Преэклампсия (ПЭ) – это специфическое для беременности гипертоническое расстройство, которое характеризуется повышенным артериальным давлением и протеинурией, и может прогрессировать с развитием полиорганной недостаточности. ПЭ поражает приблизительно от 3 до 8% всех беременностей и является причиной смерти около 70 000 женщин ежегодно во всем мире. Кроме того, вследствие ПЭ погибает около 300 000–500 000 новорожденных в год [1].
ПЭ – это жизнеугрожающее состояние, как для матери, так и для плода. Со стороны плода ПЭ может вызвать такие неблагоприятные исходы, как преждевременные роды и недоношенность, мертворождение, задержка внутриутробного развития плода, тромбоцитопения новорожденных, бронхолегочная дисплазия и нарушение развития нервной системы [2].
При запоздалой диагностике нетипично протекающей ПЭ развиваются критические состояния – эклампсия, HELLP-синдром, cиндром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, инсульт и полиорганная недостаточность. ПЭ – это всегда высокий риск отслойки плаценты и массивного кровотечения [3].
ПЭ – это не только проблема беременности и послеродового периода. Последние данные свидетельствуют о том, что перенесенная ПЭ во время беременности, приводит к отдаленным последствиям [4]. Так, после перенесенной ранней тяжелой ПЭ, риск ишемической болезни сердца на протяжении последующей жизни повышен в 5,4 раза, инсульта – в 5,9 раз (фатального инсульта – в 2,98 раз), риск преждевременной смерти от сердечно-сосудистых заболеваний – в 2,7 раза [5].
Ведущим патогенетическим звеном, приводящим к ПЭ, является нарушение формирования плаценты. Недостаточная инвазия вневорсинчатого трофобласта приводит к неполному ремоделированию материнских сосудов, что вызывает плацентарную недостаточность и ишемию. Патологическая плацентация также является причиной того, что задержка роста плода более выражена при ранней ПЭ (<34 недели), по сравнению с поздней ПЭ (>34 недели) [6].
Классические клинические признаки ПЭ являются, по существу, вторичными или третичными по отношению к плацентарным проблемам. Они позволяют распознать синдром, но не являются специфичыми. Тем не менее, диагноз «преэклампсия» чаще всего ставится на основании этих неспецифических симптомов и признаков, главным образом – артериальной гипертензии и протеинурии.
Исследования показали, что эти классические признаки ПЭ имеют положительную прогностическую ценность неблагоприятных исходов беременности для матери и плода только 18–20% [7]. Данные критерии отражают уже позднюю стадию ПЭ, а критические осложнения ПЭ часто возникают до того, как протеинурия становится выраженной. Более того, 25% всех наблюдений ПЭ протекают без протеинурии. Также данный «золотой стандарт» диагностики ПЭ не учитывает полиорганные поражения при этом осложнении и не дает ответа на вопрос о риске прогрессирования ПЭ.
В настоящее время Американская коллегия акушеров-гинекологов (ACOG) [8] и Международное общество по изучению гипертонии при беременности (ISSHP) [9] больше не требуют наличия протеинурии в качестве диагностического критерия. Теперь можно диагностировать ПЭ по наличию вновь возникшей гипертензии после 20 недель беременности в сочетании с протеинурией и/или дисфункцией органов (тромбоцитопения, сильная головная боль, почечная недостаточность, нарушение функции печени, сердца или легких).
В настоящее время эффективного лечения ПЭ не существует, кроме одного. И единственным способом лечения является удаление плаценты из матки, то есть родоразрешение, что при недоношенной гестации приводит ко всем проблемам недоношенности, особенно при ранних и сверхранних преждевременных родах.
Биомаркер с высокой диагностической ценностью в отношении прогнозирования тяжести ПЭ и ее осложнений был бы значительным прогрессом, особенно если бы он непосредственно был вовлечен в патогенез заболевания и, тем самым, мог бы стать и целью терапевтического лечения.
К патогенетическим механизмам, вовлеченным в развитие ПЭ, относятся: нарушение глубокой плацентации, оксидативный стресс и эндоплазматический ретикулярный стресс, аутоантитела к рецептору 2-го типа ангиотензина II, активация тромбоцитов и тромбина, внутрисосудистое воспаление, эндотелиальная дисфункция и наличие антиангиогенного состояния [10]. Некоторые полагают, что поиск единственного биомаркера для прогнозирования или диагностики ПЭ обречен на неудачу, поскольку у этого осложнения множество причин [11–13]. Однако, среди всех механизмов дисбаланс ангиогенеза рассматривается, как один из наиболее важных. Плацентарная ишемия, возникающая вследствие патологической плацентации, приводит к секреции и высвобождению в материнский кровоток антиангиогеных факторов, таких, как растворимая fms-подобная тирозинкиназа 1 (sFlt-1) [14] и растворимый эндоглин (sEng, кофактор рецептора трансформирующего фактора роста –β) [15].
SFlt-1 имеет структурное сходство с мембраносвязанным рецептором Flt-1, который распознает и связывается с сосудистым эндотелиальным фактором роста (VEGF) (поэтому Flt-1 также известен как VEGFR-1) и с плацентарным фактором роста (PlGF) и инициирует действие обоих этих факторов роста. С другой стороны, sFlt-1 представляет собой растворимую версию рецептора Flt-1, в которой отсутствует эффект или домен Flt-1. В сущности, sFlt-1 образуется в результате альтернативного сплайсинга РНК Flt-1 вследствие гипоксии [16]. Таким образом, sFlt-1 свободно циркулирует в плазме, действуя как рецептор-ловушка для циркулирующих VEGF и PlGF. Считается, что связывание sFlt-1 с VEGF и PlGF вызывает широко распространенную эндотелиальную дисфункцию, которая и обуславливает клинические проявления ПЭ[13].
Проспективные исследования показали, что уровни sFlt-1 повышаются у беременных женщин, у которых развивается ПЭ за несколько недель до клинических проявлений этого состояния, по сравнению с женщинами с физиологическим течением беременности [17].
PlGF, на самом деле, является разновидностью VEGF и продуцируется плацентой (главным образом, синцитиотрофобластом, цитотрофобластом и вневорсиначтым трофобластом), в дополнение к клеткам хориокарциномы и эндотелия пупочной вены человека. Изменение циркулирующих уровней PlGF из-за избыточного связывания PlGF с sFlt-1 приводит к дисбалансу ангиогенеза в плацентарных сосудах. Сниженные уровни PlGF отражают аномалии в развитии плаценты и часто связаны с появлением ПЭ [18]. Кроме того, подобно повышенным уровням sFlt-1, снижение уровней PlGF начинается за 9–11 недель до появления клинических признаков ПЭ с существенным снижением только в течение последних 5 недель [16].
Таким образом, нарушенная инвазия трофобласта в материнские спиральные артерии, и как следствие, снижение резистентности сосудов и гипоперфузия плаценты стимулирует секрецию sFlt-1, который действует как рецептор-ловушка для PlGF, что приводит к снижению его уровня. Увеличение sFlt-1 и снижение PlGF приводит к увеличению отношения sFlt-1/PlGF. Все это происходит за несколько недель до манифестации ПЭ.
Другой антиангиогенный фактор – растворимый эндоглин (sEng), который является ко-рецептором для трансформирующих факторов роста β1 и β3, экспрессируется в больших количествах в эндотелиальных клетках сосудов и синцитиотрофобластах при ПЭ. Он регулирует тонус сосудов посредством взаимодействия с эндотелиальной синтазой оксида азота. sEng ингибирует образование эндотелиальной капиллярной трубки и усиливает проницаемость сосудов. Введение крысам аденовирусного вектора, продуцирующего sEng, вызывает развитие протеинурии и артериальной гипертензии, которая более выражена, чем при избыточной экспрессии sFlt-1. Однако, когда sEng коэкспрессируется с sFlt-1, у крыс развивается тяжелая протеинурия, артериальная гипертензия, задержка роста плода, тромбоцитопения и повышение активности ферментов печени, подобно HELLP-синдрому человека [19]. sEng, как и sFlt-1 увеличивается в материнском кровотоке за 2–3 месяца до начала заболевания [20]. То есть sEng может быть биомаркером тяжелых форм и осложнений ПЭ.
Изменения обоих маркеров – sFlt-1 и PlGF – наблюдаются уже во втором триместре беременности. Это позволяет использовать соотношение sFlt-1/PlGF для диагностики и прогнозирования ПЭ.
Оно также может помочь в дифференциальной диагностике ПЭ/HELLP-синдрома от гестационной артериальной гипертензии или хронической артериальной гипертензии. Так исследование Verlohren S. et al. 2012 года, в которое было включено 630 женщин с одноплодной беременностью показало, что соотношение sFlt-1/PlGF было значительно выше у пациентов с ПЭ, по сравнению с контрольной группой и с пациентами с хронической и гестационной артериальной гипертензией, как до 34 недель, так и после 34 недель [21]. Таким образом, соотношение sFlt-1/PlGF может достоверно дифференцировать различные типы гипертонических расстройств, связанных с беременностью.
А исследование Bramham et al. показало, что у женщин с хронической болезнью почек и хронической артериальной гипертензией низкие уровни PlGF имели высокую диагностическую значимость в отношении развития ПЭ, требующей родоразрешения в течение последующих 14 дней. Важно отметить, что уровни PlGF не отличались между группами здоровых беременных и женщинами с хронической болезнью почек и хронической артериальной гипертензией, у которых не развилась ПЭ. Диагностическая ценность sFlt-1 в этом исследовании также была высокой [22].
Многочисленные исследования, проведенные во всем мире, признали ценность отношения sFlt-1/PlGF в диагностике, предсказании и прогнозе ПЭ.
Многоцентровое, проспективное, двойное слепое исследование PROGNOSIS, проведенное в период с 2010 по 2014 г и включающее более 1270 беременных женщин из 14 стран мира, показало, что соотношение sFlt-1/PlGF ≤38 являлось прогностическим фактором отсутствия в течение 1 недели ПЭ у женщин, у которых синдром подозревался клинически, а также являлось предиктором отсутствия неблагоприятных исходов для плода (перинатальная смертность, родоразрешение в сроке менее 34 недель, задержка роста плода, отслойка плаценты, респираторный дистресс-синдром, некротический энтероколит и внутрижелудочковое кровоизлияние) в течение 1 недели. В то время как соотношение >38 прогнозировало развитие ПЭ и наличие этих неблагоприятных исходов в течение 4 недель [23].
Вторичный анализ этого исследования был выполнен, чтобы определить связь между соотношением sFlt-1/PlGF cо временем до родов и преждевременных родов. Было отмечено, что женщины с соотношением sFlt-1/PlGF, превышающим 38, имели в 2,9 раз большую вероятность скорого родоразрешения (то есть родов в день проведения теста) и более короткое оставшееся время до родов (17 дней, по сравнению с 51 днем), чем женщины с соотношением ниже 38, независимо от того, развилась у них ПЭ или нет [24]. Таким образом, соотношение sFlt-1/PlGF в сыворотке крови, превышающее 38, связано с более короткой оставшейся продолжительностью беременности и более высоким риском преждевременных родов.
В проспективном исследовании, опубликованном в 2016 году (PreOS), сообщалось о влиянии соотношения sFlt-1/PlGF на принятие клинического решения врачами у женщин с подозрением на ПЭ. Врачи документировали свое решение о госпитализации на основании только клинических признаков, после чего было раскрыто значение sFlt-1/PlGF. Результаты показали, что использование ангиогенных маркеров оказывает значительное влияние, как на решение о госпитализации, так и стратифицирует риск развития ПЭ и может помочь определить необходимую тактику ведения пациента [25].
Другие авторы также показали, что у женщин с подозрением на ПЭ уровни sFlt-1 и PlGF, по отдельности или в комбинации, были полезны для прогнозирования развития неблагоприятных исходов в течение 2 недель и коррелировали со временем до родоразрешения, особенно в отношении неблагоприятных исходов при ранней ПЭ (<34 недель). Rana et al. поделили женщин с ПЭ на ангиогенную ПЭ и неангиогенную ПЭ в зависимости от уровня ангиогенных факторов (sFlt-1 и PlGF). Они обнаружили, что у женщин с неангиогенной ПЭ (отношение sFlt-1/PlGF <85) не было серьезных неблагоприятных исходов в течение 2 недель, тогда как у женщин с ангиогенной ПЭ (соотношение sFlt-1/PlGF> 85) развились такие осложнения, как отслойка плаценты, отек легких, эклампсия, рождение маловесных детей, повышение активности ферментов печени или тромбоцитопения. Отношение sFlt-1/PlGF показало лучшие результаты для прогнозирования тяжелого течения ПЭ, по сравнению с артериальной гипертензией и протеинурией [26].
В проспективном исследовании 2014 года, проведенном в Германии и включающим 150 пациенток с высоким риском развития ПЭ, было установлено, что соотношение sFlt-1/PlGF было значительно выше при беременности, осложненной ПЭ за 4 недели до постановки диагноза ПЭ, по сравнению с контрольной группой. Кроме того, у женщин с синдромом задержки роста плода, уровни sFlt-1/PlGF были стабильно и значительно выше в течение всей беременности, по сравнению с пациентами с ПЭ и контрольной группой. Наклон отношения sFlt-1/PlGF был значительно выше у беременных с ПЭ и синдромом задержки роста плода, по сравнению с контрольной группой, что указывает на то, что резкое увеличение отношения sFlt-1/PlGF коррелирует с осложнениями беременности. Сделаны выводы, что повторные измерения отношения sFlt-1/PlGF могут надежно идентифицировать осложнения беременности, такие как синдром задержки роста плода и ПЭ задолго до постановки клинического диагноза и, таким образом, играют важную роль в диагностике этих обоих состояний [27].
Также особый интерес представляет корреляция соотношения sFlt-1/PlGF с артериальным давлением в послеродовом периоде. Послеродовая артериальная гипертензия может определяться либо, как состояние de novo после нормотензивной беременности, либо как артериальная гипертензия после беременности, осложненной тяжелой ПЭ. Развитие артериальной гипертензии в раннем послеродовом периоде является редко изучаемым синдромом.
Arvind Goel et al. провели ретроспективное исследование, включающее 988 женщин с одноплодной беременностью, поступивших на кесарево сечение. Ангиогенные факторы (sFlt-1 и PlGF) были измерены в образцах крови до родов. Из 988 женщин у 184 женщин (18,6%) развилась послеродовая гипертензия, из которых у 77 развилась гипертензия de novo в послеродовом периоде, а у остальных было гипертоническое расстройство беременности в послеродовом периоде. Отношение sFlt-1/PlGF до родов положительно коррелировало с артериальным давлением в послеродовом периоде. Были сделаны выводы, что женщины с послеродовой гипертензией имели клинические факторы риска и ангиогенный профиль в плазме перед родами, сходный с таковым у женщин с ПЭ [28]. Эти данные предполагают, что женщины, у которых развилась послеродовая гипертензия de novo, могут представлять группу пациентов с субклинической ПЭ, которая проявляется как гипертония в послеродовом периоде. А женщины с послеродовой гипертензией после гипертензивной беременности могут представлять собой группу пациентов, у которых либо может быть неразрешенная ПЭ, вызванная отсроченным клиренсом антиангиогенного фактора, либо иметь место тяжелая форма ПЭ.
Американская коллегия акушеров-гинекологов выступает против использования лабораторных и скрининговых тестов для оценки риска развития ПЭ (включая допплерометрию маточных артерий и биомаркеры сыворотки крови, такие как ангиогенные факторы), поскольку пришли к выводу, что эти тесты недостаточно точны для скрининга общей акушерской популяции (имеют невысокую чувствительность и специфичность). По этой причине они рекомендует собирать подробный медицинский анамнез для выявления подгрупп женщин с высоким риском развития ПЭ [29].
Ангиогенные факторы могут быть использованы не только для прогнозирования или исключения развития ПЭ, но также для того, чтобы выявить пациентов с высоким риском развития неблагоприятных исходов. Первое может позволить снизить интенсивность мониторинга, уменьшить тревогу, предотвратить ятрогенное вмешательство и, следовательно, безопасно продлить беременность. Второе – выявить узкую категорию беременных уже с симптомами ПЭ, которая должна получать более интенсивный мониторинг с максимальной настороженностью в развитии критических состояний и принятии своевременного решения о родоразрешении.
Следующий аспект – учитывая роль ангиогенных факторов в патогенезе ПЭ, они сами рассматриваются и как потенциальные терапевтические мишени. Суть заключается в том, чтобы исправить ангиогенный дисбаланс, либо путем восполнения дефицита циркулирующих PlGF или VEGF, либо путем удаления sFlt-1. Показано, что введение VEGF или PlGF животным ослабляет симптомы ПЭ [30–33].
Перспективным экспериментальным исследованием было экстракорпоральное удаление sFlt-1 из кровотока беременных с ПЭ. Thadhani et al. использовали систему афереза для экстракорпорального удаления sFlt-1 из материнского кровотока [34]. Они смогли заметно снизить уровень sFlt-1 в материнском кровотоке и безопасно продлить беременность приблизительно на 2–4 недели [35].
Одно из направлений в профилактике и предупреждении осложнений ПЭ – это применение статинов. Статины способствуют экспрессии PlGF и ангиогенезу, и на моделях животных предотвращают развитие ПЭ [36–37]. В настоящее время проводится пилотное исследование по применению статинов для установления их эффективности и безопасности [38].
Следующий потенциальный терапевтический агент при ПЭ – это релаксин. Он увеличивает выработку локального VEGF, и его терапевтический потенциал также изучается [39].
Наконец, показано, что добавление холина в пищу беременных снижает экспрессию sFlt-1в плаценте [40].
Заключение
Таким образом, диагностика ПЭ в настоящее время основана на неспецифических клинических признаках, таких как артериальная гипертензия и протеинурия, имеющих положительную прогностическую ценность всего 20%.
Приведенный анализ литературы последних лет показал важную роль ангиогенных факторов в отношении прогнозирования тяжести ПЭ и ее осложнений. Уровни PlGF, sFlt и sEng изменяются в крови у беременных за несколько недель до появления клинических признаков ПЭ, что позволяет использовать их количественные параметры для ранней неинвазивной диагностики заболевания. Кроме того, зависящий от времени наклон отношения sFlt-1/PlGF между повторными измерениями является прогностически важным в отношении риска развития ПЭ и неблагоприятного исхода беременности. Также было показано, что отношение sFlt-1/PlGF до родов положительно коррелирует с течением послеродового периода.
Перспективным также является изучение ангиогенных направлений в разработке таргетных методов лечения ПЭ.
