Изжога относится к наиболее частым симптомам, встречающимся при беременности. По данным различных авторов ее распространенность колеблется от 40 до 85% [1]. В ряде случаев изжога является проявлением гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). С патогенетической точки зрения ГЭРБ – это кислотозависимое заболевание с исходным нарушением двигательной функции верхних отделов пищеварительного тракта. Согласно Монреальскому соглашению, принятому на Всемирном конгрессе гастроэнтерологов в 2006 г., под термином ГЭРБ понимается состояние, которое развивается, когда рефлюкс содержимого желудка вызывает появление беспокоящих пациента симптомов и/или развитие осложнений [2].
Из-за высокой распространенности изжога расценивается как нормальное явление во время беременности и обычно не требует каких-либо дополнительных методов диагностики. В случае резистентной к терапии изжоги, а также при подозрении на осложнения ГЭРБ, такие как кровотечение или стриктура пищевода, рекомендовано выполнение эзофагогастродуоденоскопии [3, 4].
В большинстве случаев при изжоге у беременных достаточно выполнения рекомендаций по изменению питания и образа жизни. Рекомендовано 5–6-разовое питание небольшими порциями, ограничить употребление индивидуально провоцирующих возникновение изжоги продуктов [5]. После еды желательно не ложиться и избегать наклонов как минимум в течение часа, при ночных симптомах ГЭРБ рекомендуется спать с приподнятым на 15–20 см головным концом кровати.
При неэффективности общих мероприятий необходимо обсудить с пациенткой назначение фармакотерапии. В настоящее время отсутствуют масштабные рандомизированные клинические исследования для оценки эффективности купирования изжоги в период беременности [6]; выбор фармакотерапии основывается на имеющейся информации о безопасности для плода; начинают лечение с наиболее изученных препаратов. К первой линии терапии относят применение антацидов «по требованию», при недостаточной эффективности к лечению добавляют препараты резерва – H2-гистаминоблокаторы (Н2-ГБ) или ингибиторы протонной помпы (ИПП), по показаниям назначают метоклопрамид [7–11]. Американская гастроэнтерологическая ассоциация в рекомендациях по лечению ГЭРБ (2013 г.) указывает, что при наличии показаний ИПП могут применяться у беременных женщин [5]. Канадские эксперты также рассматривают Н2-ГБ и ИПП как безопасные препараты, которые можно использовать у пациенток с ГЭРБ в том числе при раннем токсикозе [12].
Однако, несмотря на наличие рекомендаций, врачи опасаются назначать препараты резерва во время беременности. Проспективное исследование, включавшее 510 беременных, наблюдавшихся с I триместра до родов, проведенное в Германии, выявило, что более 35% беременных в III триместре испытывали ежедневные тяжелые симптомы ГЭРБ на фоне приема антацидов, однако лишь единичным женщинам были назначены Н2-ГБ [13]. Ретроспективное исследование в Дании, включавшее 840968 новорожденных, показало, что до 2000 г. менее 1% женщин получали ИПП во время беременности, в 2008 г. – около 2,5% [14].
Цель исследования: определить частоту назначения Н2-ГБ и ИПП беременным врачами в Российской Федерации. Провести анализ регуляторных документов о возможности применения препаратов этих групп в Российской Федерации и систематический анализ данных, имеющихся в современной литературе, по вопросам безопасности их применения при беременности.
Материал и методы исследования
В рамках второго этапа Всероссийского фармако-эпидемиологического исследования «Эпидемиология использования лекарственных средств у беременных» было проведено анонимное анкетирование врачей (февраль – апрель 2015 г.). В анализ были включены 1066 анкет (734 акушеров-гинекологов и 332 терапевтов) из 4 федеральных округов. Полученные результаты сравнивались с первым этапом исследования (сроки проведения анкетирования октябрь – декабрь 2008 г.) [15], в ходе которого вопрос был задан в открытой форме. Различия между специалистами заключались в выборе разных торговых наименований антацидов, препараты резерва были указаны лишь в единичных анкетах [16]. На втором этапе в анкету были внесены изменения, врачам было предложено выбрать группы препаратов из предложенных вариантов – антациды, Н2-ГБ, ИПП – без указания конкретных наименований.
Для анализа инструкций по медицинскому применению были использованы официально утвержденные инструкции, размещенные на сайте Государственного реестра лекарственных средств (http://grls.rosminzdrav.ru по состоянию на 13.11.2015).
Статистический анализ данных выполнен в Центре Биостатистика (руководитель к.т.н. В.П. Леонов) с помощью статистического пакета SAS 9.4. Статистическая значимость различий между группами оценивалась с помощью критерия χ2, критическое значение уровня статистической значимости принималось равным 0,05.
Результаты исследования и обсуждение
Аналогично первому этапу исследования было выявлено, что большинство врачей предпочитают антациды и альгинаты (75,4% на втором этапе исследования и 71,3% на первом этапе), различия между специалистами не были статистически значимыми. Препараты резерва также были указаны лишь в небольшом количестве анкет. На втором этапе исследования Н2-ГБ предпочитали акушеры (8,0%, р=0,0002), а ИПП – терапевты (10,2%, р=0,0016). Врачи со стажем работы менее 5 лет чаще применяют в своей практике ИПП (12,2%, р<0,0003). Врачи, работающие в стационаре, ожидаемо чаще применяют препараты резерва, чем врачи, работающие в амбулаторном звене – Н2-ГБ (9,6%, р=0,0007) и ИПП (8,0%, р=0,2, недостоверно).
В клинических рекомендациях Российской гастроэнтерологической ассоциации «Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь» (2014 г.) подчеркивается, что лечение ГЭРБ у беременных представляет собой непростую задачу и требует индивидуального подбора терапии. В качестве универсальных рекомендаций предлагается изменение образа жизни и прием невсасывающихся антацидов [17], а в клинических рекомендациях по диагностике и лечению язвенной болезни (2013 г.) допускается применение ранитидина, а также омепразола, лансопразола и пантопразола [18]. Аналогичные рекомендации по лечению изжоги и ГЭРБ присутствуют и в большинстве руководств для акушеров-гинекологов, освящению вопроса безопасности применения препаратов резерва уделено мало внимания [19–22], в тоже время в Приказе Минздрава России №572н от 1 ноября 2012 года указано, что Н2-ГБ и большинство ИПП в терапевтических дозах могут применяться, в том числе в I триместре беременности.
Эффективность ранитидина у пациенток с предшествующей неуспешной терапией антацидами была показана в небольших клинических исследованиях [6]. Согласно результатам мета-анализа, включавшего данные 2398 детей, внутриутробно подвергшихся воздействию, и 119 892 детей в группе контроля, Н2-ГБ представляются достаточно безопасными во время беременности [23]. Их применение не было связано с повышенным риском тератогенности (отношение шансов 1,14, 95% доверительный интервал 0,89–1,45), спонтанных абортов, преждевременных родов и малых для гестационного возраста размеров плода. Аналогичные результаты получены в большом ретроспективном когортном исследовании в Израиле (n=117 960, в том числе 1148 женщин, получавших Н2-ГБ), оценивавшем их безопасность в I триместре [24]. Не было найдено ассоциации между применением Н2-ГБ и повышенным риском врожденных пороков развития, перинатальной смертности, преждевременных родов, низкого веса при рождении и низкой оценки по шкале Апгар. Наиболее изученным представителем этой группы препаратов является ранитидин.
В настоящее время Н2-ГБ практически не используются при ГЭРБ в общей популяции в виду недостаточной эффективности. Для сравнения, после 7-дневного курса лечения ранитидином происходит подавление базальной секреции соляной кислоты на 50%, а стимулированной – на 25%: в то же время аналогичный по длительности курс лечения омепразолом снижает данные показатели на 98% и 80% соответственно [25].
Группа ИПП – это краеугольный камень лечения кислотозависимых заболеваний. В настоящее время основная тактика лечения ГЭРБ в общей популяции следующая: проведение длительной основной (не менее 4-8 недель) и поддерживающей (6–12 месяцев и более) терапии препаратами из группы ИПП [5, 17].
Применение омепразола во время беременности в экспериментальных исследованиях у животных было сопряжено с небольшим риском тератогенности, препарат был отнесен по классификации FDA (Food and Drug Administration) к категории «С». Однако преимуществом омепразола перед другими ИПП является лучшая изученность в период беременности у людей, в связи с чем именно он рекомендуется при необходимости применения препаратов этой группы, несмотря на то, что другие представители ИПП – лансопрозол, пантопразол, рабепразол, эзомепразол – относятся к категории «В». Необходимо упомянуть, что, согласно Шведской классификации безопасности препаратов для плода FASS (the Swedish Medicines Information Engine), омепразол отнесен к классу «А» (хорошо спланированные эпидемиологические исследования не выявили негативного влияния на течение беременности, состояние плода или новорожденного), а экспертами TERIS (the Teratogen Information System) был сделан вывод, что применение омепразола в терапевтических дозах, вероятно не оказывает тератогенных эффектов [26].
Результаты исследований последних лет позволяют рассматривать ИПП как достаточно безопасные препараты во время беременности. Об этом свидетельствуют результаты мета-анализа 7 исследований, в котором сравнивались исходы беременности у 1530 женщин, получавших ИПП, и 133 410 женщин, не получавших эти препараты [27]. Повышенного риска врожденных пороков развития, абортов, преждевременных родов, низкого веса при рождении, низкой оценки по шкале Апгар и перинатальной смертности при применении ИПП, включая омепразол (n=1341), во время беременности не выявлено.
Аналогичные данные получены и в нескольких больших ретроспективных исследованиях, опубликованных в последние годы. При анализе Датского регистра за период 1996–2008 гг. не было выявлено ассоциации с врожденными пороками развития при применении ИПП в I (n=3651) и во II–III триместрах (n=4770), в том числе наиболее часто назначаемого омепразола (1800 и 3755 соответственно). Однако эта связь была обнаружена в случае, если ИПП применялись за 4 недели до зачатия (n=1969). При анализе подгрупп лансопразол (n=541) был единственным ИПП, достоверно связанным с повышенным риском врожденных пороков развития (отношение шансов 2,11, 95% доверительный интервал 1,45–3,07); количество наблюдений при приеме рабепразола (n=32) оказалось недостаточным для того, чтобы сделать окончательные выводы; наиболее часто применяемый омепразол (n=592) не был ассоциирован с увеличением этого риска (отношение шансов 1,1, 95% доверительный интервал 0,68–1,78) [14].
Безопасность этой группы препаратов – при их применении как в I триместре (n=1186, из них 955 – омепразол), так и за 4 недели до зачатия (n=516) – была показана в исследовании, проведенном в Израиле (1998–2009 гг.). Важной особенностью этого исследования было то, что в анализ включались, в том числе беременности, закончившиеся абортом по медицинским показаниям. Применение ИПП на любом сроке беременности, в том числе в III триместре (n=666), не было связано с перинатальной смертностью, преждевременными родами, низким весом при рождении или низкой оценкой по шкале Апгар [28]. Недавно Rhim и соавт. на основе анализа базы данных Health Improvement Network (208 951 рожденных детей) сообщили о повышенном риске развития врожденных пороков сердца при приеме ИПП во время беременности, однако, последующий анализ не подтвердил данное предположение [21, 28].
Анализ Шведского регистра за период 1995–1999 гг., который объединил сведения о 955 детях, матери которых принимали омепразол (39 до беременности, 824 – в I триместре, 131 – во II и III триместре) [29], а также более поздний его анализ, опубликованный в 2009 г. (n=4793, из них 3686 – омепразол) также не показали связи между применением ИПП и какими-либо врожденными пороками, низкой массой тела при рождении или низкой оценкой по шкале Апгар [26].
До недавнего времени единственным препаратом омепразола, разрешенным на территории Российской Федерации во время беременности, был оригинальный препарат лосек МАПС. В связи с появлением новых данных о безопасности, письмо Минздрава России №20-2/10/2-6169 от 15 августа 2014 г. содержит информацию о том, что омепразол может быть разрешен для применения при беременности и в период грудного вскармливания. Некоторыми производителями были внесены изменения о возможности применения при беременности в инструкции к препаратам (омез 10 мг, омепразол-Тева, ортанол), однако подавляющее большинство торговых наименований, содержащих действующее вещество омепразол, официально противопоказаны при беременности в Российской Федерации. При назначении препаратов из группы Н2-ГБ также необходимо учитывать, что инструкции к препаратам, содержащим одно и то же действующее вещество, различаются у разных производителей.
Заключение
В нашем исследовании было показано, что в большинстве случаев врачи выбирают эффективные и разрешенные при беременности антациды. Выявленная при анкетировании низкая частота применения Н2-ГБ и ИПП может быть обусловлена формулировкой вопроса, который носил общий характер, без уточнения тяжести симптомов гастроэзофагеального рефлюкса, а также ограниченной информацией о безопасности данных препаратов при беременности в справочно-методической литературе и тем, что большинство торговых наименований препаратов этих групп официально противопоказаны при беременности в нашей стране.
В заключение хотелось бы подчеркнуть, что у беременных при изжоге рефрактерной к терапии стандартными дозами антацидов или при ГЭРБ, подтвержденной инструментальными методами, необходимо рассмотреть возможность назначения препаратов Н2-ГБ (ранитидин) или ИПП (омепразол), при выборе конкретного препарата необходимо учитывать возможность применения при беременности согласно официальной инструкции.
