Вульвовагинальные инфекции широко распространены в популяции, и их симптомы являются одним из главных поводов обращения к акушеру-гинекологу. Бесспорными лидерами среди причин патологических вагинальных выделений из половых путей сегодня признаются бактериальный вагиноз (БВ) и вульвовагинальный кандидоз (ВВК), частота которых не имеет тенденции к снижению. ВВК и БВ не относятся к инфекциям, передаваемым половым путем (ИППП) [1], вызываются условно-патогенными микроорганизмами, но значимость их в нарушении женского здоровья, тем не менее, очень велика.
Вагинальные инфекции доставляют множество неудобств пациенткам: БВ проявляется изменением количества и качества вагинальных выделений [2], а симптомы ВВК, помимо патологических белей, представлены жжением, раздражением кожи, ощущением сухости, диспареунией, дизурией [3]. В долгосрочной перспективе вульвовагинальные инфекции увеличивают риск спонтанного аборта, преждевременных родов, анте- и интранатального инфицирования плода у беременных женщин [4, 5], способствуют снижению фертильности, развитию цервицитов, воспалительных заболеваний органов малого таза, распространению вирусной инфекции, в том числе вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), вируса папилломы человека (ВПЧ) и генитального герпеса, повышают риск воспалительных послеоперационных осложнений [1, 6–8].
Бактериальный вагиноз считается самой частой формой вагинальной инфекции, хотя его характеристики существенно отличаются от классических признаков инфекционного воспаления отсутствием лейкоцитарной реакции и симптомов вагинита. Этиологическая роль конкретного микроорганизма в происхождении БВ не доказана, наиболее часто с ним ассоциируют Gardnerella vaginalis, Mobiluncus spp, Leptotrichia/Sneathia, Megasphaera и Mycoplasma hominis [9]. Всего у женщин с БВ были идентифицированы 35 видов уникальных бактерий, включая несколько видов, у которых не оказалось ближайших родственных культур, а особое место среди видов микроорганизмов, которые с внедрением методов амплификации нуклеиновых кислот (МАНК) стали с большой частотой обнаруживать при БВ, занял Atopobium vaginae. Данный микроорганизм обнаруживали в отделяемом из влагалища не только при БВ, но и при нормоценозе, но соотношение распространенности A. vaginae среди пациенток с БВ оказалось достоверно выше, чем среди здоровых женщин [10].
Особенности диагностики бактериального вагиноза и вульвовагинального кандидоза
Какие бы микроорганизмы не выявлялись у женщин с нарушением микробиоценоза влагалища, ни у кого не вызывает сомнений, что для БВ характерно замещение лактобацилл условно-патогенными анаэробными микроорганизмами. Поэтому в клинической практике диагностика БВ строится не на идентификации возбудителей, а по клинико-лабораторным критериям. С этой целью используются критерии Amsel, согласно которым диагноз устанавливается при выявлении 3 из 4 признаков: 1) наличие гомогенных беловато-серых выделений, равномерно распределенных по стенкам влагалища; 2) рН отделяемого влагалища 4,5 и выше; 3) положительный тест с 10% раствором КОН (появление специфического рыбного запаха, связанного с летучими аминами); 4) обнаружение ключевых клеток при микроскопическом исследовании влагалищного отделяемого. Альтернативный метод предложен Nugent: его выполнение предусматривает окраску влагалищного мазка по Граму и определение бактериальных морфотипов, по соотношению которых и выставляется диагноз.
Диагностика ВВК основывается на обнаружении почкующихся дрожжевых клеток и/или псевдомицелия при световой микроскопии нативных препаратов или микроскопии мазков, окрашенных по Граму. Candida non-albicans возбудители, особенно С. Glabrata, не формируют псевдомицелий и плохо распознаются при световой микроскопии, в связи с чем наличие симптомов ВВК при отрицательных результатах микроскопии диктует необходимость выполнения культурального исследования.
В роли возбудителя ВВК в большинстве случаев выступает C. albicans [11]. Несмотря на то, что серьезных эпидемиологических исследований распространенности ВВК не проводилось [12], считается, что около 75% женщин репродуктивного возраста сталкиваются с ВВК, по крайней мере, один раз в течение жизни, у 50% отмечается повторный эпизод заболевания [13]. ВВК обычно носит спорадический характер, однако у 5–8% женщин заболевание приобретает рецидивирующее течение, при котором наблюдается не менее 4 эпизодов за 12-месячный период [14]. Рецидивирующий ВВК (РВВК) существенно влияет на качество жизни женщин и предоставляет немалые проблемы в лечении [15].
Несмотря на очевидную разницу между аэробной грибковой и полимикробной анаэробной инфекцией, ВВК и БВ могут сочетаться, создавая дополнительные сложности в лечении. Диагностика такой микст-инфекции базируется на данных микроскопии мазка, окрашенного по Граму, и/или на результатах культурального исследования. При микроскопии влагалищного мазка обнаруживается преимущественно поверхностный эпителий, ключевые клетки. Лейкоцитарная реакция отражает наличие воспаления. При большом (массивном) количестве микроорганизмов доминируют анаэробы и гарднереллы, присутствуют дрожжевые клетки и/или фрагменты псевдомицелия, лактобациллы отсутствуют. Культуральное исследование демонстрирует массивное (более 9 lg КОЕ/мл) количество микроорганизмов, но в аэробных условия присутствуют только грибы Candida. Лактобациллы отсутствуют или их титр очень низок, доминируют бактерии, свойственные БВ. Клинические наблюдения позволяют считать, что подобные варианты микст-инфекции в большей степени характерны для часто рецидивирующих моноинфекций, к которым на определенном этапе присоединяется грибковое или полимикробное сопровождение.
Особенности патогенеза бактериального вагиноза и вульвовагинального кандидоза
Понятия рецидивирующий БВ не существует, но повторные эпизоды инфекции возникают у 15–30% пациенток в течение 3–12 месяцев после окончания терапии. Причиной рецидивирующего течения инфекционного процесса считают присутствие в вагинальном биотопе некультивируемых или трудно культивируемых, устойчивых к метронидазолу возбудителей [11]. К таким микроорганизмам относится A. vaginae, выявляемый у 70% женщин, страдающих БВ. При частых повторных эпизодах БВ А. vaginae обнаруживается в 90% наблюдений [16].
В отличие от БВ, частые рецидивы ВВК связаны, в первую очередь, не с особенностями возбудителя, а с аномальным местным иммунным ответом макроорганизма, который формируется как в результате врожденных особенностей эпителиоцитов, так и по причине нарушения вагинального биоценоза.
Микроорганизмы, адгезирующиеся на поверхности эпителиальных клеток, распознают специфические рецепторы (pattern-recognition receptor, PPRs): толл-подобные рецепторы (TLR), лектиновый рецептор С-типа (CLR), нуклеотид-связывающие олигомеризационные домен-подобные рецепторы (NLR) [17]. Активация этих рецепторов вследствие связывания с антигеном инициирует синтез провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкины (IL)-1β, IL-8, IL-6, фактор некроза опухоли альфа (TNFα), интерферон гамма (IFγ), что способствует развитию иммунного ответа по Th-1 и Th-17 путям, обеспечивает миграцию иммунных клеток к очагу воспаления и активацию фагоцитоза и противодействует, тем самым, развитию инфекционного процесса. Экспрессия TLR-4 стимулирует Th-1 ответ с продукцией IL-12, IFγ, TNFα, поддерживая развитие воспаления с целью элиминации патогена, а CLR-1, -2 – Th-17 ответ [18] с синтезом IL-17A, IL-17F, IL-22 и IL-26, которые играют значительную роль в реализации иммунного ответа при внеклеточных инфекциях [9, 19].
Физиологический, «тренировочный» уровень иммунных реакций слизистой оболочки влагалища поддерживается лактобактериями, препятствующими адгезии на эпителиоцитах других микроорганизмов и создающими, посредством выработки бактерицидных веществ, неблагоприятные условия для их развития [20]. Именно лактобациллы защищают влагалище и вышележащие половые пути от ИППП, и урогенитальных инфекций, ассоциированных как с облигатными, так и условными патогенами [21]. Одновременно лактобактерии выделяют во внеклеточную среду экзополисахариды, которые способствуют их собственной адгезии на слизистой оболочке и обеспечивают стабильность мукозального слоя и его устойчивость к инфекциям [22].
Снижение числа лактобактерий приводит к развитию условно-патогенной микрофлоры, прежде всего, анаэробов, ассоциированных с БВ [23, 24]. Для Candida spp. присутствие лактобактерий не является критичным и не защищает от развития ВВК [25].
Но если эпизоды острого ВВК обычно возникают при нормальной колонизации лактобактериями, то РВВК формируется на фоне нарушенного биоценоза влагалища и часто при снижении числа лактобактерий [26, 27]. Причинно-следственные взаимоотношения здесь не вполне ясны. С одинаковой долей вероятности можно полагать, что РВВК предрасполагает к вагинальному дисбиозу, а с другой стороны, что БВ создает условия для повторных эпизодов вагинита. Возможен и третий вариант, при котором главным фактором сосуществования и частых рецидивов БВ и ВВК становится аномальный иммунный ответ [28].
Влияние анаэробов на течение воспалительной реакции известно – продукция короткоцепочечных жирных кислот тормозит цитокиновый каскад на стадиях выработки IL-8 и TNFα, не позволяя реализовать нейтрофильную реакцию [29]. Грибковая инфекция запускает цитокиновый каскад в его развернутом варианте, но при этом может супрессировать иммунную систему. При инкубации мононуклеарных клеток периферической крови нежизнеспособными C. albicans синтез IL-17, TNFα усиливается, а инкубация мононуклеаров с жизнеспособными дрожжевыми клетками приводит к снижению синтеза указанных цитокинов. Это позволяет сделать вывод, что жизнеспособные клетки C. albicans ингибируют локальный иммунитет [30, 31]. Кроме того, C. albicans может маскировать β-глюкан клеточной стенки, который распознается CLR, что препятствует фагоцитозу патогена [32].
Таким образом, актуальность проблемы ВВК и БВ обусловлена не столько частотой их сочетания, вероятно, преувеличенной, сколько причинно-следственной связью между стойким нарушением биоценоза вагинальной среды и развитием РВВК. С другой стороны, РВВК, нарушая иммунный ответ, позволяет условным патогенам «ускользать» от фагоцитоза и создает условия для новых эпизодов БВ. Ситуация отягощается тем обстоятельством, что терапия ВВК, особенно топическая, часто предрасполагает к нарушению биоценоза влагалища, а средства для лечения БВ существенно повышают риск ВВК [33].
Лечение бактериального вагиноза и вульвовагинального кандидоза
Существует два эквивалентных по эффективности и широко применяемых способа лечения БВ [1, 4, 11]. Один из них – клиндамицин (оригинальный препарат далацин) в виде 2% вагинального крема или суппозиториев для местного применения. Клиндамицин является антибиотиком широкого спектра действия из группы линкозамидов. Клиническая эффективность клиндамицина превышает 90% и наблюдается даже при наличии устойчивости к антибиотику у обнаруженных в анализах микроорганизмов [33]. В виде 2% крема клиндамицин используется по 5 г ежедневно интравагинально в течение 7 дней, в виде суппозиториев – по 100 мг интравагинально на ночь 3 суток подряд. Бесспорно, наиболее приемлемой для женщин является более короткая схема лечения, предполагающая трехдневный курс клиндамицина в суппозиториях.
Второй метод – метронидазол или его производные из группы 5-нитроимидазолов. Метронидазол назначается в дозе 500 мг 2 раза в день в течение 7 дней, или 0,75% гель метронидазола 5 г интравагинально 1 раз в день в течение 5 дней. Эффективность метронидазола в терапии БВ в суточных дозах от 800 до 1200 мг в течение недели превышает 90%, и отсутствие рецидивов в течение месяца наблюдается у 80% пациенток. Одномоментное лечение БВ метронидазолом в дозе 2 г эффективно в отношении купирования симптомов, но процент рецидивов при этом выше, чем при использовании недельного курса того же препарата, поэтому данная схема не рекомендована в США и РФ, а в Европе применяется с ограничениями [1, 4, 11].
Существенным недостатком более длительного орального приема метронидазола (500 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 7 дней) является его плохая переносимость. Альтернативные варианты группы 5-нитроимидазолов представлены оральным однократным приемом 2 г тинидазола или 5-дневным приемом орнидазола в суточной дозе 500 мг.
В случае неэффективности стандартной терапии метронидазолом возможно ее повторение с увеличением продолжительности. При повторной неудаче можно предпринять еще одну попытку, предварив ее курсом антибиотиков с целью элиминации сопутствующей аэробной микрофлоры, которая снижает эффект нитрогруппы 5-нитроимидазолов на анаэробы. Однако рациональность такого подхода представляется спорной по двум причинам. Во-первых, длительные курсы орального метронидазола плохо переносятся. Во-вторых, причиной отсутствия эффекта от терапии могут быть не аэробные микроорганизмы, а ассоциированные с БВ анаэробы, нечувствительные к нитроимидазолам.
Устойчивостью к метронидазолу часто обладают некультивируемые или трудно культивируемые микроорганизмы. Молекулярный анализ некультивируемых организмов позволяет предположить, что неудачи терапии нитроимидазолами часто обусловлены присутствием A. vaginae [16, 34]. В то же время было показано, что A. vaginae в исследованиях in vitro обладает большей чувствительностью к клиндамицину, чем к метронидазолу, и клинические исследования подтверждают достоверно более высокую эффективность клиндамицина в отношении БВ, ассоциированного с A. vaginae, по сравнению с метронидазолом [33]. Аналогичные результаты были получены в исследованиях, сравнивавших топическую терапию метронидазолом и клиндамицином при БВ, предположительно ассоциированным с морфотипами Mobiluncus [33].
По-видимому, особенности чувствительности микроорганизмов, участвующих в развитии БВ, являются ведущим фактором неэффективности лечения или повышенной частоты рецидивов. В то же время нельзя сбрасывать со счетов участие других микроорганизмов, в том числе грибов, в ухудшении прогноза лечения БВ ввиду известного факта нарушения вагинального микробиома в результате присутствия данной инфекции [26]. Клиндамицин имеет очевидные преимущества перед метронидазолом в лечении повторных эпизодов (рецидивов) ввиду действия на более широкий спектр микроорганизмов, включая некультивируемые или трудно культивируемые формы. Вместе с тем, при рецидивирующем течении БВ следует предупредить возможность недостаточно эффективной терапии при наличии кандидозной инфекции, даже в виде бессимптомного носительства. Такой подход актуален еще и потому, что средства терапии БВ (в большей степени метронидазол, в меньшей степени клиндамицин) могут спровоцировать эпизод ВВК [26, 35].
Для лечения ВВК используют оральные (флуконазол, итраконазол, кетоконазол) или интравагинальные (клотримазол, миконазол, эконазол, оксиконазол, бутоконазол, бифоназол, изоконазол и др.) препараты из группы азолов, полиеновые препараты для местного применения (нистатин, натамицин) в виде вагинальных таблеток, суппозиториев, мазей и кремов [1, 4, 11, 36]. Схемы применения различаются от вида препарата: флуконазол применяется однократно в дозе 150 мг; итраконазол – 200 мг 2 раза в сутки в течение 1 дня или 200 мг/сутки в течение 3 дней; кетоконазол – 400 мг/сутки в течение 5 дней. Интравагинальные азольные препараты используются в течение 3–7 дней (за исключением 2% крема бутоконазола, 5 г, и суппозиториев миконазола, 1200 мг, предназначенных для однократного введения), полиеновые средства – от 7 до 14 дней. Эффективность топической терапии имидазолами и оральной терапии флуконазолом или итраконазолом эквивалентна [37], но в международных и национальных клинических руководствах в качестве терапии ВВК первой линии рекомендуются средства, имеющие оптимальный профиль эффективности и переносимости. Среди топических средств в этой связи чаще всего упоминаются бутоконазол, терконазол, клотримазол, миконазол, тиоконазол [38]. Бесспорным лидером оральной терапии является флуконазол, который при неосложненном ВВК используется в дозе 150 мг однократно [36, 39]. Наличие РВВК предполагает продолжительные режимы лечения. На сегодня единственным признанным методом предотвращения рецидивов заболевания является применение флуконазола в дозе 150 мг один раз в неделю в течение 6 месяцев [11, 36–38, 40].
В качестве вероятной причины РВВК и/или устойчивости к терапии предполагаются особенности возбудителя инфекции. Известно, что чувствительностью к азольным антимикотикам обладает C. albicans, самый частый возбудитель ВВК. C. non-albicans отличаются устойчивостью к большинству антимикотических средств, и их лечение всегда представляет большую проблему. Другой причиной недостаточной эффективности терапии РВВК считается формирование у C. albicans резистентности к флуконазолу [41]. Однако сведения о резистентности, полученные в разных регионах и разных популяциях, существенно отличаются. По результатам глобального международного многоцентрового проспективного исследования ARTEMIS Disk в 2003–2008 гг. в России 97% возбудителей ВВК были чувствительны к флуконазолу in vitro [42]. В проспективном клиническом исследовании чувствительности возбудителей РВВК к флуконазолу, проведенному в период 2003–2013 гг. в Санкт-Петербурге, были определены основные возбудители заболевания [43]. В 88% случаев ими оказались C. albicans, а доли участия C. glabrata, C. krusei и C. parapsilosis составили 3,6, 2,0 и 1,8%, соответственно. Среди изолятов C. albicans чувствительность к флуконазолу in vitro составила 98,8%, а частота выделения штаммов С. non-albicans, чувствительных к флуконазолу – 53%. Из результатов приведенных исследований [42, 43], по нашему мнению, очевидно, что резистентность к флуконазолу сегодня не является проблемой на территории РФ.
Терапия РВВК, таким образом, подразумевает применение флуконазола, который назначается в два этапа. Первый этап – купирование рецидива. С этой целью назначается 150 мг флуконазола троекратно с интервалом в 72 часа. Второй этап – 150 мг флуконазола еженедельно в течение не менее 6 месяцев. Эта схема зарекомендовала себя как эффективный, безопасный и удобный метод купирования и профилактики рецидивов РВВК. Большинство многоцентровых исследований в данной области проводили с применением оригинального препарата дифлюкан [1, 11, 36, 44].
Заключение
Планирование лечения ВВК и БВ, а также микст-инфекции, должно базироваться на доказательных данных эффективности схем лечения. Метронидазол и клиндамицин для БВ, оральные и топические антимикотики для ВВК доказали свою сравнимую эффективность и могут назначаться как средства равного выбора первой линии терапии. Но при повторных эпизодах вагинитов или микст-инфекции следует вспомнить об особенностях иммунного ответа, микробиоты и возбудителей БВ и ВВК, предрасполагающих к формированию хронических форм заболеваний. Учитывая сложности диагностики причины БВ и прогноза течения ВВК, в подобных ситуациях оптимальным режимом терапии может стать назначение клиндамицина, перекрывающего широкий спектр некультивируемых анаэробов, в виде местной терапии, и флуконазола, как средство профилактики и лечения ВВК. Трехдневный курс клиндамицина с однократным приемом флуконазола, безусловно, может считаться наиболее приемлемым вариантом терапии для пациентов.
