Эпидемиология и социально-экономическое значение
Распространенность гестационного сахарного диабета (ГСД) варьирует в зависимости от расовой и этнической принадлежности, различных факторов риска (возраст беременной, индекс массы тела и т.д.), методов и критериев диагностики. До недавнего времени распространенность ГСД в общей популяции разных стран составляла 1–14%; в России этот показатель оценивался в 4,5% [1]. Распространенность ГСД постепенно растет и отражает рост ожирения и сахарного диабета 2 типа во всем
мире [2, 3]. Установлено, что рост заболеваемости ГСД происходит параллельно с ростом сахарного диабета, темпы роста которого, однако, превышают темпы роста ГСД [2]. Это может быть связано с распространением общих факторов риска, таких как ожирение, гиподинамия, урбанизация. Точная частота распространенности ГСД остается неустановленной и может сильно варьировать на основе диагностических критериев, используемых для скрининга. В последние годы диагностические критерии значительно изменились. С учетом новых критериев IADPSG, когда для подтверждения диагноза достаточно только одного значения уровня гликемии, распространенность ГСД может увеличиться до 15–20%.
Критерии IADPSG были приняты различными группами экспертов, включая ADA [4, 5], ВОЗ [6], Австралийское общество по изучению диабета беременных (ADIPS) [7] и также отражены в Российских клинических рекомендациях. Однако постановка дополнительного диагноза женщине приводит к увеличению стоимости медицинских услуг, складывающейся из необходимого лечения и наблюдения, что затрудняет широкое мировое распространение критериев IADPSG [7]. Недавно проведенное проспективное исследование было разработано для оценки экономической эффективности «одношаговой диагностики» IADPSG, по сравнению с «двухступенчатыми» критериями Карпентера и Кустана [8]. Распространенность ГСД в популяции, оцененная критериями Карпентера и Кустана, составила 10,6% против 35,5% при использовании критериев IADPSG. Это исследование продемонстрировало снижение частоты гестационной гипертензии, недоношенности, низкого и высокого веса при рождении, потребности в кесаревом сечении, потребности в интенсивной терапии новорожденных при использовании новых критериев. Также оно показывает улучшение течения и исходов беременности вместе с экономической эффективностью, поддерживает использование критериев IADPSG в качестве международного стандарта, несмотря на рост случаев диагностики гестационного сахарного диабета.
Факторы риска гестационного сахарного диабета
В целом факторы риска возникновения ГСД сходны с факторами, ассоциированными с развитием сахарного диабета 2 типа, и включают возраст матери, ожирение, этническое происхождение, генетическую предрасположенность, случаи выявления ГСД при предыдущих беременностях [9–12]. Кроме этого, выделяют и другие факторы риска, такие как, крупный вес детей при рождении при предыдущих беременностях, неблагоприятный исход предыдущей беременности, гликозурия, многоводие или макросомия плода по данным ультразвукового скрининга при настоящей беременности [13, 14]. Среди упомянутых факторов риска ожирение матери является наиболее часто оцениваемым и обратимым фактором риска [15]. Наличие ожирения у матери, которое само по себе ассоциировано с наличием инсулинорезистентности, вносит весомый вклад в развитие нарушений углеводного обмена во время беременности. В современном мире ожирение приобретает характер пандемии и является часто встречающимся заболеванием у женщин репродуктивного возраста [16–18]. Жировая ткань представляет собой эндокринный орган, который продуцирует адипоцитокины, такие как, лептин, адипонектин и резиcтин, фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α), интерлейкин-6 (IL-6), имеющие как про-, так и противовоспалительную активность [19, 20]. Ожирение связано с изменением продукции адипоцитокинов, как адипоцитами, так и макрофагами [21]. Эти воспалительные медиаторы могут действовать локально, усугубляя воспаление в жировой ткани и увеличивая периферическую резистентность к инсулину. Изменение продукции адипоцитокинов также может воздействовать на функцию гипоталамуса, способствуя увеличению объема потребляемой пищи. Во время беременности адипоцитокины влияют на толерантность к глюкозе через механизмы, нарушающие регуляцию секреции инсулина и передачу сигналов рецептора инсулина, внося вклад в развитие инсулинорезистентости [22–25]. TNF-α препятствует передаче сигналов рецептора инсулина и приводит к нарушению функции β-клеток, внося вклад в развитие гипергликемии. Показано, что женщины с ГСД имеют значительно более высокий уровень TNF-α, по сравнению со здоровыми беременными женщинами [26].
Воспалительный маркер IL-6 ингибирует действие инсулина и активирует эндотелиальные клетки, формируя системный воспалительный ответ. IL-6, по результатам кросс-секционного исследования, значительно выше у женщин с ГСД, по сравнению со здоровыми женщинами, независимо от наличия ожирения. Данный факт может быть использован для прогнозирования развития ГСД путем оценки этого показателя в первом триместре беременности [25, 27].
Некоторые исследования свидетельствуют о том, что уровень белкового гормона лептина коррелирует с объемом жировых отложений у беременных с ГСД [28, 29]. Роль других адипоцитокинов, таких как ретинолсвязывающий белок 4 (RBP4), резистин, висфатин, васпин, апелин и оментин, в развитии ГСД однозначно не установлена и, по результатам различных авторов, достаточно противоречива [30–32].
Существуют исследования, показавшие, что эндотелиальная функция и ангиогенные факторы роста были изменены у женщин с ГСД [33]. Например, исследование случай-контроль продемонстрировало снижение общего количества эндотелиальных клеток-предшественников, снижение экспрессии супероксиддисмутазы и увеличение уровней растворимых молекул адгезии (sICAM-1 и sVCAM-1), эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) у женщин с ГСД, по сравнению с контролем. Эти изменения в эндотелиальной функции также присутствовали у детей, рожденных от матерей с ГСД, что увеличивает риск развития сахарного диабета 2 типа и сердечно-сосудистых заболеваний у этих детей в будущем [34, 35]. Повышение уровня ингибитора активации плазминогена-1 (PAI-1) связано с увеличением уровня глюкозы в подгруппе беременных женщин из исследования HAPO [36].
Некоторые лекарства, используемые для лечения сопутствующих заболеваний, например нейролептики, бета-адреноблокаторы, глюкокортикостероиды, также могут влиять на уровень глюкозы плазмы крови, увеличивая риск развития ГСД [27].
Беременность представляет собой сложное метаболическое и физиологическое состояние, которое можно рассматривать, как биологический тест организма, способный обнаружить ранее существовавшие скрытые нарушения функционирования, например инсулинорезистентность [37]. Инсулинорезистентность при беременности может быть результатом увеличения производства диабетогенных плацентарных гормонов. Повышение уровня прогестерона, кортизола, пролактина и плацентарного лактогена также играет ключевую роль в развитии инсулинорезистентности. Причем, плацентарный лактоген является основным фактором, способствующим возникновению резистентности к инсулину у человека. При беременности, осложненной преэкламсией и сахарным диабетом, возникает состояние окислительного стресса, связанное с увеличением активности митохондрий в плаценте и повышением продукции активных форм кислорода. Развитие окислительного стресса при ГСД также ассоциировано с высокими уровнями лептина [38].
Акушерские и перинатальные осложнения
Риск развития врожденных пороков и самопроизвольных абортов при ГСД такой же, как в общей популяции, так как часто ГСД развивается после завершения органогенеза у плода [39, 40]. Однако декомпенсация ГСД может явиться причиной наступления перинатальной смерти. У беременных с диагностированным ГСД преэклампсия отмечается в 4 раза чаще, чем у женщин с нормогликемией беременных [41]. По результатам исследования HAPO у женщин с ГСД с самым высоким показателем индекса массы тела (ИМТ) преэклампсия наблюдается в 8 раз чаще, по сравнению с женщинами с ГСД и самым низким показателем ИМТ. Беременные с ГСД в большей степени подвержены развитию инфекции мочеполовых путей, преждевременному разрыву плодных оболочек и преждевременным родам.
В долгосрочной перспективе женщины, во время беременности которых был диагностирован ГСД, имеют риск развития сахарного диабета 2 типа, гипертонии, метаболического синдрома и сердечно-сосудистых заболеваний [42]. Так, у женщин с ГСД в анамнезе в 7,4 раза повышена вероятность развития сахарного диабета 2 типа, по сравнению с женщинами, не имеющими такой истории болезни.
Гипергликемия у матери приводит к развитию диабетической фетопатии плода [43]. Основным субстратом для развития плода является глюкоза, которую плод получает от матери. Глюкоза проникает к плоду посредством облегченной диффузии. Трансплацентарным переносчиком глюкозы у человека является GLUT-1. Так же беспрепятственно проникают через плаценту и кетоновые тела. Гипергликемия и кетонемия являются основными триггерными веществами в запуске механизма развития диабетической фетопатии. Гипергликемия приводит к морфологическим изменениям формирующейся плаценты. Плацента увеличивается в размерах за счет пролиферации цитотрофобласта, отека и фиброза стромы ворсин, разветвления и увеличения их общей поверхности. Снижение объема межворсинчатого пространства приводит к снижению кровотока в фетоплацентарном комплексе и к хронической гипоксии плода, которая усугубляется высоким уровнем гликированного гемоглобина у матери, имеющего высокое сродство к кислороду. Избыточное поступление глюкозы к плоду после 13 недели беременности приводит к гипертрофии и гиперплазии его β-клеток, что, в свою очередь, приводит к фетальной гиперинсулинемии. После 28 недели беременности, когда у плода появляется возможность самостоятельно синтезировать триглицериды и формировать подкожную жировую клетчатку, фетальная гиперинсулинемия является основной причиной развития синдрома опережения внутриутробного развития плода вследствие стимулированной активации липогенеза у плода. Развивается органомегалия, в основном, за счет увеличения печени и селезенки. Имеет место значительная задержка формирования и развития легочной ткани у плода. Диабетическая фетопатия является одной из основных причин перинатальных потерь у женщин с ГСД. Она нередко обуславливает преждевременные роды, асфиксию при рождении, метаболические и другие нарушения адаптации новорожденных к внеутробной жизни и является наиболее частой причиной неонатальных болезней и смертности [44].
Макросомия на фоне ГСД у матери встречается в 25–42% случаев, по сравнению с 8–14% в общей популяции [28]. К родовым травмам, которые часто связаны с рождением крупного ребенка через естественные родовые пути, относятся перелом ключицы, вывих плеча, пневмоторакс, повреждения головы, шеи и внутренних органов, асфиксия плода в родах. Асфиксия может привести к острым фатальным изменениям новорожденного: недостаточности функции легких, почек и центральной нервной системы [45]. Послеродовый период часто осложняется кровотечением, что может быть связано с перерастяжением матки при многоводии и травмой родовых путей при прохождении по ним крупного плода [28]. В связи с наличием макросомии плода, нарушениями функционального состояния плода, преэклампсии беременных с ГСД часто родоразрешают путем операции кесарева сечения.
Основной причиной развития дыхательных расстройств у детей с фетопатией является респираторный дистресс синдром (РДС). РДС может быть следствием гиперинсулинемии плода, препятствующей влиянию кортизола на синтез сурфактанта [46]. Риск развития РДС у детей, рожденных от матерей с ГСД в 5,6 раза выше, чем в общей популяции и является основной причиной наступления постнатальной смерти таких новорожденных. Другими причинами дыхательных расстройств у новорожденных от матери с ГСД являются аспирация меконием, пневмомедиастинум, заболевания сердца, диафрагмальная грыжа, пневмоторакс и транзиторное тахипноэ. Кроме прочего, у детей, рожденных от матерей с ГСД, увеличен риск развития таких метаболических нарушений в неонатальном периоде, как гипогликемия, гипокальциемия, которая, вероятно, связана с гипомагниемией. Неонатальная гипогликемия возникает в результате гиперинсулинемии плода в ответ на воздействие высоких уровней глюкозы у матери. Дети, рожденные от матерей с ГСД имеют высокий риск развития ожирения и сахарного диабета 2 типа в будущем. По некоторым данным, такие дети имеют риск возникновения сахарного диабета и других нарушений углеводного обмена к возрасту 19–27 лет, в восемь раз превышающий риск для детей, рожденных от женщин без ГСД [47, 48].
Заключение
Таким образом, на сегодняшний день ГСД является важной проблемой. В краткосрочной перспективе ГСД имеет ассоциацию с несколькими сопутствующими заболеваниями матери и плода, в долгосрочной – несет высокий риск развития сахарного диабета 2 типа, сердечно-сосудистых заболеваний, как для матери, так и для потомства в дальнейшем. Существующие в настоящий момент методы прогнозирования риска развития ГСД основаны на изучении клинических факторов (анамнеза, антропометрии, биохимического анализ крови) и являются недостаточно достоверными для идентификации высокого риска развития нарушений углеводного обмена. В связи с чем, необходим поиск универсальных маркеров для выявления женщин группы высокого риска развития ГСД. В этой связи интересным представляется исследование уровня маркеров воспаления и эндотелиальной дисфункции. А перспективным методом их определения является масс-спектрометрия, способная генерировать значимые данные о белках.
