Рак шейки матки (РШМ) ежегодно становится причиной смерти 250000 женщин во всем мире [1, 2]. Однако, как считает большинство авторов, значительную часть летальных исходов можно было бы предотвратить при надлежащем проведении скрининга и своевременном выявлении и лечении предраковых заболеваний или носительства вируса папилломы человека (ВПЧ) [1, 2–5]. ДНК ВПЧ обнаруживается в большинстве образцов опухолевой ткани при РШМ; ВПЧ считается основным этиологическим фактором РМШ. Более 170 типов ВПЧ известны на сегодняшний день; ряд из них ассоциированы с РШМ, их квалифицируют в качестве ВПЧ высокого канцерогенного риска (ВПЧ-ВКР). Основными ВПЧ-ВКР являются 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 и 59 [5]. Кроме того, близкородственные типы ВПЧ: 26, 53, 66, 67, 68, 70, 73 и 82 рассматриваются, как предположительно канцерогенные. Из ВПЧ-ВКР генотипы 16 и 18 в опухолевой ткани при РШМ обнаруживаются наиболее часто (примерно в 70% случаев); обнаружение этих типов ВПЧ ассоциировано с наиболее высоким риском развития рака в течение 10 лет [6].
Необходимо отметить, что скрининг РШМ представляет собой уникальную возможность оценить влияние различных факторов на эффективность профилактики РШМ [1, 4, 5]. Во многих странах существуют государственные программы скрининга РШМ, в ходе которых женщинам предлагается проведение осмотра с последующим лечением в случае выявления заболевания. В странах, где были реализованы программы скрининга РШМ, в последние 20 лет было зарегистрировано значимое снижение ассоциированной с РШМ заболеваемости и смертности [5, 6].
Цель исследования – анализ литературных данных о факторах, влияющих на эффективность скрининга рака шейки матки.
В большинстве развитых стран участие в программах скрининга РШМ предлагается всем женщинам в возрасте от 21 года, что предполагает регулярное посещение гинеколога и взятие материалов для анализов. При этом осуществляется взятие мазка по Папаниколау (Пап-тест) с получением образца для цитологического исследования [7]. Пап-тест предполагает получение клеток из зоны трансформации шейки матки с помощью шпателя или кисточки, с последующим окрашиванием и микроскопией с целью поиска атипических клеток [7]. Выявленные патологические изменения квалифицируют на основе ряда классификаций, в первую очередь – шкалы интраэпителиальной неоплазии шейки матки (CIN) и системы Bethesda [8]. Первая основывается на оценке доли нормального эпителия, замещенной недифференцированными клетками. В зависимости от глубины поражения выделяется легкая дисплазия (CIN 1), умеренная дисплазия (CIN 2) и тяжелая дисплазия или карцинома in situ (CIN 3) [9]. Система Bethesda представляет собой цитологическую классификацию: клетки без признаков итраэпителиального поражения и злокачественности (NILM), атипические клетки плоского эпителия неясного значения (ASCUS), плоскоклеточные интраэпителиальные поражения низкой степени (LSIL) и высокой степени (HSIL) [9].
В связи с тем, что эти системы классификации основаны на результатах микроскопии, и поскольку в подавляющем большинстве наблюдений РШМ вызывается ВПЧ-ВКР, было выдвинуто предположение, что анализ на ДНК или РНК ВПЧ-ВКР будет представлять собой более эффективный метод скрининга РШМ, чем выполнение Пап-теста [5, 9].
В настоящее время используется ряд лабораторных методов, позволяющих обнаружить ВПЧ-ВКР, в том числе: Digiv HC2 HPV (Qiagen) с использованием «гибридной ловушки», несколько методов на основе полимеразной цепной реакции (ПЦР), например, с использованием аппаратуры и наборов Cobas (Roche) или Xpert HPV (Cepheid).
Установлено, что ВПЧ-ВКР-тестирование является более чувствительным методом диагностики предраковых заболеваний шейки матки, чем Пап-тест. В масштабном исследовании Kaiser Permanente с участием более 1 млн. женщин, 3-летний риск CIN3 или более тяжелых поражений шейки матки (CIN3+), а также РШМ при отрицательном результате ВПЧ-ВКР-теста был ниже, чем при отрицательном результате Пап-теста. Полученные результаты свидетельствуют о более высокой прогностической ценности ВПЧ-ВКР-теста в отношении снижения 3-летнего риска развития РШМ и подтверждают, что этот метод является более эффективным, чем взятие мазка на Пап-тест при проведении скрининговых мероприятий [10].
Эти результаты являются обоснованием применения ВПЧ-ВКР-ДНК-тестирования для первичного скрининга РШМ и позволили включить его в клинические рекомендации по проведению государственных программ скрининга ВПЧ в США, Австралии и ряде европейских стран [11, 12].
Согласно рекомендациям Американского колледжа акушерства и гинекологии [12] и Целевой группы профилактической медицинской помощи США (USPSTF) [13] по скринингу РШМ женщинам необходимо посещать врача каждые 3–5 лет, в зависимости от возраста и наличия факторов риска для выполнения Пап-теста и проведения ВПЧ-ВКР-ДНК-тестирования. В сентябре 2017 г. USPSTF был опубликован новый проект рекомендаций для пациенток 30–65 лет, в котором было предложено отказаться от выполнения комбинированного тестирования и проводить либо Пап-тест каждые 3 года, либо ВПЧ-ВКР-тестирование каждые 5 лет [13]. В обоих случаях забор образцов выполняет врач во время осмотра на гинекологическом кресле. Пациенткам из группы высокого риска (например, с ВИЧ или другими иммунокомпрометирующими факторами) рекомендуется более частое проведение скрининга.
Несмотря на наличие в экономически развитых странах бесплатных, либо сравнительно недорогих программ скрининга для возрастных групп 21–64 лет, значительная часть женщин нерегулярно проходят скрининг, либо не проходят его совсем. Например, в США около 20% женщин (примерно 14 млн), которым показан скрининг, не проходят его в рекомендуемые сроки [14]. Реже всего проходят скрининг женщины из конкретных этнических и социально-экономических групп: пациентки с низким доходом, из среды иммигрантов, лица коренного индейского населения, гавайской, латиноамериканской и азиатских популяций [15, 16]. Этим отчасти объясняется более высокая заболеваемость и смертность от РШМ у пациенток отдельных этнических групп [17].
К настоящему времени определено несколько групп факторов, препятствующих участию в программах скрининга РШМ. К ним относятся, в частности субъективный опыт пациенток, чувство смущения и стыда – все эти причины женщины часто упоминают при опросах в качестве причин, препятствующих участию в скрининге [18]. Обследуемые из ряда социокультурных групп часто не хотят обнажать половые органы и исключают возможность прикосновения к ним. Женщины, подвергшиеся сексуальному насилию или испытывающие насилие со стороны полового партнера, также часто испытывают дискомфорт при осмотре на гинекологическом кресле [19]. Кроме того, дискомфорт или болезненные ощущения при предыдущем гинекологическом осмотре также являются причиной непосещения гинеколога [20].
Недостаточное понимание важности скрининга и недооценка риска развития РШМ также могут быть причиной нерегулярных визитов к врачу. Исследование, проведенное в Норвегии с участием 12058 пациенток в возрасте 25–45 лет показало, что доля женщин, участвующих в программах скрининга наиболее высока среди тех, которым известен рекомендуемый интервал скрининга РШМ [21]. Аналогичные результаты были получены в исследованиях, проведенных в Китае [20] и Великобритании [18].
Мета-аналитическое исследование Everett T. et al. (2011) показало, что просвещение женщин в различных аспектах, связанных с заболеваемостью РШМ, проводимое с помощью печатных материалов, а также в ходе визитов к специалисту, может увеличить процент женщин, регулярно принимающих участие в программах скрининга [22].
Препятствуют соблюдению женщинами рекомендаций по скринингу РШМ и ряд других факторов. Так, в исследовании, проведенном в 2014 г. в Нидерландах с участием 10000 женщин, был проведен опрос о причинах, препятствовавших участию в предыдущей программе скрининга. Большинство женщин ответили, что они забыли записаться на прием. Другими наиболее частыми причинами были беременность, кормление грудью или лечение бесплодия, а также недооценка времени, прошедшего после предыдущего скрининга [23]. В исследовании, проведенном с участием коренного населения Канады, было показано, что время для визита в клинику для прохождения Пап-теста, которое требуется женщинам, проживающим в небольших общинах за пределами городской черты, является значимым препятствием для прохождения скрининга, поскольку нарушает привычный распорядок дня, препятствует выполнению работы и уходу за детьми [24].
В странах, где отсутствует система государственного медицинского страхования (например, в США) бесплатные или недорогие программы скрининга РШМ не всегда доступны при отсутствии медицинской страховки. При проведении национального опроса о состоянии здоровья в 2013 г. было обнаружено, что только 60,6% незастрахованным женщинам (против 85,2% застрахованных) соответствующей возрастной группы в США был выполнен Пап-тест [25]. Даже в странах, где существует государственная система здравоохранения, например, в Канаде или Великобритании, низкий социально-экономический статус ассоциирован с меньшей частотой регулярного участия в программах скрининга РШМ. В исследовании, проведенном в Канаде, женщины, проживающие в районах сосредоточения населения с минимальным средним доходом, в 2 раза реже участвовали в программах скрининга, чем в среднем по стране [26].
Приведенные выше социально-экономические и социокультурные факторы часто мешают женщинам соблюдать рекомендации по скринингу РШМ. Это в значительной мере объясняет повышенную частоту РШМ и, соответственно, РШМ-ассоциированную смертность женщин, не участвующих в скрининге.
В последние годы были разработаны и внедрены в клиническую практику различные методы самoстоятельного забора цервико-вагинального отделяемого для выполнения теста на выявление ВПЧ. Большинство исследователей полагают, что самостоятельный забор материала может позволить увеличить количество пациенток, участвующих в программах скрининга РШК. Применение этого метода в домашних условиях было предложено с целью привлечения к участию в программах скрининга РШМ большего количества пациенток.
К настоящему времени установлено, что самостоятельный сбор материала уменьшает потенциальную финансовую нагрузку и нивелирует некоторые технические препятствия, а также позволяет обеспечить женщинам ощущение большей конфиденциальности и независимости, что является важным фактором для ряда социальных групп. В недавнем мета-анализе, в который было включено 37 исследований с участием в общей сложности 18516 женщин из 24 стран, было показано, что женщины положительно воспринимают самостоятельный забор образцов и предпочитают его явке на прием к специалисту [27]. Исследования, проведенные в разных странах, как на национальном уровне, так с участием представительниц отдельных социально-экономических групп, показали, что самостоятельный забор материала позволяет увеличить долю участвующих в скрининге РШМ. Так, в Нидерландах из более чем 25 000 женщин, которые не ответили на напоминания о посещении клиники для выполнения Пап-теста, почти треть из них удалось привлечь к участию в скрининге с помощью самостоятельного забора материала [28].
В исследовании, проведенном в Норвегии с участием более 3000 женщин, не прошедших скрининг, при предложении самостоятельного забора материала вместо записи к врачу, частота участия увеличилось с 23,2 до 33,4 % [29]. Аналогичным образом в исследовании с участием 4060 шведских женщин, не участвовавших в скрининге более 6 лет, 39% приняли предложение самостоятельно провести забор материала для ВПЧ-теста и только 9% посетили специалиста для проведения Пап-теста [30]. Менее выраженное, но, тем не менее, значимое увеличение частоты ответов было получено в исследовании с участием более 8000 женщин, проведенном в Финляндии [31].
Большое исследование с участием более 14000 пациенток из Италии показало, что после приглашения на скрининг 11,9% посетили клинику для Пап-теста и 12,0% отправили самостоятельно полученный материал, купив набор в аптеке. При получении набора для самостоятельного забора материала по почте в скрининге приняли участие 21,6% женщин [32].
В рандомизированном контролируемом исследовании, проведенном в Лондоне, из 3000 пациенток, не участвовавших в скрининге РШМ, после получения наборов для самостоятельного забора материала приняли участие в 2,37 раза больше пациенток, чем после получения приглашения на прием для выполнения Пап-теста [33]. В аналогичном исследовании, проведенном в Великобритании с участием 6000 женщин, при получении набора по почте частота ответа увеличивалась в 2,6 раза [34].
Частота участия в программе скрининга среди 8000 необследованных женщин в Австралии также была намного выше в случаях, когда был предложен самостоятельный забор материала (20,3%), чем после получения напоминания о необходимости выполнения Пап-теста (6%) [35]. Еще более выраженные различия были получены в Аргентине по результатам исследования с участием 7650 женщин: 86% женщин, которым был предложен самостоятельный забор материала, приняли участие в скрининге (против 20% женщин, которые были приглашены на прием, т.е. отмечено 4-х кратное увеличение частоты участия) [36].
Систематический обзор различных методов повышения количества женщин, участвующих в скрининге с применением материалов 7 европейских исследований по скринингу РШМ показал, что отправка наборов для самостоятельного забора материалов для ВПЧ-тестирования по почте позволяет обеспечить, в среднем, в 2,37 раза более высокую частоту участия женщин, по сравнению с приглашением на прием [37]. В мета-анализе 10 исследований, 8 из которых были проведены в странах Европы и 2 – в Северной Америке, средняя комплаентность при ВПЧ-тестировании с самостоятельным забором материала была в 2,1 раза выше, по сравнению с проведением скрининга с использованием Пап-теста. Специалисты пришли к выводу, что самостоятельный забор материала значительно повышает процент женщин, участвующих в скрининге РШМ [38]. В более позднем мета-анализе 16 исследований были получены аналогичные результаты: в 2,3 раза больше женщин приняли участие в скрининге при отправке набора для самостоятельного забора материала по почте, по сравнению с приглашением на прием [39].
В то же время следует отметить, что самостоятельный забор материала не всегда обеспечивает повышение показателей участия женщин в скрининге РШМ. Результаты в значительной степени зависят от страны и конкретной группы населения, участвовавшей в исследовании. В исследовании с участием 667 швейцарских женщин количество принявших участие в скрининге было одинаковым, как при использовании самостоятельного забора материала, так и в отношении явки на прием [40]. Несмотря на то, что в Швейцарии нет государственной программы скрининга РШМ, при этом количество участвующих в скрининге пациенток обеих групп было намного выше, чем в большинстве других стран. Сопоставимо высокий уровень участия в скрининге при самостоятельном заборе материала и при посещении специалиста был обнаружен в исследовании, проведенном в Мексике у женщин с низким социально-экономическим статусом. Это может быть обусловлено тем фактом, что в рамках данного исследования всех женщин посещала на дому медицинская сестра [41].
Самостоятельный забор материала может быть особенно эффективным у пациенток определенных социально-экономических групп. В исследовании, проведенном во Франции с участием 20000 малообеспеченных женщин, было показано, что низкая частота участия в программах скрининга с применением Пап-теста приводит к 3000 новым случаям РШМ и 1000 летальным исходам ежегодно. При этом установлено, что только 2% женщин обследованы с применением Пап-теста, в то время как 18,3% женщин осуществили самостоятельный забор материала для скрининга. Исследование, в котором приняли участие 346 женщин из малообеспеченных сельских районов Северной Греции (только 17,1% респондентов регулярно участвовали в скрининге с помощью Пап-теста), показало, что 100% обследуемых готовы к участию в скрининге с использованием самостоятельного забора материала [42].
В исследовании, проведенном Мичиганским университетом, 93% женщин из группы коренных народов Гватемалы были готовы участвовать в скрининге при самостоятельном заборе материала, 88% предоставили образец, а 79% из опрошенных нашли метод удобным [43].
Пациентки, принимающие участие в скрининге РШМ с самостоятельным забором материала, положительно отзываются о методе. В перекрестном исследовании, проведенном в Гонконге, большинство женщин предпочли самостоятельный забор материала посещению специалиста (в том числе пациентки, которым ранее не выполнялся Пап-тест). Авторы считают, что использование самостоятельного забора материала позволит увеличить число участвующих в скрининге РШМ пациенток на 6,5% [44].
Опрос коренного населения Канады в ходе проведенного выше исследования показал, что для многих женщин самостоятельный забор материала способствовал устранению логистических препятствий к посещению медицинского учреждения, а также физического и эмоционального дискомфорта, связанного с выполнением Пап-теста [45].
В ходе опроса пациенток из Мексики с низким уровнем дохода, которым были предоставлены комплекты для самостоятельного забора материала, большинство респонденток указали на необходимость скрининга, однако отметили многочисленные препятствия для посещения клиники. При этом самостоятельный забор представлялся менее дискомфортным и менее болезненными, чем стандартный Пап-тест [46].
При телефонном опросе 199 женщин с низким доходом в Северной Каролине, не проходивших Пап-тест в течение 4 лет, наборы для самостоятельного забора материала, полученные по почте, были восприняты как заслуживающие доверия [47]. Однако в недавнем исследовании с участием 1769 пациенток на базе 2-х клиник Вашингтонского университета, около 40% были обеспокоены тем, что эффективность самостоятельного забора материала может уступать таковой при выполнении стандартного Пап-теста, хотя как пациентки, так и специалисты здравоохранения положительно относились к методу самостоятельного забора материала [48].
Заключение
В последние десятилетия внедрение в практику здравоохранения скрининговых программ способствовало снижению заболеваемости и смертности от РШМ в ряде экономически развитых стран. На сегодняшний день в этих странах обследование на наличие ВПЧ включено в программу профилактики РШМ в качестве первичного скрининга. В то же время важнейшим препятствием к реализации программ скрининга является нежелание женщин посещать гинеколога вследствие неприятных ощущений, возникающих при сборе материала для цитолoгического исследования. Поэтому важность внедрения в практику метода самозабора становится все более очевидной, исследователи отмечают необходимость его использования в рамках программ организованного скрининга РШМ, а также в тех регионах, где такой скрининг регулярно не проводится. Анализ результатов многочисленных исследований показывает более высокий уровень участия при самостоятельном заборе материала, чем при необходимости явки женщин на прием к специалисту. Кроме того, большинство женщин сообщают о положительном опыте при самостоятельном заборе материала, что может привести к повышению их комплаентности в отношении программ скрининга РШМ.
