Комбинированные эстроген-гестагенные оральные контрацептивы (КОК) в течение последних десятилетий использовались как первая линия терапии эндометриоза, несмотря на отсутствие контрольных исследований по поводу их эффективности [1]. Рекомендации многих гинекологических обществ, включая Американский колледж акушерства и гинекологии (ACOG), Американское общество репродуктивной медицины (ASRM), Европейское общество репродукции человека и эндокринологии (ESHRE) и Канадское общество фертильности и андрологии (CFAS) рассматривают КОК в качестве начальной терапевтической опции для ассоциированной с эндометриозом тазовой боли и дисменореи, нечувствительных к нестероидным противовоспалительным средствам [2–5]. Р. Vercellini также поддерживает КОК как первую линию терапии боли при эндометриозе с переходом на гестагены в случаях наличия противопоказаний к применению эстрогенов [6].
У женщин с первичной дисменореей КОК истончают эндометрий, тем самым редуцируя менструальное кровотечение и подавляя метаболизм арахидоновой кислоты в простагландины, эффективно облегчая спазмы и боль. Поскольку эндометриодные импланты имеют морфологические характеристики эндометрия с наличием как желез, так и стромы, логично предположить, что КОК могут вызывать идентичный эффект, направленный на снижение роста имплантов, аналогичный действию на эутопический эндометрий [1].
Многие КОК обладают достаточным уровнем безопасности и невысокой стоимостью, что определяет выбор практикующих врачей при их назначении. Тем не менее, удивительно, что опубликовано только одно рандомизированное, плацебо-контролируемое клиническое исследование по изучению эффективности КОК для купирования тазовой боли и дисменореи у пациентов с эндометриозом [7]. В этом исследовании 100 пациенток были разделены на группы принимающих КОК или плацебо. Оценка влияния на дисменорею была выполнена через 4 месяца. Влияние на боль было оценено по снижению симптомов дисменореи. Что касается болевого синдрома, не связанного с менструацией, и диспареунии, то положительного эффекта КОК отмечено не было.
Другое исследование показало, что 50% женщин при использовании КОК имели лишь частичное облегчение болевого синдрома и дисменореи при эндометриозе, либо не отмечали никакого купирования боли [8].
Исследование, проведенное в США и Канаде и включившее 441 женщину в возрасте от 15 до 49 лет, указало на сохранение тазовой боли при использовании КОК по поводу эндометриоза [9]. С целью уменьшения боли пациентам назначали другие КОК, также не приносившие облегчение. Эти данные подтверждают концепцию, что использование КОК не является полностью эффективным при лечении эндометриоза. Кроме того, переход от одного КОК к другому из-за неэффективности снятия боли может привести к задержке в диагностике эндометриоза. Тем не менее, КОК часто назначают для лечения боли при эндометриозе.
Почему КОК могут быть относительно неэффективны в подавлении активности эндометриозных имплантатов, в то время как они настолько эффективны при истончении эутопического эндометрия? Ответ на этот вопрос представлен в двух работах S. Bulun с соавт. [10, 11]. В нормальном эутопическом эндометрии эстрогены в фолликулярной фазе действуют через рецептор эстрогена (ER) для увеличения транскрипции и уровня белка рецептора прогестерона (PR), особенно изоформы PR-B [12]. Во время лютеиновой фазы прогестерон действует через PR-B для снижения ER и увеличения транскрипции и секреции фермента 17β-гидроксистероиддегидрогеназы типа 2 (HSD17B2) [11], который катализирует превращение эстрадиола в менее активный эстрон. Этот эффект транскрипционно регулируется нисходящей передачей PR-B, включающей ретиноевую кислоту и Sp1/Sp3-зависимые пути [13]. В эндометриодных имплантатах невозможно индуцировать HSD17B2 [11]. Таким образом, имплантаты эндометриоза демонстрируют устойчивость к прогестерону и увеличивают активность эстрогенов. Низкие дозы КОК содержат от 20 до 30 мг этинилэстрадиола (ЭЭ). Основные исследования менопаузальной гормональной терапии [14] показывают, что 5 мг ЭЭ эквивалентно 1 мг микронизированного эстрадиола или 0,625 мг конъюгированного эстрогена. Таким образом, доза ЭЭ в КОК с низкой дозой эквивалентна 4–6 физиологическим дозам эстрогенов. КОК также содержат гестаген, предназначенный быть антагонистом эстрогенного эффекта на эндометрий. Основываясь на ранее описанных доказательствах изменений ER и PR при эндометриозе, вполне вероятно, что введение высокой дозы эстрогена и гестагена в КОК контрпродуктивно и приводит к доминированию эстрогенов в присутствии устойчивости к прогестерону. Р. Vercellini и соавт. [15] предположили, что наличие супрафизиологических концентраций эстрогена в КОК может препятствовать имплантации эндометриоидных клеток, попавших в малый таз во время ретроградных менструаций. Исследователи показали снижение риска развития эндометриоза у женщин, использующих КОК в текущий момент своей жизни, но при этом отметили увеличение его риска у тех, кто использовал КОК в прошлом [15]. С. Chapron и соавт. подтвердили увеличение частоты эндометриоза у женщин, ранее использовавших КОК [16]. Может показаться несопоставимым повышение риска эндометриоза у женщин, ранее принимавших КОК, со снижением риска у принимающих в настоящий момент. Вероятно, женщины, использующие КОК, принимают их с целью контрацепции или купирования дисменореи и полностью удовлетворены. В дальнейшем в связи с неполным купированием боли женщины с эндометриозом прекращают прием КОК, и им выполняют диагностическую лапароскопию. По мнению R.F. Casper, этим можно объяснить неверную оценку эффективности КОК для лечения эндометриоза [1].
В исследовании С. Chapron и соавт. указали на увеличение риска развития глубокого инфильтративного эндометриоза у женщин, ранее принимавших КОК по поводу первичной дисменореи [16].
Все изложенное выше указывает не только на очевидную невозможность КОК полностью купировать боль, ассоциированную с эндометриозом, но также поддерживает гипотезу, что большие дозы эстрогенов, содержащиеся в КОК, могут способствовать прогрессированию заболевания [1].
Кроме того, существуют ограничения по приему КОК у курящих женщин старше 35 лет в связи с повышенным риском инфаркта миокарда, инсульта или венозной тромбоэмболии [17]. N. Talukdar и соавт. отмечают, что длительное использование КОК может привести к истончению эндометрия и снижению его эстрогеновых рецепторов [18]. Это особенно важно для женщин с эндометриозом, которые планируют беременность в будущем [1].
Поэтому R.F. Casper предлагает пероральные гестогены в качестве первой линии лечения эндометриоза [1]. Гестагены могут ингибировать овуляцию и индуцировать аменорею, что предотвращает дисменорею. Прием гестагенов в непрерывном режиме приводит к относительному гипоэстрогенному состоянию и подавлению роста эндометриодидных гетеротопий. При этом достаточный уровень эндогенных эстрогенов позволяет сохранить минеральную плотность костной ткани [19].
Ряд исследователей показали снижение концентрации эстрогенов при применении диеногеста. Отмечена незначительная клиническая гипоэстрогения, в частности уменьшение минеральной плотности кости и появление акне у 5% женщин при приеме диеногеста в течение 6 месяцев и более [20–22]. В этой связи сегодня нам как никогда необходимы эффективные препараты для лечения эндометриоза, не подавляющие овуляцию в терапевтических дозах [6].
Было показано, что гестагены обладают противовоспалительной и антиангиогенной активностью [23], что снижает прогрессию эндометриоидных гетеротопий и боль, связанную с эндометриозом. Гестагены также могут уменьшать экспрессию матриксных металлопротеиназ, тем самым уменьшая инвазивность эндометриоидных имплантатов [24]. В настоящее время получены доказательные данные, свидетельствующие, что все гестагены эффективны для лечения эндометриоза, хотя и обладают разными побочными эффектами [23]. При этом режим терапии в течение 21 дня 28-дневного менструального цикла также эффективен для лечения боли, как и непрерывное применение гестагенов [23].
В России для лечения эндометриоза зарегистрированы два пероральных гестагена: дидрогестерон и диеногест. Сравнительные исследования с использованием экспериментальной модели эндометриоза доказали, что терапевтические эффекты дидрогестерона и диеногеста в основном направлены на ингибирование рецепторов прогестерона и клеточной пролиферации, а также активацию апоптоза. Однако дидрогестерон обладает наибольшим подавляющим эффектом по сравнению с диеногестом на пролиферацию как в стромальных, так и эпителиальных клетках, значительно повышает апоптоз клеток в эндометриальных очагах. Более того, количество Кi67-позитивных клеток в эндометриодных очагах значительно уменьшилось только в группе использующих дидрогестерон [25]. Дидрогестерон индуцирует эндометриальную атрофию, диеногест увеличивает гиперплазию эндометриальных желез. При этом рецидив наступает после отмены диеногеста и дидрогестерона. Дидрогестерон имеет дополнительный положительный эффект у женщин с гиперплазией эндометрия и перитонеальным эндометриозом в связи с тем, что он вызывает эндометриальную атрофию [26].
Согласно клиническим рекомендациям ESHRE [4] и РОАГ [27] по ведению больных эндометриозом, эндометриоз следует рассматривать как хроническое заболевание, требующее планового лечения в течение всей жизни. Терапия, по возможности, должна быть консервативной, при этом рекомендуется монотерапия гестагенами (внутрь, внутримышечно или подкожно) в качестве препаратов первой линии лечения эндометриоза. Лишь при отсутствии положительного эффекта на протяжении 6 месяцев следует решать вопрос о целесообразности оперативного вмешательства или назначении второй линии терапии – агонистов гонадотропин-рилизинг гормона.
В рекомендациях ESHRE указано, что применение препаратов должно быть длительным – до наступления беременности, менопаузы или стойкой ремиссии (более 6 месяцев без симптомов). В этих условиях безопасность и качество жизни являются первостепенными [4]. В России среди всех гестагенов при беременности разрешено применение только прогестерона и дидрогестерона. Кроме того, все гестагены, кроме дидрогестерона, блокируют овуляцию в терапевтических дозах.
Назначение гестагенов при эндометриозе регламентировано Порядком оказания медицинской помощи по профилю «Акушерство и гинекология» МЗ РФ [28]. Их назначение в качестве терапии первой линии лечения эндометриоза мониторируют согласно клиническим рекомендациям Минздрава РФ с уровнем достоверности доказательств 1b и убедительности рекомендаций А [27].
Дидрогестерон применяют в России для лечения эндометриоза с 1990-х годов согласно инструкции по медицинскому применению препарата. В то же время дидрогестерон имеет ограниченную доказательную базу по данному показанию (в основном небольшие наблюдательные исследования, некоторые с лапароскопическим контролем) [29–31]. По нашему мнению, в этой связи целесообразно проведение прицельного наблюдательного исследования в медицинских центрах с целью актуализации и расширения доказательной базы применения препарата дидрогестерона при эндометриозе.
Согласно российским и международным рекомендациям, дидрогестерон является препаратом первой линии лечения эндометриоза в дозе 20–30 мг/сутки с 5-го по 25-й день менструального цикла или непрерывно [4, 27]. По мнению A.E. Schindler, этот препарат обладает хорошим профилем безопасности, при его применении отсутствуют побочные эффекты, связанные со стимуляцией эстрогенных и других рецепторов [32].
Многие работы зарубежных авторов подтверждают тот факт, что дидрогестерон при эндометриозе эффективно устраняет боль в малом тазу, диспареунию и дисменорею [29, 30]. При этом через 1 месяц лечения боли в малом тазу снизились на 29%, дисменорея – на 34%, диспареуния – на 38%, а через 6 месяцев лечения отмечено уменьшение всех вышеуказанных симптомов на 95, 87 и 85%, соответственно [30].
Согласно исследованию 2007 года, частота беременности достигает 50% после лечения эндометриоза дидрогестероном [30].
Важно помнить, что эндометриоз требует разработки пожизненного плана ведения пациентки, цель которого – максимально использовать возможности медикаментозной терапии и не допустить повторных оперативных вмешательств [27]. Согласно современным представлениям о терапии эндометриоза, можно рекомендовать следующие схемы лечения. Лечение эндометриоза с выраженным болевым синдромом у женщин, не планирующих беременность в настоящее время, должно начинаться с назначения дидрогестерона по 20–30 мг ежедневно без перерыва либо с 5-го по 25-й день менструального цикла не менее 6 месяцев. Лечение пациенток с бесплодием и/или нарушениями менструального цикла (дисменореей, аномальными маточными кровотечениями и пр.) осуществляется дидрогестероном по 20–30 мг ежедневно с 5-го по 25-й день менструального цикла до планирования беременности. По данным крупных международных исследований, эффективность в нормализации менструального цикла составляет 97–99%, при этом достигнутые во время терапии улучшения сохраняются у большинства женщин более 6 месяцев после окончания курса лечения [31, 33].
Заключение
Назначение гестагенов как препаратов первой линии гормональной терапии эндометриоза – это не только необходимость следования современной нормативной базе и актуальным клиническим рекомендациям, но и эффективный способ помочь пациентке, подходящий для длительной терапии. Дидрогестерон предоставляет широкий круг возможностей для лечения эндометриоза: эффективен для лечения боли, обладает хорошим профилем безопасности и может быть назначен на 6 месяцев и более, а также является гестагеном выбора при сочетании эндометриоза с бесплодием.
