Во всем мире ожирение признано одной из важнейших проблем современного здравоохранения из-за высокой распространенности и участия в развитии различных, в том числе смертельных заболеваний. Около полумиллиарда жителей планеты в возрасте старше 18 лет имеют избыточную массу тела [1]. В России этот показатель достигает 50%, у женщин нарушения жирового обмена отмечаются чаще, чем у мужчин [2].
Ожирение развивается вследствие несоответствия между затраченной энергией и энергией, получаемой извне. Это несоответствие чаще всего возникает как результат низкой физической активности и избыточного потребления калорий, но может также обусловливаться генетической предрасположенностью или эндокринной патологией [3]. Ожирение и сопровождающие его нарушения обмена жиров и углеводов являются доказанными факторами риска сердечно-сосудистых, неврологических и онкологических заболеваний. В последние годы накапливаются данные об участии расстройств жирового обмена в формировании нарушений женской репродуктивной функции и бесплодия [4]. Однако, несмотря на наличие множества исследований взаимосвязи ожирения и расстройств женского репродуктивного здоровья, механизмы этой связи до сих пор мало изучены.
Роль адипокинов в эндокринной регуляции репродуктивной функции и ее нарушениях
Жировая ткань выполняет не только депонирующую функцию, но и продуцирует значительное количество различных пептидов (адипокинов), оказывающих влияние на гемопоэз, иммунную систему, выработку гормонов и гомеостаз в целом. Многие из этих биологически активных веществ участвуют в регуляции репродуктивной функции, и в последние годы в этом контексте активно изучается роль адипонектина, лептина, резистина, фактора некроза опухоли альфа (TNF-α) и других субстанций [5].
Адипонектин считается одним из важнейших участников обеспечения физиологии репродукции. Белок состоит из 244 аминокислот и синтезируется исключительно в адипоцитах жировой ткани. Его уровень у больных ожирением ниже, чем у людей с нормальной массой тела, в отличие от других адипокинов. Низкий уровень адипонектина в плазме крови приводит к возникновению резистентности к инсулину за счет стимуляции фосфорилирования тирозина рецептора инсулина [6]. Поэтому, согласно данным C. Heidemann и соавт., низкий уровень адипонектина в плазме крови является сильным и независимым предиктором развития сахарного диабета 2-го типа [7]. Адипонектин снижает поступление жирных кислот в печень и стимулирует их окисление путем активации протеинкиназы, вследствие чего снижается синтез триглицеридов и продукция глюкозы печенью, что можно рассматривать как протективный эффект в отношении развития обменных нарушений [8]. Содержание адипонектина в плазме крови отрицательно коррелирует с уровнями холестерина, триглицеридов и глюкозы [9].
Адипонектин регулирует выработку гормонов гипофиза и ингибирует секрецию лютеинизирующего гормона (ЛГ). На периферическом уровне рецепторы к адипонектину экспрессируются фолликулярными клетками. Связываясь с рецептором, адипонектин увеличивает синтез прогестерона и эстрадиола [10]. Влияние адипонектина на репродуктивную функцию хорошо прослеживается у больных с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) при сочетании избыточного веса или ожирения с ановуляцией. При данных заболеваниях отмечается статистически значимое снижение концентрации адипонектина в плазме крови [11]. Недостаточное фосфорилирование тирозина и активация серинфосфорилирования в процессе пострецепторной передачи сигнала ЛГ при дефиците адипонектина может стать основой овариальной гиперандрогении. Уровни адипонектина отрицательно коррелируют с концентрациями тестостерона [9].
Еще один пептид, резистин, секретируется преимущественно преадипоцитами и в меньшей степени – зрелыми адипоцитами, локализованными в абдоминальной клетчатке. В настоящий момент резистину отводится роль регулятора адипогенеза благодаря его способности ингибировать дифференцировку преадипоцитов в адипоциты [12]. Помимо этого, резистин регулирует чувствительность к инсулину и гомеостаз глюкозы на различных уровнях: от ингибирования транспортеров глюкозы и блокады внутриклеточной сигнализации инсулина до стимуляции синтеза глюкозы печенью [13].
Провоспалительный цитокин TNF-α продуцируется различными клетками, в том числе адипоцитами, макрофагами и лимфоцитами. У больных ожирением основным источником TNF-α являются макрофаги, число которых при ожирении увеличивается. В противоположность адипонектину, TNF-α ингибирует активность тирозинкиназы и субстрата инсулинового рецептора-1. Таким образом, TNF-α может замедлять передачу сигналов инсулина и участвовать в развитии резистентности к инсулину при ожирении [14].
TNF-α снижает секрецию адипонектина адипоцитами, а также уменьшает секрецию гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) и ЛГ, влияя тем самым на стероидогенез в яичниках. Интересно, что уровень TNF-α меняется с возрастом, и в период ранней постменопаузы он значительно выше, чем у более молодых женщин [15].
Один из самых изученных на сегодня продуктов жировой ткани лептин состоит из 146 аминокислот и вырабатывается в результате экспрессии гена OB адипоцитами, а также клетками гипофиза, гипоталамуса, плаценты и эпителия желудка, молочных и половых желез [6]. Помимо центральной регуляции аппетита (анорексигенный эффект), одной из ключевых функций лептина является защита периферических тканей от накопления липидов. Лептин оказывает антистеатогенное действие и предохраняет организм от возникновения липотоксикоза, контролируя гомеостаз жирных кислот. Другим метаболическим эффектом лептина является участие в регуляции гомеостаза глюкозы и предотвращение развития глюкотоксичности. По данным C.S. Mantzoros и соавт., введение экзогенного лептина нормализует метаболические показатели за счет улучшения чувствительности тканей к инсулину [16].
Репродуктивные эффекты лептина впервые были изучены на животных моделях с отключенным геном OB и развившимся вследствие этого дефицитом лептина: экзогенное введение лептина индуцировало развитие гонад и половое созревание, нормализовало секрецию гонадотропинов и восстанавливало фертильность [17]. Экзогенное введение лептина женщинам с его дефицитом также приводило к увеличению концентраций гонадотропинов и эстрадиола. У женщин с гипоталамической формой аменореи лечение лептином приводило к увеличению средних концентраций эстрадиола и ЛГ, а также количества доминантных фолликулов и объема яичников [18]. По данным K. Michalakis и соавт., лептин усиливает влияние гонадотропинов, инсулина и инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) на стероидогенез в тканях яичника и созревание ооцитов [5].
В настоящее время ведутся исследования роли таких белков, как вистафин, оментин, ретинолсвязывающий белок, липокалин-2 и химерин в регуляции репродуктивной функции.
Висфатин, известный как пре-β-клеточный колониестимулирующий фактор (PBEF), представляет собой белок, экспрессируемый различными тканями и типами клеток (адипоциты, лимфоциты, костный мозг, мышечные клетки и др.). Во многих исследованиях показана взаимосвязь висфатина и ожирения. Результаты мета-анализа проведенных исследований продемонстрировали значительное повышение уровня висфатина у пациентов с избыточным весом/ожирением, метаболическим синдромом и сердечно-сосудистыми заболеваниями [19]. Кроме того, уровень висфатина в крови положительно коррелирует с инсулинорезистентностью [20].
Повышенный уровень висфатина обнаруживается в крови женщин с СПКЯ [21], хотя в некоторых исследованиях данная взаимосвязь отсутствовала [22].
Определена положительная корреляция между концентрацией висфатина, уровнем инсулина натощак и индексом HOMA-IR. Интересно отметить, что через 3 месяца лечения метформином у женщин с СПКЯ отмечалось значительное снижение уровня висфатина, а пороговое значение 19,24 нг/мл позволяло выявить женщин с повышенным риском диабета [23]. Кроме того, терапия метформином приводила к значительному уменьшению индекса массы тела (ИМТ), HOMA-IR, уровня инсулина натощак и свободного тестостерона.
В исследование I. Tsouma с соавт. (2014) были включены 80 женщин с СПКЯ и 80 женщин без него. Авторы отметили значительное повышение уровня висфатина в сыворотке крови и фолликулярной жидкости при СПКЯ по сравнению с контрольной группой. Выявлена положительная корреляция с ИМТ пациенток: СПКЯ–ИМТ <25 (r=0,972, p<0,001), контроль–ИМТ <25 (r=0,969, p<0,001), СПКЯ–ИМТ≥25 (r=0,927, p<0,001) и контроль–ИМТ ≥25 (r=0,963, p<0,001) [21].
N. Spanos с соавт. (2012) оценивали уровень висфатина у 60 женщин с избыточной массой тела/ожирением и СПКЯ по сравнению с контрольной группой. Измерения повторно проводили через 24 недели лечения орлистатом в дозе 120 мг 3 раза в день в сочетании с низкокалорийной диетой. Уровень висфатина в сыворотке крови обнаруживал положительную корреляцию с ИМТ (p=0,012), а также с возрастом и уровнем лептина в сыворотке крови; наблюдалась также отрицательная корреляция с уровнем фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке крови (p=0,015, p=0,028 и p=0,011 соответственно) [24].
Полученные данные позволяют предполагать вероятное вовлечение висфатина в патофизиологические процессы при СПКЯ и связанных с ним осложнениях.
Оментин – секреторный белок висцеральной жировой ткани, концентрация которого в плазме демонстрирует отрицательную корреляцию с ИМТ, окружностью талии и инсулинорезистентностью по индексу HOMA, а также положительную корреляцию с уровнем адипонектина и липопротеидов высокой плотности [25].
При СПКЯ обнаружено снижение концентрации оментина в плазме крови у женщин без ожирения и нормальной толерантностью к глюкозе, а также у женщин с ожирением и инсулинорезистентностью, по сравнению с контрольной группой [26].
A. Mahde с соавт. (2009) продемонстрировали аномальное соотношение оментина к инсулину и оментина к резистину у 93,33 и 98,30% женщин с СПКЯ соответственно [27]. Лечение метформином в течение 3–6 месяцев приводило к значительному повышению уровня оментина в сыворотке крови, а также соотношению оментина и инсулина у женщин с СПКЯ.
Ретинолсвязывающий белок (RBP4) синтезируется преимущественно гепатоцитами, а также адипоцитами. Уровень RBP4 в сыворотке крови увеличивается при инсулинорезистентности, кроме того, повышение уровня RBP4 в сыворотке крови может провоцировать ее развитие [28]. Обнаружена отрицательная корреляция между уровнем RBP4 в плазме крови и чувствительностью периферических тканей к инсулину. У пациентов с ожирением отмечается увеличение уровня RBP4 в крови и экспрессии мРНК RBP4 в висцеральной и подкожной жировой ткани по сравнению с лицами с нормальной массой тела. Снижение массы тела на фоне соблюдения диеты, особенно с ограничением по количеству углеводов, приводит к уменьшению уровня RBP4 в сыворотке крови [29].
У женщин с СПКЯ и избыточной массой тела или ожирением отмечается повышенный уровень RBP4 в сыворотке крови, по сравнению с подобранными по возрасту и ИМТ здоровыми добровольцами [30].
Значимой корреляции между уровнем RBP4 и инсулинорезистентностью у пациенток с СПКЯ не выявляется. Однако существует положительная корреляция между уровнем RBP4 и триглицеридов. Wickenheisser и соавт. также продемонстрировали, что ретинол стимулирует накопление мРНК CYP17 и промоутерную функцию тека-клеток при СПКЯ по сравнению с нормальными клетками у человека, что может способствовать избыточному образованию андрогенов у пациенток с СПКЯ [31].
Липокалин-2 (LCN2), также известный как нейтрофил-желатиназа-ассоциированный липокалин (NGAL), представляет собой гликопротеин, принадлежащий к суперсемейству липокалина. У женщин с СПКЯ Cakal и соавт. (2011) выявили значительное повышение уровня LCN2 в плазме крови, по сравнению с подобранной по ИМТ контрольной группой [32]. В то же время две других группы исследователей обнаружили, что СПКЯ сам по себе не оказывает влияния на уровень LCN2. Так, в исследовании Koiou (2012) 47 пациенткам с избыточной массой тела/ожирением и СПКЯ (ИМТ >27 кг/м2) была назначена низкокалорийная диета и физическая нагрузка в сочетании с орлистатом или сибутрамином в течение 6 месяцев [33]. 25 пациенток с СПКЯ и нормальной массой тела (ИМТ < 25 кг/м2) получали метформин в течение 6 месяцев. Уровень липокалина-2 был выше у пациенток с СПКЯ и избыточной массой тела/ожирением по сравнению с пациентками с СПКЯ и нормальной массой тела (p<0,001). У пациенток с СПКЯ и избыточной массой тела/ожирением снижение массы тела приводило к уменьшению уровня липокалина-2 (p<0,001). У пациенток с СПКЯ и нормальной массой тела терапия метформином не оказывала влияния на уровень липокалина-2 (p=0,484). Таким образом, СПКЯ сам по себе, вне ожирения, не связан с повышением уровня липокалина-2. Снижение массы тела вызывает значительное уменьшение уровня липокалина-2 у пациенток с СПКЯ и избыточной массой тела/ожирением.
Химерин также известен как индуцируемый тазаротеном ген 2 (TIG2) или рецептор-респондер ретиноевой кислоты 2 (RARRES2). Помимо роли в обеспечении иммунитета, химерин также участвует в адипогенезе, метаболизме адипоцитов и метаболизме глюкозы; продемонстрирована его связь с ожирением, метаболическим синдромом и сахарным диабетом 2-го типа. Bozaoglu и соавт. (2007) показали наличие тесной взаимосвязи концентрации химерина в плазме с ИМТ, уровнем триглицеридов в плазме крови и артериальным давлением [34].
Химерин может оказывать влияние на чувствительность к инсулину и регулировать секрецию инсулина. В свою очередь инсулин стимулирует высвобождение химерина из адипоцитов.
У пациенток с СПКЯ было обнаружено значительное повышение уровня химерина в сыворотке крови, а также увеличение экспрессии мРНК и белка в подкожной жировой ткани и жировой ткани сальника. Кроме того, терапия метформином в течение 6 месяцев приводила к значительному снижению уровня химерина в сыворотке крови пациенток с СПКЯ [35]. Интересно отметить, что химерин снижает образование стероидных гормонов в фолликулах под воздействием ФСГ, что может вносить вклад в патогенез СПКЯ.
В исследование Huang с соавт. (2016) были включены 148 женщин с впервые установленным диагнозом СПКЯ и 8 здоровых добровольцев. Включенных в исследование пациенток с СПКЯ дополнительно разделили в соответствии с концентрацией химерина в сыворотке крови следующим образом: группа 1 (<24,79 нг/мл), группа 2 (24,79–30,27 нг/мл) и группа 3 (>30,27 нг/мл). В каждой группе отмечалось повышение уровня химерина у женщин с СПКЯ по сравнению со здоровыми женщинами в контрольной группе (21,06±3,11; 27,18±1,60; 37,25±10,60; и 17,65±2,12 нг/мл; P<0,05, соответственно). Повышение концентрации сывороточного химерина в популяции в целом совпадало с тенденцией к росту ИМТ, HOMA-IR, триглицеридов на фоне снижения уровня липопротеинов высокой плотности (p<0,01) [36].
Все больше внимания исследователей проблем регуляции женской репродуктивной функции привлекает грелин – гормон, контролирующий пищевое поведение и энергетический гомеостаз. Грелин секретируется в желудке и оказывает центральный орексигенный эффект за счет прямого воздействия на центры, регулирующие аппетит. Стимулирующее влияние грелина на потребление пищи может отчасти объясняться активацией парасимпатической нервной системы при связывании с рецепторами на афферентных волокнах блуждающего нерва [37]. Альтерации уровня гормона на фоне стресса связаны с нарушениями пищевого поведения [38].
Грелин и его рецепторы (GHS-R1a и GHS-R1b) присутствуют в тканях яичников – в интерстициальных клетках, ооцитах и клетках желтого тела. В исследованиях in vitro на культуре фолликулярных клеток человека показана способность грелина ингибировать стероидогенез независимо от присутствия хорионического гонадотропина человека путем воздействия на рецепторы ГнРГ. На животных моделях доказано ингибирующее влияние грелина на секрецию ИФР-1 и простагландина F фолликулярными клетками, что, вероятно, обусловлено необходимостью подавления репродуктивной функции в условиях алиментарной недостаточности и голодания [38]. Кроме того, грелин обладает антиапоптотическим и пролиферативным действием на ткани яичника и регулирует созревание фолликулов.
Данные о влиянии грелина на секрецию половых гормонов гипофиза и гипоталамуса неоднозначны: в ряде исследований доказано его ингибирующее действие на секрецию ГнРГ и ЛГ, в других исследованиях, напротив, показан эффект стимуляции продукции ФСГ и ЛГ. В этих исследованиях доминирует гипотеза, согласно которой грелин уменьшает секрецию ЛГ опосредованно, через ингибирование ГнРГ и подавление экспрессии гена Kiss1, ответственного за синтез кисспептина, играющего важную роль в регуляции полового созревания, формировании секреции ГнРГ и, при его недостаточности, в развитии гипоталамической аменореи [39].
Необходимо отметить, что грелин и рецепторы к нему были обнаружены в клетках морулы и на более поздних стадиях развития эмбриона [40]. Согласно исследованию J. Roa и соавт., высокий уровень грелина может ингибировать пролиферацию клеток и предимплантационное развитие эмбриона [40]. По-видимому, в условиях недостаточного поступления энергетических субстратов извне, через механизмы активации продукции грелина резервы организма направляются на процессы, необходимые для выживания, выключая при этом энергозатраты и нежелательную в этот период репродуктивную функцию.
Репродуктивная функция женщин с ожирением
Избыточная масса тела и ожирение ассоциированы с различными нарушениями репродуктивного здоровья, среди которых ановуляция и нарушения менструального цикла, бесплодие, гиперпластические процессы эндометрия. Традиционно эти нарушения считаются вторичными по отношению к инсулнорезистентности, сопровождающей ожирение. Действительно, гиперинсулинемия при абдоминальном ожирении приводит к подавлению печеночного синтеза глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), что сопровождается увеличением фракции свободных, биологически активных андрогенов. Повышенная концентрация инсулина ускоряет ЛГ-опосредованный стероидогенез в клетках яичника, что приводит к увеличению синтеза андрогенов в яичниках [41]. В результате формируется овариальный избыток андрогенов, оказывающий негативное влияние на процессы фолликулогенеза. На уровне яичников избыток андрогенов способствует активации апоптоза фолликулярных клеток. Преобразование избытка андрогенов в эстрогены в жировой ткани на периферии приводит к развитию гиперэстрогенемии и, как следствие, ингибированию нормальной секреции гонадотропинов и нарушению регуляции овуляторной функции яичников [42].
Кроме того, андрогены непосредственно ингибируют синтез ГСПГ, что замыкает порочный круг и углубляет дисгормональные нарушения. Длительное воздействие высокой концентрации эстрогенов при отсутствии прогестеронового прикрытия может приводить к развитию асинхронной пролиферации эндометрия, гиперпластических процессов в эндометрии и аномальных маточных кровотечений [4].
В то же время существование описанных выше механизмов влияния адипокинов на овариальную и гипофизарную функции позволяет предположить прямое участие ассоциированных с ожирением расстройств эндокринной регуляции в происхождении менструальных и репродуктивных нарушений [43]. Но накопленные на сегодня данные недостаточны для создания концепции взаимодействия эндокринных компонентов жировой ткани и репродуктивной оси в патогенезе гинекологических заболеваний.
С клинических позиций известно, что у женщин с избыточным весом статистически значимо чаще, по сравнению с женщинами, имеющими нормальную массу тела, наблюдаются нерегулярные менструальные циклы. По данным De Pergola и соавт., у 64,3% женщин с ожирением отмечался регулярный менструальный цикл, у 21,4% встречалась олигоменорея, у 14,3% – аномальные маточные кровотечения. При этом наибольшие величины показателей окружности талии, ИМТ и инсулина регистрировались у женщин с олигоменореей в сравнении с женщинами, имеющими нормальный менструальный цикл [44].
Ожирение ассоциировано с низкой концентрацией антимюллерова гормона (АМГ), который секретируется клетками гранулезы преантральных и малых антральных фолликулов яичника и используется в качестве маркера овариального резерва [45]. По данным Freeman и соавт., средний уровень АМГ у женщин с ожирением на 65% ниже, чем у женщин с нормальным весом (0,016 нг/мл против 0,046 нг/мл соответственно). Возможными объяснениями снижения концентрации АМГ при ожирении могут быть фолликулярная дисфункция [42] или нарушения процессов аутокринной и паракринной регуляции, тесно связанной с нарушением синтеза адипокинов.
Наличие ожирения у женщин может оказывать прямое влияние на качество ооцитов: у таких больных наблюдается увеличение концентрации С-реактивного белка в фолликулярной жидкости, которое статистически значимо связано с ухудшением качества ооцитов [1]. В свою очередь, ухудшение качества ооцитов определяет снижение фертильности, другой причиной которого могут стать аномалии рецептивности и структурные нарушения эндометрия [46].
Согласно исследованию Jungheim и соавт., предимплантационная обработка эмбрионов in vitro избыточными количествами пальмитиновой кислоты – жирной кислоты, определяемой в матке и маточных трубах при ожирении – приводила к аномальной экспрессии у эмбриона рецептора IGF-1, отвечающего за реализацию биологических эффектов инсулина в клетке. В последующем избыточная экспрессия рецептора IGF-1 ассоциировалась с внутриутробной задержкой развития плода и развитием метаболического синдрома [47]. Ранее эти же авторы показали, что развитие резистентности к инсулину у эмбриона связано с повышенным риском самопроизвольного выкидыша, а использование метформина, повышающего чувствительность к инсулину, значительно снижает этот риск. Клинические исследования подтверждают эффективность применения метформина у женщин с СПКЯ и гиперинсулинемией в отношении существенного снижения риска гестационных осложнений [48].
Рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) по использованию метформина у женщин с ожирением и невынашиванием беременности не проводились [1], и, учитывая этические аспекты выполнения РКИ среди беременных женщин, сложно ожидать проведения подобных работ.
Избыточная масса тела и ожирение являются статистически значимыми факторами риска развития онкологических заболеваний репродуктивных органов: рак эндометрия, молочных желез, злокачественные опухоли яичников, шейки матки [49]. В 9% случаев у женщин с избыточной массой тела или ожирением развивается рак молочной железы, в 30–34% – рак эндометрия. Общая онкологическая предрасположенность у больных ожирением связана с провоспалительным статусом избытка жировой ткани и метаболическими нарушениями, среди которых в первую очередь упоминается инсулинорезистентность.
Заключение
Ожирение является одной из наиболее актуальных проблем современной медицины, постепенно принимающей характер неинфекционной эпидемии [50]. В последнее время выявлено множество патогенетических факторов ожирения, оказывающих неблагоприятное влияние на различные этапы репродуктивного процесса. Однако большинство современных исследований часто демонстрируют противоречивые и неоднозначные результаты, что приводит к необходимости проведения дальнейших изысканий.
