Известно, что в процессе беременности объем циркулирующей крови (ОЦК) матери возрастает более чем на 50% [1–3]. Если сердце, способное при физической нагрузке увеличивать свою производительность в 5 раз, вполне справляется с такой нагрузкой, то для сосудистой системы матери подобная объемная перегрузка часто становится чрезмерной. При этом артериальные сосуды, обладающие значительной резистивностью стенок и работающие в условиях достаточно большого давления крови, вполне выдерживают эту дополнительную нагрузку. В этом случае слабым звеном сердечно-сосудистой системы беременной женщины становится венозный отдел. Вены работают под низким давлением крови, обладают тонкой растяжимой стенкой и страдают в первую очередь от объемной перегрузки.
Очевидно, что при такой патологии беременности, как преэклампсия (ПЭ), сопровождающейся значительными гемодинамическими нарушениями, изменения венозного сегмента матери и функции почек, их роль в системе «мать–плод» нуждаются в специальном рассмотрении.
Изменения в венозной системе при беременности
В физиологии кровообращения венозный отдел сердечно-сосудистой системы выполняет две важные функции. Во-первых, это емкий резервуар примерно для двух третей всего объема крови в организме, 75% из которых депонированы в малых венах и венулах [4]. Такое депо крови может быть быстро использовано как резервный объем для поддержания и увеличения венозного возврата крови к сердцу и наращивания выброса в стрессовых ситуациях [4]. Наибольшее значение для поддержания резервного объема крови имеет венозная система органов желудочно-кишечного тракта и паренхиматозных органов брюшной полости (печени и почек) [5].
Вторая важная функция венозного сегмента состоит в его как активном, так и пассивном участии в регуляции сердечного выброса. Венозный отдел при этом работает вместе с сердцем как единая функциональная единица [5].
Вены желудочно-кишечного тракта являются наиболее растяжимыми в организме и содержат до 25% ОЦК [6]. При этом они богато иннервированы симпатическим отделом вегетативной нервной системы [5, 6]. Таким образом, изменение тонуса этих вен способно модулировать венозный возврат к сердцу. При этом увеличение давления в венах желудочно-кишечного тракта способно существенно влиять на градиент давления между полыми венами и правым предсердием и тем самым определять венозный возврат крови к сердцу [7, 8]. С другой стороны, наполнение венозного сегмента контролируется тонусом артериол и величиной артериального давления [5]. Модулируемое быстродействующими барорецепторами изменение емкости вен органов желудочно-кишечного тракта способно в течение короткого времени нарастить венозный возврат, а следовательно, и сердечный выброс до плюс 75% от исходного [5]. Таким образом, структурно-функциональные свойства венозной системы позволяют ей служить основным регулятором ОЦК.
Нормальная беременность сопровождается значительными адаптационными изменениями сердечно-сосудистой системы матери. ОЦК возрастает, что влечет за собой увеличение депонирования крови в венозном отделе [3]. Причем показано, что после родов состояние венозной системы возвращается к предгравидарному лишь спустя 3 месяца [9]. Возрастание ОЦК ведет к увеличению во второй половине беременности диаметра левого предсердия и стимуляции синтеза атриального натрийуретического пептида [3]. Существенно возрастает поток крови через портальную вену, что отражает увеличение нагрузки на венозную систему органов желудочно-кишечного тракта [10]. Увеличение емкости венозного отдела во время беременности делает его значение в регуляции сердечного выброса еще большим по сравнению с небеременным состоянием.
Изменения функции почек при беременности
Одновременно с увеличением ОЦК на 50% возрастает гломерулярная фильтрация почек [11]. В результате в плазме снижаются концентрации креатинина, мочевины и мочевой кислоты. Наблюдаются и морфологические изменения почек, включающие увеличение их объема и нередко физиологический гидронефроз (чаще всего правосторонний) [11]. Системная вазодилатация, необходимая для того, чтобы вместить в сосудистое русло дополнительное количество крови, сопровождается изменением секреции антидиуретического гормона и активацией ренин-ангиотензиновой системы [3]. Эстрогены и биологически активные вещества, синтезируемые плацентой, стимулируют синтез различных фенотипов ангиотензиногена, которые под действием ренина превращаются в ангиотензин I, а затем, под влиянием ангиотензинконвертирующего фермента, – в ангиотензин II. Это соединение является мощным вазоконстриктором и обладает положительным инотропным действием на сердце [11]. При физиологической беременности наблюдается рефрактерность к действию ангиотензина II благодаря тому, что эффект этого фактора элиминируется в плаценте прогестероном, простациклином и активными соединениями кислорода [12].
Изменения венозной гемодинамики у женщин на фоне преэклампсии
Помимо значительных изменений фето-плацентарного и маточно-плацентарного кровообращения, преэклампсия (ПЭ) характеризуется нарушением сердечно-сосудистой адаптации материнского организма к беременности, ограничением объема плазмы крови и уменьшением сердечного выброса [1, 13].
Было показано, что за несколько недель до клинического проявления ПЭ у женщин наблюдается уменьшение объема плазмы с увеличением концентрации в крови прогестерона [14]. При физиологической беременности все гемодинамические изменения нормализуются в течение 2–3 недель после родов. Примерно у половины женщин, перенесших ПЭ, нарушения в венозном сегменте наблюдаются в течение значительно более длительного периода [14]. Эти нарушения проявляются в сохраняющемся снижении объема плазмы и венозного сегмента циркуляции, снижении венозного дренажа при оценке конъюнктивальной микроциркуляции [15] и дополнены уменьшением вегетативного ответа как на увеличение ОЦК, так и на физическую нагрузку [16]. Женщины из этой группы имеют трехкратный риск повторения ПЭ в следующей беременности [14]. В совокупности эти факты говорят о том, что у таких женщин имеет место хроническое снижение емкости венозного сегмента, а сам он менее растяжим. Таким образом, даже вне беременности у части женщин, перенесших ПЭ, венозный сегмент системы кровообращения имеет ограниченные возможности регуляции сердечного выброса в стрессовых ситуациях, что подтверждается снижением порога реакции симпатической системы в ответ на ортостатическую пробу [15].
Интересно, что уже в I триместре наблюдается разделение двух видов ПЭ. Так, женщины, у которых впоследствии развилась ПЭ без синдрома задержки роста плода, демонстрировали значения сердечного выброса, превышающие контрольные у женщин с физиологической беременностью. Напротив, женщины, у которых ПЭ сопровождалась синдромом задержки роста плода, показывали меньшие значения сердечного выброса, чем в контрольной группе [17, 18]. Оказалось, что эти различия соответствуют различиям между группами с так называемой ранней ПЭ, возникающей в интервале 20–34-й недели беременности, и поздней ПЭ, возникающей после 34 недель [19].
Изменения функции почек при преэклампсии
При ПЭ одним из наиболее характерных изменений со стороны почек является гломерулярный эндотелиоз, который проявляется набуханием эндотелия и потерей его фенестрации, сопровождающимися нарушением работы гломерулярного фильтрационного барьера [20]. При этом наблюдаются выраженные изменения синтеза и инактивация сосудистого эндотелиального фактора роста, в которых участвуют fms-подобная тирозинкиназа-1 и ингибирование трансформирующего фактора роста бета, необходимых для нормальной функции гломерулярного эндотелия [2, 21]. Гломерулярная эндотелиальная дисфункция приводит к индукции тромботической микроангиопатии [21].
На фоне ПЭ значительно меняется фильтрационная функция почек. Так, в нормальных условиях мочевая кислота полностью фильтруется на этапе образования первичной мочи, а затем реабсорбируется в сегменте S1 проксимальных трубочек, после чего вновь секретируется сегментом S2 этих же трубочек [21]. При ПЭ последний процесс нарушается, что приводит к увеличению концентрации мочевой кислоты в плазме матери [20]. В свою очередь, мочевая кислота ингибирует освобождение окиси азота эндотелием, стимулирует продукцию антиангиогенного фактора эндотелина-1, усиливает действие ангиотензина II, способствует освобождению С-реактивного белка с последующей стимуляцией эндоваскулярного воспаления [22].
При ПЭ определено существование нескольких типов рецепторов к ангиотензину II, что увеличивает чувствительность мышечных клеток сосудов к этому фактору и возрастанию интерстициального отека [23]. У женщин с ПЭ показано увеличение активности антител к рецепторам ангиотензина, что приводит к значительным изменениям функции плаценты, почек и других органов. Эти изменения выражаются в увеличении тканевой гипоксии, синтеза активатора плазминогена тканями плаценты и почек и накопления фибрина в субэндотелиальном пространстве почек [24]. Все эти феномены были более выражены у женщин с ранней формой ПЭ по сравнению с поздней формой [24].
В ходе нормальной беременности возрастает объем как тканевой жидкости, так и объема всех жидкостных компартментов: от плазмы до мозгового ликвора [25]. Оценка объема плазмы и тканевой жидкости методом биоимпедансометрии показывает, что при ПЭ на фоне общего умеренного увеличения объема плазмы наблюдается значительное перемещение жидкости в межклеточное пространство [25]. Это подтверждается клиническими наблюдениями отеков при ПЭ и параллельным увеличением гематокрита, что говорит о гемоконцентрации [26]. Ультразвуковая оценка так называемого индекса компрессии нижней полой вены демонстрирует увеличение центрального венозного давления при ПЭ [27].
Нарушения венозной гемодинамики почечной функции в эксперименте и при других клинических синдромах
Помимо ПЭ, значительные нарушения функции венозного сегмента наблюдаются при обструкции вен печени и почек, цирротической кардиомиопатии и кардиоренальном синдроме [28]. Представление о том, что в результате венозной дисфункции может возникнуть почечная недостаточность, существует довольно давно – с конца 30-х гг. прошлого века [29]. Так, в результате экспериментальной гиперволемии у животных наблюдалось увеличение давления в венах почек с последующим снижением функции почек [29]. Временная компрессия вен почек сопровождалась снижением экскреции натрия и гломерулярной фильтрации [29]. Также увеличение центрального венозного давления приводило к накоплению интерстициальной жидкости в тканях почек и их гипоксии [29]. Непосредственная связь между центральным венозным давлением и функцией почек подчеркивается клиническими наблюдениями, когда снижение венозного давления сопровождается быстрым восстановлением гломерулярной фильтрации и диуреза [30].
Адаптация венозной системы при нормальной беременности и преэклампсии
Начиная с самых ранних этапов беременности, венозная система вовлечена в адаптационный процесс сердечно-сосудистой системы матери. Так, клетки трофобласта не только осуществляют инвазию спиральных артерий, но также лимфатических сосудов и вен для создания открытого канала коммуникации с межворсинчатым пространством [31]. Более того, инвазия децидуальных вен и их дилатация происходят раньше ремоделирования спиральных артерий [32]. При повторных выкидышах показано, что на фоне состоявшегося ремоделирования артериального сегмента соответствующей инвазии трофобласта в вены и лимфатические сосуды матки не происходит [33]. На крысах показано, что нормальная беременность вызывает не только скоординированное ремоделирование артериального и венозного сегментов, но и уменьшение жесткости стенок и расширение мезентериальных вен [34]. В этом механизме активно участвовал эндотелий [34].
Можно предположить, что сосуды органов брюшной полости у беременной женщины играют большую роль в контроле сердечного выброса и поддержании адекватного маточного кровотока на протяжении всей беременности. В пользу этого мнения говорит корреляция между венозным потоком в печени, сердечным выбросом матери и массой тела плода при рождении [35].
Один из наиболее информативных методов оценки венозного кровотока матери – ультразвуковая допплерография. Оценка потока крови в вене часто более сложна по сравнению с артериями в связи с низкой скоростью тока крови в вене, большим влиянием артефактов, связанных с дыхательной активностью матери, и анатомическими особенностями тонкостенных венозных магистралей [36].
Отсутствие клапанного механизма на входе в предсердие делает возможным появление ретроградного потока (А-волны) во время систолы правого предсердия. Для характеристики венозного кровотока используют так называемый индекс венозного импеданса (ИВИ). По сути своей, он является аналогом артериального индекса резистентности и вычисляется как отношение разности максимальной и минимальной скоростей тока к максимальной скорости [37]. Показано, что этот показатель связан с венозным давлением, объемом венозной крови, венозным сосудистым тонусом [37, 38]. Вторым важным показателем является венозное пульсовое время (ВПВ). Это время вычисляют как разность между моментом возникновения зубца Р на ЭКГ (ответственного за инициацию сокращения предсердий) и пиком волны А [39]. Длительность этого показателя зависит как от тонуса стенки сосуда, так и от расстояния между точкой измерения и сердцем [39]. При этом, чем выше венозный тонус, тем больше ИВИ и меньше ВПВ, и наоборот, пассивная эластичная стенка вены характеризуется обратным соотношением этих показателей [40]. Следует отметить, что в силу анатомических особенностей у небеременной женщины скорости венозного потока в правой почке выше, чем в левой [40].
Важные изменения допплеровских характеристик кровотока при физиологической беременности были отмечены на уровне печени и почек матери [41]. Междолевые потоки крови в почках увеличиваются в I триместре, достигают плато во II и несколько снижаются в III [41]. В результате показатель ИВИ уменьшается, а ВПВ – увеличивается, что соответствует повышению растяжимости вен почек. Картина венозного кровотока в почках значительно меняется при ПЭ. В результате увеличения давления в нижней полой вене А-волна, отражающая систолу правого предсердия, проводится вплоть до уровня почек [37]. Это означает повышение давления в венах почек, что, несомненно, отражается на снижении их функции. Эти изменения более выражены у женщин с ранней ПЭ по сравнению с поздней. У женщин с гестационной гипертензией такие изменения не выявлены. Следует отметить, что патологическая форма венозного кровотока в почках отмечена у женщин с ПЭ примерно за неделю до клинического проявления протеинурии [42].
Длительное наблюдение за женщинами, перенесшими ПЭ, показало значимое увеличение риска развития у них сердечно-сосудистой и почечной патологии в последующей жизни [43, 44]. Вероятность развития этой патологии была выше у женщин с ранней ПЭ [44].
Показанные изменения венозной гемодинамики и функции почек имеют большое клиническое значение. Очевидно, что венозная система является активным физиологическим компонентом сердечно-сосудистой системы матери и играет не меньшую роль, чем артериальная система. Разница в изменениях венозного кровотока при ранней и поздней ПЭ подчеркивает их этиологическое отличие. Ранее известный положительный эффект физической активности при беременности, скорее всего, реализуется через уменьшение застоя в венозной системе [45].
Описанные выше факты говорят о том, что венозная система женщины даже при физиологическом течении беременности находится на пике своей нагрузки, и небольшие возмущающие факторы могут привести к состоянию ее перегрузки, которая может проявляться такими патологиями, как варикозное расширение вен нижних конечностей или геморрой. Очевидно, что венозный застой непосредственно влияет на функцию почек. Вклад венозной дисфункции в развитие ПЭ подтверждается известными клиническими наблюдениями, когда женщины с врожденными пороками сердца и нарушением насосной функции правого желудочка находятся в группе риска по развитию этой патологии [46].
Роль венозной системы важна не только для состояния организма матери, но и для развития эмбриона и плода. Как было отмечено выше, инвазия трофобласта не ограничивается только спиральными артериями, но отмечена в более ранние сроки в венозных и лимфатических сосудах. В свете этих фактов можно предположить, что неадекватный венозный дренаж межворсинчатого пространства вызывает, в качестве адаптационного ответа, нарушение ремоделирования спиральных артерий. Такое атипичное ремоделирование показано в отсутствие какого-либо оксидативного стресса [47]. Более того, нарушения кровотока в нижней полой вене и на уровне венозного протока, сопровождающиеся пульсацией в результате ретроградного проведения давления от систолы правого предсердия, наблюдаются у плодов с синдромом задержки роста от матерей с ПЭ [41]. Можно предположить, что у этих плодов тоже имеют место венозная гипертензия и недостаточность. Такое повышение венозного давления соответствует ранее показанной нами артериальной гипертензии у плодов с задержкой роста [48]. Поскольку венозная гипертензия является важной причиной нарушения диуреза, можно предположить, что она участвует в развитии феномена олигогидрамниона у плодов с задержкой роста. Очевидно, что венозный застой также может быть ответственен за уменьшение числа нефронов в почках плода при ПЭ, что впоследствии программирует развитие артериальной гипертензии у таких людей [49].
Заключение
Сердечно-сосудистая адаптация материнского организма к беременности связана с участием почек. Очевидно, что нарушения функции почек на фоне ПЭ находятся во взаимозависимости с дизадаптацией венозной системы матери. Можно предположить, что венозная недостаточность играет значительно большую роль в патофизиологии развития ПЭ, чем это считалось ранее. Венозная и почечная дисфункции могут иметь серьезный вклад в клиническое течение ПЭ и возможное программирование сердечно-сосудистой и почечной патологии у потомства.
