Потребность в эффективных и безопасных антисептиках сохраняет актуальность во всех сферах практической медицины. Известно, что около 70% рабочего времени современный российский акушер-гинеколог тратит на преодоление именно инфекционных проблем, начиная от малосимптомного невоспалительного бактериального вагиноза (БВ) и заканчивая грозными послеродовыми септическими осложнениями [1]. В доантисептический период в акушерстве и гинекологии было большое число осложнений и летальных исходов в связи с возникновением «родильной горячки» и других инфекционных состояний. И.Ф. Земмельвейс 150 лет назад впервые предложил с целью антисептики обрабатывать руки хлорной известью. В России начало асептике и антисептике в акушерстве положил профессор А.Я. Крассовский. Несмотря на значительные достижения науки в этой области, в начале ХХI в. неутешительные данные ВОЗ свидетельствуют о том, что из 4 млн неонатальной и 500 тыс. случа- ев материнской смертности одна треть связана с инфекцией [2, 3].
Вопрос о применении химических антисептиков в акушерстве, гинекологии и венерологии до сих пор остается открытым и широко обсуждается в мировой литературе. Аналогично антибиотикам, антисептики и дезинфектанты способствуют эрадикации микробной флоры и имеют широкий спектр антибактериального действия. Так, более чем в половине стран мира антисептики официально используются для лечения БВ. В то же время имеются сведения о развитии резистентности к антисептикам, связанной с их безрецептурной продажей, а также с широким применением в различных средствах личной и интимной гигиены [4].
Наиболее популярным антисептиком в медицинской практике является лекарственный препарат хлоргексидин (Сhlorhexidinum), химическое название – 1,6-ди-(пара-хлорфенилгуанидо)-гексан. Хлоргексидин как дезинфектант используется для обработки кожи, полоскания слизистой рта или как антисептик в некоторых вагинальных лубрикантах. В различных странах мира препарат хлоргексидина ацетата, диацетата, глюконата и биглюконата выпускается в виде водных или спиртовых растворов, геля, суппозиториев и используется для вагинальной дезинфекции, снижающей число патогенных микроорганизмов и связанную с ними материнскую и младенческую инфекционную заболеваемость [5]. Концентрация применяемого препарата в зависимости от клинической ситуации варьирует от 0,05 до 4% [6]. Хлоргексидин активен в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий (Treponema pallidum, Chlamydia spp., Ureaplasma spp., Neisseria gonorrhoeae, Gardnerella vaginalis, Bacteroides fragilis, Pseudomonas spp., Proteus spp.), простейших (Trichomonas vaginalis); вируса герпеса. Принцип бактерицидного действия хлоргексидина заключается в последовательно протекающих процессах диссоциации солей хлоргексидина, связывании катионов с отрицательно заряженной мембраной и нарушении осмотического равновесия бактериальной клетки (потеря калия, фосфора) [5]. Хлоргексидин в зависимости от используемой концентрации и основы проявляет в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий бактериостатическое или бактерицидное действие. Бактериостатическое действие разных форм хлоргексидина проявляется в концентрации 0,01% и менее; бактерицидное – в концентрации более 0,01% при температуре 22°С и воздействии в течение 1 мин. Фунгицидное действие препарата показано в концентрации 0,05% при температуре 22°С и длительности экспозиции в течение 10 мин. Вирулицидное действие (в отно- шении липофильных вирусов) проявляется при концентрации хлоргексидина 0,01–1%. В состав вагинальных суппозиториев гексикон, помимо хлоргексидина, включена водорастворимая полиэтиленоксидная основа, которая потенцирует указанные выше эффекты за счет входящих в молекулу гидроксильных групп, активно адсорбирует экссудат, обеспечивая быстрое проникновение лекарственного средства в ткани [7].
Изучение эффективности хлоргексидина как в высокоразвитых, так и развивающихся странах ориентировано в основном в трех направлениях: интравагинальное использование с целью лечения и профилактики урогенитальных инфекций, профилактика послеродовых и послеоперационных осложнений, профилактика инфекционных осложнений и смертности у новорожденных.
Результаты и перспективы применения хлоргексидина в развивающихся странах были представлены на конференции в 2006 г., организованной USAID (Федеральным агентством США по международному развитию) и NICHD (Национальным институтом здоровья ребенка и развития человека). Отмечено, что преимуществами хлоргексидина являются высокая эффективность в отношении большинства бактерий, отличный профиль безопасности, низкий процент развития бактериальной резистентности и доступная цена [5]. Клинические исследования, проводившиеся в Республике Малави, Египте, Пакистане и Южной Африке, показали статистически достоверную эффективность интравагинального применения хлоргексидина в отношении профи- лактики инфекций, вызванных гемолитическим стрептококком группы В в сочетании с Klebsiella pneumoniae и Escherichia coli, а также значительное снижение показателей неонатальной и материнской смертности [8–11].
В то же время в странах Европы и США при изучении сравнительной эффективности интравагинального применения хлоргексидина, сфокусированном только на снижении неонатального инфицирования стрептококком группы В, где в контрольных группах применялись антибиотики или другие антисептики, результаты оказались противоречивыми. Так, в сравнительном исследовании, проведенном в 2002 г. F. Facchinetti и соавт., ампициллин и хлоргексидин показали одинаковую эффективность в отношении стрептококка в обеих группах, однако частота колонизации Escherichia coli была ниже в группе, пролеченной хлоргексидином [12]. Данные клинической эффективности хлоргексидина в отношении кишечной палочки, стрептококка и клебсиеллы стало возможно адекватно оценить после 2011 г., когда ВОЗ объявила их суперинфектами, резистентным ко многим антибиотикам. В крупном исследовании, проведенном в Швеции (n=4483), профилактическое применение хлоргексидина давало снижение всех инфекций у новорожденных с 0,3 до 0,1%, респираторных инфекций – с 1,6 до 0,9%, новых случаев госпитальной инфекции – с 2,9 до 2,0% [13]. В двух американских плацебо-контролируемых рандомизированных исследованиях (более 2000 обследованных женщин), где 0,2% хлоргексидин применялся для профилактики хориоамнионита и послеродового эндометрита, не было получено достоверных различий по сравнению с плацебо [14, 15]. Такие результаты, очевидно, связаны с адекватным ведением беременности и своевременным выявлением нарушений биоценоза влагалища.
Известно, что нормальный влагалищный биоценоз – гарантия физиологического течения родов и заселения нормальной микрофлорой кожи и слизистых оболочек новорожденного. В родах оперативным путем нормоценоз влагалища весьма выражено влияет на частоту гнойно-септических послеродовых осложнений у матери [16, 17].
В проспективном и лабораторном исследовании П.В. Буданова и А.Н. Стрижакова (2004) приняли участие 412 женщин с различными вариантами влагалищного дисбиоза, которых наблюдали перед оперативным родоразрешением и гинекологическими операциями. Для профилактики инфекционных осложнений в качестве предоперационной подготовки авторы применяли свечи хлоргексидина биглюконата (гексикон) по одному вагинальному суппозиторию 2 раза в сутки в течение 5 дней. У женщин основной группы в 3,6 раза реже развивался эндометрит, почти в 6 раз реже происходило преждевременное излитие околоплодных вод, в 4,4 раза снижалась частота нагноения послеоперационных ран передней брюшной стенки [18].
По мнению В.Е. Радзинского, выбор идеального препарата, рекомендуемого для санации влагалища перед гинекологическими операциями и для лечения инфекций нижних отделов половых путей у беременных, основывается на ряде конкретных требований: широкий спектр действия, в то же время не нарушающий функциональную активность лактобацилл, хорошая переносимость и возможность применения во всех триместрах беременности. Одним из препаратов, соответствующим данным требованиям, является гексикон, представленный в виде вагинальных суппозиториев и таблеток, содержащих 16 мг хлоргексидина биглюконата [7, 19, 20].
Суппозитории и таблетки гексикон рекомендованы к применению на ранних сроках беременности. В исследовании, проведенном А.С. Анкирской (2005), показана высокая эффективность (97% излечения) во всех триместрах беременности, а также снижение частоты гнойно-воспалительных осложнений пуэрперия после использования гексикона для санации родовых путей перед родами [7, 21]. Т.Э. Карапетян (2011) продемонстрировала безопасность применения суппозиториев гексикон у 31 женщины, получавших лечение по поводу БВ в I триместре беременности. Клиническое и микробиологическое выздоровление наступило у 93,5% больных [22].
Клиническая эффективность и отсутствие влияния хлоргексидина биглюконата на лактобактерии были изучены в рандомизированном исследовании Е.Ф. Киры (2010), в котором приняли участие 60 пациенток с БВ. Целью наблюдений была оценка эффективности суппозиториев хлоргексидина биглюконата (гексикон) в сравнении с метронидазолом. На фоне лечения гексиконом высеваемость лакто- и бифидобактерий существенно повысилась в сравнении с исходным уровнем (соответственно с 29,9 до 50,6% и с 10,4 до 19,4%). Частота выделения строгих неспорообразующих анаэробов у пациенток, использующих гексикон, заметно снизилась (с 8,6 до 4,5% для гарднерелл и с 11,4 до 3,0% для бактероидов) [23]. Согласно рекомендациям CDC (Centres for Disease Control and Prevention), базовая терапия БВ включает пероральный прием или интрава- гинальное использование метронидазола или клиндамицина [24]. Следовательно, клинические исследования эффективности антисептических препаратов, рекомендуемых для лечения БВ, берутся во внимание, если в них были включены группы сравнения, получавшие плацебо или стандартную терапию метронидазолом или клиндамицином [4, 25, 26]. В данном обзоре приводятся данные рандомизированных контролируемых исследований, в которых оценивалась клиническая эффективность интравагинального применения хлоргексидина и метронидазола (и/или клиндамицина) при БВ.
В 1987 г. Ison и соавт. провели исследование в Лондонской клинике среди 79 женщин с диагностируемым БВ согласно критериям Амселя. Из них две трети имели рецидивирующее течение заболевания. В течение двух дней 43 женщины получали интравагинально суппозиторий, содержащий 150 мг хлоргексидина и 36 – однократно перорально 2 г метронидазола. Через неделю у 84% женщин, пролеченных хлоргексидином, и у 78% получавших лечение метронидазолом были отрицательные критерии Амселя [27].
В. Molteni и соавт. (2004) провели мультицентровое исследование, охватившее 90 женщин с БВ. У половины женщин наряду с БВ диагностировался кандидозный вагинит. Женщины с классическим проявлением БВ были рандомизированы 2:1. Основной группе (30 человек) назначался вагинальный гель с хлоргексидином (в дозе 2,5 г) в течение 7 дней. Контрольную группу составили женщины, которые применяли вагинальные таб- летки, содержащие 500 мг метронидазола, ежедневно в течение 7 дней. Через 4 недели критерии Амселя отсутствовали у 93% женщин основной группы и у 74% контрольной группы. После проведенного лечения у всех женщин основной группы отсутствовали выделения. Авторы не отметили значимых побочных явлений. Во время эксперимента 6 женщин предъявляли жалобы на преходящие явления жжения после аппликации геля с хлоргексидином [28].
Рандомизированным исследованием, проведенным М.Р. Рахматулиной (2012), показана высокая клинико-лабораторная эффективность при лечении БВ, ассоциированного с A. vaginae, суппозиториев гексикон (95,0%), сопоставимая с эффективностью интравагинального крема клиндамицин (95,0%) и превышающая таковую интравагинального геля метронидазол (80,0%). Нормальные показатели лактобациллярной флоры после терапии с использованием суппозиториев гексикон наблюдались у 70% пациенток, после терапии клиндамицином – у 40% , после терапии метронидазолом – у 15% пациенток [29].
Данные работы демонстрируют высокую эффективность хлоргексидина при лечении БВ. С другой стороны, ряд зарубежных авторов сходятся во мнении, что использование антисептика целесообразно при проведении повторных курсов терапии рецидивирующего БВ, а особенно – в случае развития бактериальной резистентности к клиндамицину [30–32].
Интерес к применению хлоргексидина в урогенитальной практике не угасает до настоящего времени, если судить о разнообразии лекарственных форм, количестве публикаций результатов клинических исследований, обзоров и клинических случаев. В урогинекологической практике популярен хлоргексидин в гелевой форме как монопрепарат, так и в комбинации с анестетиками [28, 33].
Показана эффективность геля, содержащего 0,25% хлоргексидин глюконат, в отношении Chlamydia tra- chomatis in vitro и в эксперименте на животных [34]. Известно, что хлоргексидин сохраняет активность в присутствии крови и гноя, хотя несколько сниженную [7]. L.K. Rabe изучал эффективность геля, содержащего хлоргексидин, в отношении Neisseria gonorrhoeae при pH от 4 до 8 в присутствии и отсутствии крови. Минимальная подавляющая кон- центрация (МПК) для Neisseria gonorrhoeae составила 25 мкг/мл в течение 30 мин и 12,5 мкг/мл в течение 1–2 ч экспозиции. Исследования показали, что хлоргексидин был более активным при рН 8, чем рН 4, и менее активным в присутствии крови. Интересно, что МПК для Lactobacillus crispatus составила 1250 мкг/мл при рН4 [34].
Инновационная форма хлоргексидина биглюконата в виде интравагинальных таблеток гексикон представлена на данный момент только в России. В отличие от суппозиториев, которые обладают эффектом «свечи-ванночки», таблетки идеаль- но подходят для использования в амбулаторной практике, не увеличивают количество выделений и не требуют применения ежедневных прокладок. Как показал опыт, эффект «свечи-ванночки» суппозиториев гексикон крайне необходим для качественной предоперационной подготовки у больных доброкачественными заболеваниями шейки матки, а также генитальными бородавками. Наряду с нормализацией микробной флоры влагалища уменьшается интенсивность выделений, что создает идеальные условия для деструкции и последующей регенерации слизистых [35].
Наиболее выраженное действие препараты хлоргексидина (вагинальные суппозитории и таблетки гексикон) оказывают при бактериальных поражениях, а также при инфекциях, вызванных смешанной условно-патогенной флорой [36, 37].
Исследование Е.Ф. Киры (2008), а также Ф.К. Тетелютиной (2011) подтвердили лечебные свойства и безопасность суппозиториев гексикон в лечении неспецифического вагинита [38, 39]. Эффективность препарата была оценена Ф.К. Тетелютиной как высокая у 90% пациенток. Положительный эффект препарата развился быстро и был стойким, достоверно улучшались показатели местного иммунитета (фагоцитарный индекс, НСТ-тест). Автор заключила, что благоприятный результат использования препарата гексикон с целью терапии неспецифического вагинита не зависит от выраженности лейкоцитоза во влагалищном мазке до начала лечения [38].
Для лечения неспецифического вульвовагинита, вызванного микрофлорой кишечника, у девочек Е.В. Уварова и Н.Х. Латыпова успешно использовали детскую форму суппозиториев гексикон Д (содержит 8 мг хлоргексидина биглюконата). На основании исследований можно рекомендовать применение препарата в гинекологии у детей и подростков, так как гексикон редко вызывает побочные эффекты [40].
Подтверждая результаты многих клинических исследований, M. Anderson и соавт. (2010) продемонстрировали в эксперименте дозозависимую эффективность хлоргексидина глюконата и повидон-йода на слизистых в отношении метициллин-чувствительных и метициллин-резистентных штaммов Staphylococcus aureus, Staphylococcus epider- midis, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli [41].
Исследования, посвященные противовирусному действию хлоргексидина, проводились преимущественно в отношении вируса простого герпеса и ВИЧ [42, 43]. Хлоргексидин широко используется как доступное средство для профилактики инфекций, передающихся половым путем, и ВИЧ-инфекции. Раствор или вагинальные свечи должны применяться не позднее, чем через 2 ч после полового акта. Рядом исследований показана эффективность интравагинального применения хлоргексидина для подготовки родовых путей с целью профилактики ВИЧ-инфекции [11, 42, 44].
Несмотря на широкое применение хлоргексидина в медицинской практике с 1950 г., описаний нежелательных явлений или осложнений в мировой литературе немного. Имеются сообщения дерматологов и аллергологов о развитии контактной гиперчувствительности, дерматитов, крапивницы и фотосенсибилизации [45–48]. В гинекологической практике описано несколько случаев десквамативного поражения слизистой влагалища, которые купировались применением глюкокортикостероидов, антигистаминных средств и топического крема с эстрогенами [48, 49]. Представляет интерес исследование C. Wilson и соавт., которые применяли интравагинально аппликации хлоргексидина в концентрации, варьирующей от 0,25 до 2%, каждые 4 ч и не выявили нежелательных реакций в концентрации менее 1%. В случае повышения концентрации до 1% и выше у 13% женщин появлялись жалобы на жжение или болезненные ощущения [50]. По мнению А. Moshrefi, возникновение побочных эффектов обусловлено дикатионной структурой хлоргексидина, и более тщательное изучение его биохимических свойств может способствовать повышению эффективности и минимизации побочных эффектов антисептика, претендующего на позицию «золотого стандарта» [51, 52].
Приведенные в обзоре данные свидетельствуют о накопленном с 1950 г. богатом клиническом опыте применения хлоргексидина и отечественного препарата на его основе гексикон, изучены его основные биологические и фармакологические эффекты, разработаны показания и схемы применения. Опыт применения свидетельствует о его клинической эффективности при дисбиотических нарушениях урогенитального тракта, неспецифических вагинитах, инфекциях, передающихся половым путем, вирусных инфекциях. В то же время продолжаются исследования по определению оптимальной высокоэффективной концентрации хлоргексидина, сочетающейся с минимальными побочными эффектами, изучению его антиадгезивных свойств а также профилактической активности в отношении образования биопленок [53].
