Преждевременные роды – это роды, наступившие в сроки беременности от 22 до 36+6 недель, при этом установление срока беременности определяется на основании данных о 1-м дне последней менструации (при регулярном менструальном цикле) и УЗИ плода, выполненном в I триместре [1].
Ежегодно 15 млн детей рождаются преждевременно (до полных 37 недель беременности), и это число неуклонно возрастает. Осложнения в результате преждевременных родов являются основной причиной смерти детей в возрасте до 5 лет. По данным ВОЗ, в 184 странах показатели преждевременных родов варьируют от 5 до 18% от числа рожденных детей [2]. Распространенность преждевременных родов в Российской Федерации остается стабильной на протяжении последних 10 лет, и в 2018 г. составила 6% от общего числа родов [1].
Клинические симптомы и критерии диагноза преждевременных родов
Клинические симптомы, которые определяют истинное начало родовой деятельности (то есть начавшиеся преждевременные роды), являются одинаковыми вне зависимости от срока гестации, и выражаются в структурных изменениях шейки матки и начале регулярной родовой деятельности. Изменения шейки матки включают расширение области внутреннего зева, укорочение, размягчение и централизацию шейки матки. Изменения шейки матки при начавшихся ПР происходят в течение нескольких часов, что отличает их от процесса созревания шейки матки, которое происходит в течение нескольких дней или даже недель [1].
Критерии установления диагноза угрожающие преждевременные роды проявляются нерегулярными болями в нижней части живота, поясничной области. Объективно определяется повышенный тонус матки, укорочение шейки матки, открытие наружного зева. Начавшиеся преждевременные роды сопровождаются болями в нижних отделах живота, регистрируемой регулярной маточной активностью, центрированным положением укороченной, размягченной и нередко дилатированной шейкой матки, наличием слизистых или слизисто-сукровичных выделений из половых путей, свидетельствующих о созревании шейки матки. Возможно преждевременное излитие околоплодных вод. Активные преждевременные роды характеризуются наличием 4 схваток в течение 20 минут и открытием шейки матки ≥4 см [1].
Результаты клинических исследований и общепринятые практики токолиза в России и за рубежом
В России в качестве первой линии токолитической терапии рекомендованы нифедипин (блокатор «медленных» кальциевых каналов) и атозибан (препарат, блокирующий рецепторы окситоцина) [1].
В Великобритании в соответствии с клиническими рекомендациями RCOG (2011), в качестве первой линии так же рекомендовано использование нифедипина и атозибана. Нифедипин и атозибан обладают сопоставимой эффективностью в пролонгировании беременности на срок до 7 дней. По сравнению с β-агонистами нифедипин связан с улучшением неонатального исхода, однако до настоящего времени долгосрочных данных нет. Ритодрин и атозибан лицензированы в Великобритании для лечения угрожающих преждевременных родов. Применение нифедипина при преждевременных родах является нелицензированным, но имеет такие преимущества, как пероральное применение и низкая цена [3].
Клинические рекомендации в Австралии так же указывают в качестве препарата первого выбора нифедипин. β-адреномиметики указаны в качестве препаратов второй линии, поскольку связаны с большим количеством побочных эффектов, включая отек легких, и могут применяться только при наличии противопоказаний к другим токолитикам. Индометацин в Австралии так же относится к препаратам второй линии, но из-за потенциальных неблагоприятных последствий для плода и новорожденного (изменение мозгового кровотока, снижение функции почек, некротизирующий энтероколит, рекомендован к применению при наличии противопоказаний к другим токолитикам [4].
Метаанализ Ali A.A., включающий 992 пациентки, не показал значимых различий между атозибаном и нифедипином в пролонгировании беременности на 48 ч и на 7 дней. Однако атозибан был связан с меньшим количеством побочных эффектов со стороны матери, чем нифедипин [5].
В исследовании APOSTEL III оценивались эффективность и безопасность нифедипина и атозибана у женщин с угрозой преждевременных родов. В качестве первичной конечной точки исследования была выбрана совокупность перинатальных неблагоприятных исходов (перинатальная смерть, бронхолегочная дисплазия, сепсис, внутрижелудочковое кровоизлияние, перивентрикулярная лейкомаляция, некротизирующий энтероколит). В этом исследовании в группу нифедипина были включены 254 женщины и 256 в группу атозибана. Первичная конечная точка была достигнута у 42 новорожденных (14%), чьи матери получали нифедипин и у 45 (15%) новорожденных, матери которых получали атозибан. В группе нифедипина умерли 16 детей (5%), в группе атозибана – 7 (2%); полагают, что все летальные исходы произошли не по причине лекарственной терапии. У беременных, имеющих угрозу преждевременных родов, применение в течение 48 часов нифедипина и атозибана ассоциировано со схожими перинатальными исходами [6].
Nijman T.A.J. et al. (2018) показали, что у детей, родившихся до 32 недель беременности после приема токолитиков, была высокая частота черепно-мозговых травм. Не обнаружено значительных различий в отношении органического повреждения головного мозга между новорожденными, матери которых получали нифедипин, и новорожденными женщин, которые получали атозибан. Однако это исследование было вторичным анализом исследования APOSTEL III, оно было недостаточно адекватным для полноценной оценки травм головного мозга новорожденного [7].
В исследовании APOSTEL III также сравнивались отдаленные последствия использования нифедипина и атозибана для детей в возрасте 2,5–5,5 лет. Родителям было предложено заполнить четыре вопросника, касающихся развития нервной системы, исполнительных функций, проблем с поведением и общего состояния здоровья ребенка. Результаты проведенного анализа показали более высокий показатель выживаемости в группе нифедипина (64 против 54%), но не установлено значимых различий в общей смертности (5,4 против 2,7%) [8].
Что касается экономического аспекта в исследовании APOSTEL III, то средние затраты на пациента были значительно ниже в группе нифедипина, чем в группе атозибана. Но при этом отмечено, что в группе нифедипина смертность была незначительно выше. Разница в стоимости была в основном обусловлена более низкой частотой госпитализаций в отделения интенсивной терапии новорожденных [9].
В исследовании, проведенном в Германии Wex J. et al. (2009), продемонстрирован противоположный результат в экономической эффективности токолитиков со снижением затрат и с превосходством профиля безопасности атозибана. Согласно результатам метаанализа трех двойных слепых плацебо-контролируемых клинических испытаний, атозибан и β-адреномиметики имеют схожую эффективность (p=0,772). По сравнению с β-адреномиметиками (фенотерол), использование атозибана было связано со значительно более низкой частотой нежелательных явлений, таких как тахикардия, сердцебиение, рвота, головная боль, гипергликемия, тремор, одышка, боль в груди, гипокалиемия и тахикардия плода [10].
В исследовании, проведенном Баевым О.Р. и соавт. (2017), атозибан показал себя более эффективным токолитиком, чем гексопреналин, при лечении угрожающих преждевременных родов. В доношенном сроке беременности роды произошли у 14 женщин (22,6%) после токолиза гексопреналином и у 19 (33,3%) – атозибаном (p>0,05). В среднем токолиз атозибаном позволил пролонгировать беременность на 6,5 дня больше, чем гексопреналином (p<0,05). При лечении гексопреналином наиболее часто пациентки жаловались на тахикардию. Данная жалоба отмечена почти в 2/3 наблюдений. При этом, по данным объективной оценки персоналом, ускорение пульса после завершения нагрузочной дозы и введения гексопреналина с высокой скоростью на 2-м этапе регистрировалось в 100% наблюдений [11, 12].
Белоусова В.С. и соавт. (2019) показали, что у 71,9% беременных токолиз атозибаном позволил пролонгировать беременность на 48 и более часов, в среднем беременность удалось пролонгировать на 13,1±3,5 дня [13].
В исследовании Valdés E. сравнение нифедипина и фенотерола показало, что латентный период был одинаковым в обеих группах (26,7 против 25,6; р=0,3). В группе получавших фенотерол наблюдалось больше побочных эффектов препарата (57,8% против 19,0%, р=0,0001). Экономическая оценка не выявила существенной разницы в экономии затрат между группами, получавшими тот или иной препарат. Исследование не продемонстрировало ни клинического, ни экономического превосходства ни одного из двух препаратов [14].
Рандомизированное исследование, проведенное Leal-Júnior C.C. et al. (2020) в Бразилии, показало различие между пероральным и сублингвальным использованием нифедипина. Время, необходимое для токолиза, было значительно меньше при сублингвальном применении нифедипина (160 минут против 340 минут; р=0,0003). Сублингвальный нифедипин был также более эффективен, чем пероральный, в остановке преждевременных родов в течение 90 минут (n=8 (20,0%) против n=1 (2,5%), p=0,014) [15].
В рандомизированном исследовании Maher M.A. показана эффективность нифедипина в сочетании с цитратом силденафила. Их применение в комбинации связано с меньшим количеством родов в течение 7 дней после госпитализации (9,1% против 20,3%; p=0,014), меньшим количеством госпитализаций в отделения интенсивной терапии новорожденных. (31,4% против 44,1%; р=0,043), меньшее количество ранних преждевременных родов (от 28 до <32 недель, 20,7% против 38,1%; р=0,043) и увеличение веса новорожденных при рождении (1900 г против 1500 г; p=0,018) [16].
При сравнении нифедипина с тербуталином в исследовании Padovani T.R. препараты показали сходный токолитический эффект. Однако, нифедипин был связан с меньшим количеством побочных эффектов. Прием тербуталина усиливал тремор (76,4% против 0%), тошноту (58,8% против 9,4%) и головокружение (29,4% против 6,25%) [17]. Некоторые данные свидетельствуют о том, что помповая терапия тербуталином может быть эффективна в качестве поддерживающего токолиза, но уверенность в ее валидности невелика, что позволяет предположить, что ее применение должно быть ограничено условиями исследования. Сохраняются опасения относительно безопасности терапии [18].
Применение атозибана тоже оказывается более предпочтительным по сравнению с β-адреномиметиками и препаратами схожими по действию. Пролонгирование беременности на 48 часов была достоверно выше в группе атозибана, чем в группе ритодрина (р<0,05), тогда как пролонгирование беременности на 7 дней было одинаковым в обеих группах (р>0,05). Частота побочных эффектов у беременных женщин была выше в группе ритодрина, чем в группе атозибана (р<0,05), однако распространенность аномального сердечного ритма плода статистически значимо не отличалась (р>0,05). Как перинатальная смертность, так и распространенность неонатальной асфиксии были достоверно ниже в группе атозибана. При применении препарата в гестационном возрасте менее 28 недель перинатальная смертность и распространенность неонатальной пневмонии были так же ниже в группе атозибана. Независимо от того, когда было начато введение препарата, не было значимых различий между группами атозибана и ритодрина в случаях неонатальной асфиксии, острого респираторного дистресс-синдрома, неонатальной черепно-мозговой травмы или неонатального сепсиса (р>0,05) [19].
В рандомизированном контролируемом исследовании Rezk M. сравнили эффективность блокатора калиевых каналов никорандила с блокатором кальциевых каналов нифедипином для токолиза при преждевременных родах. Никорандил был сопоставим с нифедипином в плане пролонгирования беременности на 48 часов, 7 дней и до 37 недель беременности (р>0,05). У женщин, получавших никорандил, значимо чаще наблюдались тошнота и рвота, тахикардия у матери и тахикардия у плода (60%, 55% и 30% случаев соответственно). У женщин, получавших нифедипин, значимо чаще наблюдались головные боли (70%). Различий в неонатальном исходе между двумя группами не наблюдалось (р>0,05) [20].
При сравнении индометацина, нифедипина и магния сульфата не было обнаружено статистически значимых различий в отношении неонатальной заболеваемости или смертности. Между тремя группами не было различий в гестационном возрасте при рандомизации (в среднем 28,6 недели гестации) или при родах (31,6 недели гестации, р=0,551), весе при рождении (р=0,871) или сроках ИВЛ (р=0,089). Неонатальная заболеваемость не различалась между тремя группами: респираторный дистресс-синдром (р=0,086), закрытие артериального протока (р=0,592), сепсис (р=0,590), некротизирующий энтероколит (р=0,770), внутрижелудочковое кровоизлияние (р=0,669) и перивентрикулярная лейкомаляция (р=0,124) [21, 22].
До настоящего времени индометацин остается токолитиком второй линии, однако исследования показывают низкий профиль его безопасности. Так, в исследовании Reinebrant H.E. et al. (2015) с участием 8454 новорожденных, из которых 1731 ребенок подвергся антенатальному воздействию индометацина. Метаанализ не выявил статистически значимых различий в частоте респираторного дистресс-синдрома, открытого артериального протока, неонатальной смертности, неонатального сепсиса, бронхолегочной дисплазии. Однако антенатальное воздействие индометацина было связано с повышенным риском тяжелого внутрижелудочкового кровотечения (степень III–IV; относительный риск (OP) 1,29; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,06–1,56), некротического энтероколита (ОР 1,36; 95% ДИ 1,08–1,71) и перивентрикулярной лейкомаляции (ОР 1,59; 95% ДИ 1,17–2,17) [23, 24].
В метаанализ Hass D.M. et al. (2012) было включено 95 рандомизированных контролируемых исследований, изучающих токолитическую терапию. По сравнению с плацебо, вероятность пролонгирования беременности на 48 часов была самой высокой у ингибиторов простагландинов (ОР 5,39, ДИ 2,14–12,34), за которыми следовали сульфат магния (ОР 2,76, ДИ 1,58–4,94), блокаторы кальциевых каналов (ОР 2,71, ДИ 1,17–5,91), β-адреномиметики (ОР 2,41, ДИ 1,27–4,55) и блокатор рецепторов окситоцина атозибан (ОР 2,02, ДИ 1,10–3,80). Ни один класс токолитиков не имел преимуществ перед плацебо в снижении неонатального респираторного дистресс-синдрома. По сравнению с плацебо побочные эффекты, требующие смены препарата, были значительно выше для β-адреномиметиков (ОР 22,68, 95% ДИ 7,51–73,67), сульфата магния (ОР 8,15, 95% ДИ 2,47–27,70) и блокаторов кальциевых каналов (ОР 3,80, 95% ДИ 1,02–16,92) [25].
В исследование van Vliet E. Et al. (2016) проведена оценка эффективности пролонгированного токолиза нифедипином. В 6 рандомизированных плацебо-контролируемых испытаниях (787 пациентов) было показано, что пролонгированный токолиз не связан с улучшением перинатального исхода и, поэтому, не рекомендуется для повседневной практики. Не было различий между группами по частоте перинатальной смертности (ОР 1,36; 95% ДИ 0,35–5,33), внутрижелудочковых кровотечений (ОР 0,65; 95% ДИ 0,16–2,67), некротизирующего энтероколита (ОР 1,15; 95% ДИ 0,50–2,65), детского респираторного дистресс-синдрома (ОР 0,98; 95% ДИ 0,51–1,85) и пролонгирования беременности (ОР 0,74; 95% ДИ 0,55–1,01) [26].
В исследовании Gaunekar N.N. et al. (2013), включавшем 6 клинических испытаний, также не было зарегистрировано различий при использовании пролонгированного токолиза нифедипином в частоте преждевременных родов (ОР 0,97; 95% ДИ 0,87–1,09), родов в течение 48 ч (ОР 0,46; 95% ДИ 0,07–3,00; два исследования, 128 женщин) или неонатальной смертности (ОР 0,75; 95% ДИ 0,05–11,76), когда поддерживающую терапию нифедипином сравнивали с плацебо либо с отсутствием лечения [27].
Исследование van Vliet E. et al. (2016) также не показало эффективности пролонгированного токолиза нифедипином [28]. Как тест на фибронектин (p=0,87), так и длина шейки матки (p=0,18) не повлияли на пролонгированный токолиз, который был неэффективен во всей рандомизированной группе [29]. У женщин с угрозой преждевременных родов, имеющих положительный тест на фибронектин, поддерживающий токолиз нифедипином, не пролонгирует беременность и не сокращает продолжительность госпитализации новорожденных в ОРИТ [30].
Исследования по применению прогестерона при успешно проведенном токолизе противоречивы и требуют дальнейшего изучения. В исследование Suhag A. (2015) были включены 5 рандомизированных испытаний, в которых участвовала 441 пациентка с одноплодной беременностью. Поддерживающий токолиз вагинальным прогестероном связан со значительным пролонгированием беременности (в среднем на 13,8 дня; 95% ДИ 3,97–23,63) и более низким уровнем неонатального сепсиса [31]. Исследование Areia А. также показало преимущества в пролонгировании беременности вагинального введения прогестерона после успешного токолиза атозибаном [32].
В систематическом обзоре Saccone G. et al. (2015) показали, что женщины, получавшие 17-альфа-гидроксипрогестерон капроат, имели значительно более поздний гестационный возраст при родах (средняя разница 2,28 недели; 95% ДИ 1,46–13,51) и более высокий вес новорожденного (средняя разница 224,30 г; 95% ДИ 70,81–377,74) по сравнению с контролем. Другие вторичные исходы, включая неонатальную смертность, частоту поступления в отделение интенсивной терапии новорожденных, респираторного дистресс-синдрома новорожденных, бронхолегочной дисплазии, внутрижелудочковых кровоизлияний, некротического энтероколита и неонатального сепсиса, были одинаковыми в обеих группах [33].
Исследование Rosenberg P. (2012), напротив, показало, что инъекции 17-альфа-гидроксипрогестерона капроата достоверно не пролонгировали беременность у женщин с преждевременными родами, после проведения токолиза [34].
По сравнению с лечением плацебо или отсутствием лечения поддерживающий токолиз прогестероном может значительно продлить гестационный срок (p<0,00001), уменьшить долю пациентов, родивших до 37 недель (р=0,001) и увеличить массу тела при рождении (р<0,0001). После поддерживающего токолиза нифедипином таких преимуществ не наблюдалось. Как нифедипин, так и прогестерон не оказали существенного влияния на следующие исходы: пребывание в отделении интенсивной терапии новорожденных, процент госпитализаций новорожденных в отделение интенсивной терапии, неонатальная смертность и частота респираторного дистресс-синдрома [35]. Исследование Aggarwal A. и Kamat S. также продемонстрировало эффективность пролонгированного токолиза прогестероном по сравнению с нифедипином с лучшими неонатальными исходами и меньшим количеством побочных эффектов [36, 37].
Исследование, проведенное в Индии, показало, что применение перорального микронизированного прогестерона достоверно пролонгировало беременность (33,29±22,16 против 23,07±15,42 дня; р=0,013). Логарифмический ранговый анализ выявил достоверную разницу в среднем времени до родов между двумя группами (р=0,014). В группе с применением прогестерона было достоверно меньше преждевременных родов (33% против 58%; р=0,034) и новорожденных с низкой массой тела при рождении (37% против 64%; р=0,017), а также достоверно выше средняя масса тела при рождении (2,44±0,58 против 2,14±0,47 кг; р=0,009). Перинатальные исходы и неблагоприятные последствия были сходны в обеих группах [38].
В исследовании Lucovnik M. (2018) с целью оценки эффективности использования прогестерона в качестве пролонгирования действия токолиза проводилась электромиография миометрия. Скорость распространения электрического сигнала была выше у пациентов, получавших плацебо, по сравнению с пациентами, получавшими прогестерон, через 1 ч (27,83±10,66 против 15,60±2,94 см/с) и через 2 ч (26,97±13,39 против 15,12±2,58 см/с) после лечения, (р=0,001). Лечение вагинальным микронизированным прогестероном в дозе 400 мг в качестве поддерживающего токолиза значительно снижало скорость распространения электрических сигналов в миометрии и было связано со сдвигом в сторону более низких частот электрических сигналов матки [39].
В систематический обзор Palacio M. были включены 16 рандомизированных контролируемых испытаний с участием 1917 пациенток. Частота ПР в сроке менее 37 недель гестации снизилась (38,2% по сравнению с 44,3%), а срок гестации увеличился (в среднем на 8,1 дней; 95% ДИ 3,8–12,4), когда женщины, получали прогестагены по сравнению с плацебо или отсутствии лечения. Не установлено различий в исходах родов на сроке менее 34 недель беременности (15,6% по сравнению с 18,3%; относительный риск 0,77, 95% ДИ 0,53–1,12). Анализ, включающий 5 высококачественных исследований, не показал значимых различий в отношении частоты ПР на сроке менее 37 недель беременности (37,2% по сравнению с 36,9%; ОР 0,91; 95% ДИ 0,67–1,25). В заключении авторы указали, что недостаточно качественных данных для информирования клиницистов и пациентов об использовании прогестагенов в качестве поддерживающей терапии после остановки ПР для пролонгирования беременности [40].
Исследование Wood S. et al. (2018), включающее 41 пациентку, показало неэффективность использования прогестерона для профилактики ПР после успешного токолиза [41].
Перспективные направления в исследовании токолитиков
Перспективным является как разработка новых препаратов для токолиза, так и исследования комбинации существующих токолитиков. Не ясно, является ли комбинация токолитических препаратов при преждевременных родах более эффективной для женщин и/или новорожденных из-за отсутствия крупных исследований комбинированных схем токолитиков. Прежде чем можно будет сделать конкретные выводы о применении комбинированной токолитической терапии при ПР, необходимы дальнейшие испытания [42].
В настоящее время опубликованы многообещающие результаты I фазы клинических испытаний пролекарства OBE022 и его метаболита ОВЕ002, которые являются новыми антагонистами рецептора простагландина F2α, разрабатываемыми для лечения преждевременных родов. Полученные данные позволяют продолжить исследование OBE022 у беременных с преждевременными родами [43, 44].
Токолиз при преждевременных родах должен быть направлен, прежде всего, на подготовку плода к преждевременному рождению, что заключается в профилактике РДС и переводе женщины в стационар третьей группы [45].
Заключение
Таким образом, анализ информационных баз данных показал, что преждевременные роды являются ведущей причиной неонатальной заболеваемости, смертности и отдаленных последствий. Профилактика и лечение преждевременных родов остаются нерешенной проблемой в современном акушерстве. Накопленный отечественный и зарубежный опыт свидетельствует о том, что, несмотря на возрастающий арсенал токолитических средств, в настоящее время более эффективных средств для подавления сократительной деятельности матки, чем блокаторы рецепторов окситоцина и блокаторы кальциевых каналов, нет. Нифедипин как препарат первой линии прост в применении, экономически выгоден и связан с меньшим количеством побочных эффектов. Применение атозибана также связано с высокой эффективностью, незначительными побочными реакциями, но имеет высокую стоимость, в связи чем его использование может быть ограничено. В отношении неонатальных исходов затруднительно выбрать наиболее предпочтительный препарат, так как все токолитики имеют сходный спектр исходов для плода и новорожденного. Многие исследования указывают на то, что клиницисты должны использовать токолитик, который дал им наилучшие результаты с наименьшими побочными эффектами для матери/новорожденного. Рекомендовано дальнейшее проведение клинических испытаний с целью подбора эффективной, а главное – безопасной терапии при угрозе преждевременных родов.
