти пациенток с новообразованиями органов женской репродуктивной системы [3, 4].

Результатом многочисленных морфологических и молекулярно-генетических исследований стало подразделение овариальной карциномы на два типа, имеющие различные структурные особенности и клиническое течение. К первому типу относят низкоагрессивные серозную, эндометриоидную, муцинозную и светлоклеточную карциномы. Эти опухоли представляют собой кистозные образования, ограниченные яичником, с нечеткой границей, наличием мутаций KRAS, BRAF, PTEN, PIK3CA, CTNNB1, ARID1A и PPP2R1A. Особенностью данной патологии является медленное прогрессирование доброкачественного поражения в пограничное с постепенно возрастающей степенью атипии и в последующем развитие неинвазивной и инвазивной низкоагрессивной карциномы. Ко второму типу злокачественных опухолей яичника относят высокоагрессивные серозную, эндометриоидную, недифференцированную карциномы и злокачественные смешанные мезодермальные опухоли. Им присущ быстрый рост, генетическая гомогенность, диагностирование на поздних стадиях, торпидное течение [5, 6].

В конце 1990-х гг. – начале 2000-х гг. с целью снижения риска развития серозного рака у женщин с наличием BRCA1 и BRCA2 мутаций широкое распространение получила профилактическая сальпингооварэктомия. При морфологическом исследовании материала, полученного в результате этой манипуляции, в 5–15% случаев наряду с неизмененными яичниками была выявлена серозная трубная интраэпителиальная карцинома (англ. Serous tubal intraepithelial carcinoma – STIC), располагавшаяся преимущественно в фимбриальном отделе [7, 8] и характеризующаяся многорядностью эпителия, гиперхромными атипическими ядрами клеток, наличием митозов, повышенной экспрессией маркеров р53 и ki-67 при иммуногистохимическом исследовании [9]. Дальнейшие исследования выявили STIC у 10–15% женщин с BRCA1 и BRCA2 мутациями [10] и у 50–60% женщин с серозной карциномой [11]. Кроме того, в образцах STIC и серозной карциномы была обнаружена идентичная ТР53 мутация, что доказывает их единое проис­хождение [12].

В литературе имеются сведения о том, что STIC также патогенетически связана с развитием высоко агрессивной первичной серозной перитонеальной карциномы, которая является редкой злокачественной опухолью брюшной полости. Первичная серозная перитонеальная карцинома по клиническим проявлениям, гистологическому строению и генетическому профилю имеет сходство с серозной карциномой яичника [13, 14], однако отличается обширным вовлечением в патологический процесс сальника и менее успешным воздействием химиотерапевтических препаратов [15].

По мнению ряда авторов, возникающая вследствие хронического воспалительного процесса «папиллярная трубная гиперплазия», характеризующаяся кластерами трубного эпителия или мелкими папиллярными структурами, присутствием псаммомных телец, возможно, предшествует низкоагрессивной серозной карциноме яичников. Подтверждение этой гипотезы послужит доказательством развития обоих типов карциномы яичника (низко- и высокоагрессивной) из эпителия маточной трубы, и вторичного вовлечения яичника в процесс канцерогенеза [16, 17].

Учитывая вышесказанное, не вызывает сомнения необходимость тщательного исследования маточных труб у всех пациенток гинекологического профиля и выявления патологических изменений трубного эпителия с целью определения дальнейших адекватных лечебных мероприятий.

Клиническое наблюдение

Вниманию представляется клиническое наблюдение пациентки 50 лет с миомой матки, проявляющейся менометроррагией и вторичной анемией. По поводу вышеуказанного диагноза лапароскопическим доступом были произведены гистерэктомия, правосторонняя аднексэктомия, левосторонняя тубэктомия. При интраоперационном осмотре левый яичник выглядел неизмененным и был сохранен.

При макроскопическом исследовании размеры тела матки составили 8×7,5×6 см, в области правого угла и задней стенки визуализировались два миоматозных узла, деформирующих полость матки. Узлы диаметром 3 и 5 см имели сферическую форму, псевдокапсулу, плотноэластическую консистенцию, на разрезе – белесовато-серый цвет, волокнистое строение. Толщина передней и задней стенки матки вне узлов – 2,4 см, слизистая тела матки равномерной толщины – 0,2 см. Шейка матки 2,5×2,3×2,1 см, на разрезе с присутствием единичных кист диаметром до 0,5 см, заполненных слизью. Правый яичник размерами 4,1×3,2 см, отличался наличием спаек на серозной поверхности, содержал кистозное образование диаметром 3,1 см с гладкой, блестящей внутренней поверхностью. Правая маточная труба длиной 6 см, диаметром 0,5 см, спаяна плоскостными спайками с правым яичником. Левая маточная труба размерами 6,5×0,5 см. Взятие материала на исследование и приготовление гистологических препаратов осуществлялись стандартным способом. Маточные трубы были исследованы полностью.

При микроскопическом исследовании диагностированы лейомиома тела матки с подслизистым расположением одного из узлов, очаговый аденомиоз, эндометрий стадии пролиферации, ретенционные кисты шейки матки, серозная цистаденома правого яичника, правосторонний хронический периоофорит и перисальпингит. В фимбриальном отделе левой маточной трубы обнаружен участок серозной интраэпителиальной карциномы с увеличенными округлыми клетками с полиморфными, гиперхромными ядрами, глыбчатым ядерным хроматином, увеличенным ядерно-цитоплазматическим соотношением, псевдомногорядностью эпителия, потерей полярности, отсутствием ресничек на поверхности клеток, повышенной митотической активностью. Правая маточная труба, включая фимбриальный отдел, имела обычное строение. Вместе с тем, микроскопические фрагменты серозной карциномы были выявлены в спайках на поверхности правого яичника (рисунок А, Г). Образцы левой маточной трубы и правого яичника с очагами опухоли были подвергнуты иммуногистохимическому исследованию с использованием моноклональных антител к p53 (clone D07, Dako Denmark) и к Ki-67 (clone MIB-1, Dako, Denmark). В препарате фимбрий левой маточной трубы в участке карциномы выраженное окрашивание p53 отмечалось в более 75% атипических клеток, высокая экспрессия ki-67 – в более 80% (рисунок Б-В). В образцах очага опухоли в спайках на поверхности правого яичника выявлено более 50% позитивных в отношении р53 и более 75% – ki-67 клеток (рисунок Д-Е).

Полученные результаты иммуногистохимического изучения экспрессии маркеров ki-67 и р53 указывают на высокую пролиферативную активность и наличие ТР53 мутации в препаратах серозной карциномы фимбриального отдела левой маточной трубы и в спайках на поверхности правого яичника, что позволяет отнести данное поражение ко второму высоко агрессивному типу, включающему серозную трубную интраэпителиальную карциному и серозный рак яичников или первичную серозную перитонеальную карциному. Взаимосвязь ТР53 мутации с высоко агрессивной серозной карциномой доказали R. Kuhn и соавт. в своей работе по генетическому исследованию 29 образцов серозной карциномы и сосуществующей STIC. Авторы выявили соматические мутации ТР53 во всех 29 фрагментах и идентичные мутации ТР53 в 27 из 29 случаев серозной карциномы и STIC [18].

А. Yemelyanova и соавт. при иммуногистохимическом и генетическом изучении 43 высоко агрессивных серозных карцином яичника и первичных серозных перитонеальных карцином, установили, что иммуногистохимическое исследование экспрессии р53 в опухоли может служить альтернативой генетическому определению мутации ТР53. При этом интенсивное диффузное окрашивание более 60% клеток указывает на наличие миссенс-мутации, а полное отсутствие окрашивания – на нонсенс-мутацию [19]. Согласно данным литературы, отсутствие экспрессии р53, связанное с нонсенс мутацией, обусловливает более неблагоприятное течение заболевания по сравнению со случаями с миссенс-мутацией [20, 21].

Следует отметить, что мутации в гене ТР53 наблюдаются более чем в 95% высокогрессивных серозных карцином и хотя взаимосвязь между ТР53 мутацией и выживаемостью пациентов не установлена, достоверно доказано, что ТР53 мутация является начальным этапом в развитии высокоагрессивной серозной карциномы [22].

Мелкие фрагменты высокоагрессивной серозной карциномы, располагающиеся в спайках на поверхности правого яичника, при отсутствии инвазивного роста в овариальную строму, в сочетании с предположительно интактным или микроскопическим поражением левого яичника, возможно, представляют собой высокоагрессивную первичную серозную перитонеальную карциному. Аналогичные макроскопические особенности яичников описаны С. Przybycin и соавт., которые установили вовлечение яичников у 7 из 8 женщин с первичной серозной перитонеальной карциномой: у двух – одностороннее и у пяти – двустороннее, при этом лишь в одном случае на поверхности яичника визуализировались мелкие узловатые образования, в остальных случаях поверхность яичника была гладкая. При этом 50% первичных серозных перитонеальных карцином ассоциированы со STIC [23]. В литературе имеются сведения об оккультном диагностировании STIC, ассоциированном с первичной серозной перитонеальной карциномой и не пораженными яичниками. Так, S. Nasser и соавт. доложили о 51-летней пациентке, которой в связи с обнаружением в шеечных мазках признаков, подозрительных в отношении аденокарциномы, была проведена гистероскопия, лапароскопия с биопсией брюшины, двусторонняя аднексэктомия и диагностирована правосторонняя STIC. Впоследствии после радикального хирургического вмешательства была выявлена высоко агрессивная первичная серозная перитонеальная карцинома, при этом в обоих яичниках опухолевый рост отсутствовал [24].

Кроме того, J. Seidman и соавт. в своем исследовании маточных труб от 51 женщины с первичной перитонеальной карциномой, II–IV стадии по FIGO, диагностировали STIC у 19 из них, при этом у 53% STIC располагались в фимбриальном отделе, у 20% – в фимбриях и слизистой маточной трубы, у 20% – лишь в слизистой маточной трубы.

В результате этого доказано сосуществование STIC у половины пациенток с первичной серозной перитонеальной карциномой и подтверждена теория возникновения первичной серозной перитонеальной карциномы из оккультной серозной карциномы маточной трубы [25].

Заключение

Таким образом, установленные у данной пациентки STIC и высокоагрессивная первичная серозная перитонеальная карцинома, вероятно, представляют последовательные стадии единого патологического процесса, при котором STIC послужила источником развития высокоагрессивной первичной серозной перитонеальной карциномы. Подробное гистологическое исследование маточных труб у пациентки с доброкачественным гинекологическим заболеванием позволило выявить высокоагрессивный серозный рак на доклинической стадии.

Supplementary Materials

  1. Figure. A-C. Fimbrial part of the fallopian tube with serous tubal intraepithelial carcinoma (STIC) (A. hematoxylin and eosin stain, x 400, B. p53 expression in STIC, x 400, C. Ki-67 expression in STIC, x400). D-F. Tumor cells in the adhesion on the ovarian surface (D. hematoxylin and eosin stain, x 400, E. p53 expression in the tumor cells in the adhesion on the ovarian surface, Ki-67 expression in the tumor cells in the adhesion on the ovarian surface).

References

1. Zhordaniya K.I., Payanidi Yu.G., Kalinicheva E.V. Two ways of serous ovarian cancer. Onkoginekologiya. 2014; 3: 42-8. (in Russian)

2. Kurman R.J., Shih Ie.M. The origin and pathogenesis of epithelial ovarian cancer: a proposed unifying theory. Am. J. Surg. Pathol. 2010; 34(3): 433-43.

3. Karseladze A.I. Some of the clinical problems of morphology of epithelial ovarian tumors. Prakticheskaya onkologiya. 2000; 1(4): 14-8. (in Russian)

4. Kurman R.J. Origin and molecular pathogenesis of ovarian high- grade serous carcinoma. Ann. Oncol. 2013; 24(Suppl. 10): x16-21.

5. Kurman R.J., Shih Ie.M. Molecular pathogenesis and extraovarian origin of epithelial ovarian cancer-shifting the paradigm. Hum. Pathol. 2011; 42(7): 918-31.

6. Boyd C., McCluggage W.G. Low-grade ovarian serous neoplasms (low-grade serous carcinoma and serous borderline tumor) associated with high-grade serous carcinoma or undifferentiated carcinoma: report of a series of cases of an unusual phenomenon. Am. J. Surg. Pathol. 2012; 36(3): 368-75.

7. Danilova N.V., Andreeva Yu.Yu., Korolev A.V., Vinogradov I.I., Zavalishina L.E., Frank G.A. The role of dysplastic changes in the epithelium of the fallopian tube in the histogenesis of ovarian cancer. Arhiv patologii. 2014; 76(4): 9-14. (in Russian)

8. Sehdev A.S., Kurman R.J., Kuhn E., Shih Ie.M. Serous tubal intraepithelial carcinoma upregulates markers associated with high-grade serous carcinomas including rsf-1 (HBXAP), cyclin E and fatty acid synthase. Mod. Pathol. 2010; 23(6): 844-55.

9. Jarboe E., Folkins A., Nucci M.R., Kindelberger D., Drapkin R., Miron A. et al. Serous carcinogenesis in the fallopian tube: a descriptive classification. Int. J. Gynecol. Pathol. 2008; 27(1): 1-9.

10. Finch A., Shaw P., Rosen B., Murphy J., Narod S.A., Colgan T.J. Clinical and pathologic findings of prophylactic salpingo-oophorectomies in 159 BRCA1 and BRCA2 carriers. Gynecol. Oncol. 2006; 100(1): 58-64.

11. Callahan M.J., Crum C.P., Medeiros F., Kindelberger D.W., Elvin J.A., Garber J.E. et al. Primary fallopian tube malignancies in BRCA-positive women undergoing surgery for ovarian cancer risk reduction. J. Clin. Oncol. 2007; 25(25): 3985-90.

12. Kindelberger D.W., Lee Y., Mironetal A., Hirsch M.S., Feltmate C., Medeiros F. Intraepithelial carcinoma of the fimbria and pelvic serous carcinoma: evidence for a causal relationship. Am. J. Surg. Pathol. 2007; 31(2): 161-9.

13. Dubernard G., Morice P., Rey A., Camatte S., Fourchotte V., Thoury A. et al. Prognosis of stage III or IV primary peritoneal serous papillary carcinoma. Eur. J. Surg. Oncol. 2004; 30(9): 976-81.

14. Schorge J.O., Muto M.G., Lee S.J., Huang L.W., Welch W.R., Bell D.A. et al. BRCA1-related papillary serous carcinoma of the peritoneum has a unique molecular pathogenesis. Cancer Res. 2000; 60(5): 1361-4.

15. Choi C.H., Kim T.J., Kim W.Y., Ahn G.H., Lee J.W., Kim B.G. Papillary serous carcinoma in ovaries of normal size: a clinicopathologic study of 20 cases and comparison with extraovarian peritoneal papillary serous carcinoma. Gynecol. Oncol. 2007; 105(3): 762-8.

16. Asaturova A.V., Kogan E.A., Ezhova L.S., Zharkov N.V., Faizullina N.M., Khabas G.N. Papillary tubal hyperplasia: Concurrence with serous borderline ovarian tumors and molecular biological characteristics. Akusherstvo i ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2015; (11): 58-64. (in Russian)

17. Kurman R.J., Vang R., Junge J., Hannibal C.G., Kjaer S.K., Shih Ie.M. Papillary tubal hyperplasia: the putative precursor of ovarian atypical proliferative (borderline) serous tumors, noninvasive implants, and endosalpingiosis. Am. J. Surg. Pathol. 2011; 35(11): 1605-14.

18. Kuhn E., Kurman R.J., Vang R., Sehdev A.S., Han G., Soslow R. et al. TP53 mutations in serous tubal intraepithelial carcinoma and concurrent pelvic high-grade serous carcinoma-evidence supporting the clonal relationship of the two lesions. J. Pathol. 2012; 226(3): 421-6.

19. Yemelyanova A., Vang R., Kshirsagar M., Lu D., Marks M.A., Shih Ie.M. et al. Immunohistochemical staining patterns of p53 can serve as a surrogate marker for TP53 mutations in ovarian carcinoma: an immunohistochemical and nucleotide sequencing analysis. Mod. Pathol. 2011; 24(9): 1248-53.

20. Shahin M.S., Hughes J.H., Sood A.K., Buller R.E. The prognostic significance of p53 tumor suppressor gene alterations in ovarian carcinoma. Cancer. 2000; 89(9): 2006-17.

21. Hashimoto T., Tokuchi Y., Hayashi M., Kobayashi Y., Nishida K., Hayashi S. et al. p53 null mutations undetected by immunohistochemical staining predict a poor outcome with early-stage non-small cell lung carcinomas. Cancer Res. 1999; 59(21): 5572-7.

22. Ahmed A.A., Etemadmoghadam D., Temple J., Lynch A.G., Riad M., Sharma R. et al. Driver mutations in TP53 are ubiquitous in high grade serous carcinoma of the ovary. J. Pathol. 2010; 221(1): 49-56.

23. Przybycin C.G., Kurman R.J., Ronnett B.M., Shin Ie.M., Vang R. Are all pelvic (nonuterine) serous carcinomas of tubal origin? Am. J. Surg. Pathol. 2010; 34(10):1407-16.

24. Nasser S., Arsenic R., Lohneis P., Kosian P., Sehouli J. A case of primary peritoneal carcinoma: evidence for a precursor in the fallopian tube. Anticancer Res. 2014; 34(1): 407-12.

25. Seidman J.D., Zhao P., Yemelyanova A. “Primary peritoneal” high-grade serous carcinoma is likely metastatic from serous tubal intraepithelial carcinoma: assessing the new paradigm of ovarian and pelvic serous carcinogenesis and its implications for screening for ovarian cancer. Gynecol. Oncol. 2011; 120(3): 470-3.

Received 21.01.2016

Accepted 29.01.2016

About the Authors

Andreev Andrei I., PhD, Head of the pathogystology department, Center for Family Planning and Reproduction, Moscow Healthcare Department. 117209, Russia, Moscow, Sevastopolsky Prospect 24A. Tel.: +74953319245. E-mail: andreevxxx@mail.ru
Ivanova N.V., PhD, Head of the gynecology department, Center for Family Planning and Reproduction, Moscow Healthcare Department. 117209, Russia, Moscow, Sevastopolsky Prospect 24A. Tel.: +74953318629. E-mail: Natalia.trubitzina@rambler.ru
Aziev O.V., MD, Gynecologist of the gynecology department, Center for Family Planning and Reproduction, Moscow Healthcare Department. 117209, Russia, Moscow, Sevastopolsky Prospect 24A. Tel.: +74953318749. E-mail: Oaziev@yandex.ru
Shcherbakova L.N., PhD, Center for Family Planning and Reproduction, Moscow Healthcare Department. 117209, Russia, Moscow, Sevastopolsky Prospect 24A. Tel.: +74953318749. E-mail: liya@post.com
Porokhovoy V.O., Surgeon of the gynecology department, Center for Family Planning and Reproduction, Moscow Healthcare Department. 117209, Russia, Moscow, Sevastopolsky Prospect 24A. Tel.: +74953316948. E-mail: v_porohovoy@rambler.ru
Shamarakova M.V., PhD, Pathologist of the pathohistology department, Center for Family Planning and Reproduction, Moscow Healthcare Department. 117209, Russia, Moscow, Sevastopolsky Prospect 24A. Tel.: +74953319245. E-mail: mshamarakova@yandex.ru
Mogirevskaya O.A., PhD, Pathologist of the pathohistology department, Center for Family Planning and Reproduction, Moscow Healthcare Department. 117209, Russia, Moscow, Sevastopolsky Prospect 24A. Tel.: +74953319245. E-mail: mogirevskaya@yandex.ru
Asaturova A.V., PhD, senior scientific researcher of department of anatomic pathology, Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +74954382311. E-mail: a_asaturova@oparina4.ru
Ezhova L.S., PhD, senior scientific researcher of department anatomic pathology, Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +74954382311. E-mail: l_ezhova@oparina4.ru
Fayzullina N.M., PhD, senior scientific researcher of department anatomic pathology, Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +74954382311. E-mail: n_faizullina@oparina4.ru

For citations: Andreev A.I., Ivanova N.V., Aziev O.V., Shcherbakova L.N., Porokhovoy V.O., Shamarakova M.V., Mogirevskaya O.A., Asaturova A.V., Ezhova L.S., Faizullina N.M. A clinical case of sporadic serous tubal intraepithelial carcinoma during surgical treatment for uterine myoma. Akusherstvo i ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2016; (7): 119-124. (in Russian)
http://dx.doi.org/10.18565/aig.2016.7.119-124

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.