Autoantibodies against endothelial antigens in preeclampsia

Ziganshina M.M., Shilova N.V., Khasbiullina N.R., Novakovsky M.E., Nikolaeva M.A., Kan N.E., Vavina O.V., Nikolaeva A.V., Tyutyunnik N.V., Sergunina O.A., Bot I., Tyutyunnik V.L., Bovin N.V., Sukhikh G.T.

Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia, Moscow 117997, Ac. Oparina str. 4, Russia; Academicians M.M. Shemyakin and Yu.A. Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry, Russian Academy of Sciences, Moscow 117437, Miklukho-Maklaya str. 16/10, Russia; City Clinical Hospital Sixty-Four, Moscow Healthcare Department, Moscow 117292, Vavilova str. 61, Russia; Division of Biopharmaceutics, Leiden Academic Center for Drug Research, Leiden University, 2333 CC , Lieden, Einsteinweg 55, the Netherlands
Objective. To determine the spectrum of serum autoantibodies against endothelial cells and components of the glycocalyx in patients with preeclampsia and to investigate their relationship.
Subjects and methods. A prospective case-control study was conducted. The activity of antibody binding to endothelial EA.hy926 cells and the level of peripheral blood anti-hyaluronic acid antibodies were determined in 28 patients with preeclampsia and 30 apparently healthy pregnant women in the third trimester.
Results. In preeclampsia, there was an enhanced binding of immunoglobulin G antibodies to endothelial cell antigens, as well as an increased level of immunoglobulin G antibodies against hyaluronic acid [-4GlcAβ1-3GlcNAcβ1-]n and its repeating disaccharide unit GlcAβ1-3GlcNAcβ. A negative correlation was found between the binding of anti-endothelial cell antibodies and anti-hyaluronic antibodies.
Conclusion. The findings may expand knowledge of the pathogenesis of preeclampsia and its practical realization into the diagnosis and prognosis of the disease.

Keywords

preeclampsia
endothelial activation
glycocalyx
anti-endothelial cell antibodies
anti-hyaluronic acid antibodies
glycoarray

Несмотря на многочисленные теории развития преэклампсии, исследователи почти единогласно сходятся во мнении, что патогенез заболевания связан с гиперактивацией иммунной системы при беременности, в том числе и ее гуморального звена [1].

Гиперактивация является следствием чрезмерного системного воспалительного ответа (СВО) и эндотелиальной дисфункции, признаки которой наблюдаются у всех пациенток с преэклампсией [2, 3]. Под эндотелиальной дисфункцией понимают стадию, следующую за активацией эндотелия и проявляющуюся в изменении функциональной активности клеток, что ведет к изменению/потере способности эндотелия как органа выполнять свою функцию и дисбалансу факторов, обеспечивающих нормальное функционирование всех эндотелий-опосредованных процессов [4, 5]. Эндотелиальная дисфункция является следствием хронической эндотелиальной активации и может вести к необратимому поражению эндотелиальных клеток, апоптозу, некрозу [4].

В крови пациенток с преэклампсией обнаруживается комплекс гуморальных факторов, свидетельствующих об активации эндотелия (цитокины, хемокины растворимые формы молекул клеточной адгезии, компоненты эндотелиального гликокаликса, прокоагулянтные факторы), снижается концентрация молекул с антитромботическими свойствами, повышается число свободно циркулирующих эндотелиальных клеток [5, 6]. Однако относительно гуморальных факторов адаптивного иммунитета, отражающих активированное состояние эндотелия при преэклампсии, существуют лишь единичные данные.

Провоспалительные воздействия на эндотелиальные клетки с неизбежностью должны затронуть молекулярную архитектуру гликокаликса, что проявляется в изменении представленности функциональных углеводных остатков гликокаликса, а также в шеддинге его компонентов и появлении их в крови [7]. Структурные изменения гликокаликса могут привести к формированию DAMP (Danger Associated Molecular Patterns) [1, 8], то есть неоантигенов, к которым могут появиться ауто-антитела, что может сдвигать гомеостатический баланс в пуле естественных антител, существующий в норме. Значительная часть естественных антител человека направлена к гликанам поверхности клетки [9], при патологических состояниях спектр этих антител меняется, что справедливо и по отношению к антителам, мишенями которых являются гликаны гликокаликса. Известно, что мишенями антиэндотелиальных антител (АЭАТ), которые могут как выполнять регуляторную функцию [10], так и выступать в качестве ключевого звена в гуморальном аутоиммунном ответе против эндотелия при патологиях, являются также и углеводные молекулы, в частности гепарин [11].

Цель исследования: определить спектр аутоантител к эндотелиальным клеткам и компонентам гликокаликса в сыворотке крови пациенток с преэклампсией и исследовать взаимосвязь между ними.

Материал и методы исследования

Проводилось проспективное исследование случай-контроль. Основную группу составили 28 пациенток с преэклампсией в III триместре беременности. В группу сравнения были включены 30 условно здоровых беременных. Критериями исключения были: тяжелая экстрагенитальная патология, острые воспалительные заболевания, гемотрансфузия и трансплантация органов в анамнезе, иммуноглобулинотерапия, применение препаратов, влияющих на выработку антител. Клиническая характеристика пациенток, включенных, в исследование представлена в табл. 1.

Для определения антигликановых антител (АГАТ) в периферической крови использовали микрочипы, содержащие 374 гликана, напечатанных как описано ранее [12], в том числе гиалуроновая кислота (ГК) степени полимеризации ~12. Чипы инкубировали с исследуемыми сыворотками как описано в [13], после чего связавшиеся с гликанами антитела проявляли вторичными антителами против IgG или IgM, флуоресцентно мечеными Alexa555 и Alexa647 соответственно (Invitrogen, США). Сигналы считывали с помощью флуоресцентного сканера ScanArray Gx (Perkin Elmer, США). Полученные данные обрабатывали с помощью программного обеспечения ScanArrayExpress 4.0, используя метод фиксированных колец диаметром 70 мкм. Значимыми считались величины флуоресценции, превышающие фоновое значение (то есть величину сигнала от поверхности, не содержащей лиганд) в 5 раз. Уровень АГАТ (отражающий аффинность антител и их количество) характеризовали с помощью медианы интенсивностей флуоресценции повторов лигандов гликочипа.

Для выявления АЭАТ использовали клетки линии EA.hy 926 (ATCC, CRL-2922, США), полученные путем гибридизации первичной культуры человеческих эндотелиальных клеток (HUVEC) с клетками карциномы легкого A-549 [14]; использованные клетки воспроизводят все основные морфологические, фенотипические и функциональные характеристики, присущие эндотелиальным клеткам макрососудов.

Изучение активности связывания АЭАТ представленных иммуноглобулинами классов M и G осуществляли методом проточной цитометрии на цитофлуориметре FACSCalibur («Becton Dickinson», США) [15].

Клетки инкубировали с исследуемыми сыворотками, после чего обрабатывали флуоресцентно мечеными вторичными антителами, специфичными к Fc-фрагменту IgG человека или μ-цепи IgМ человека (Sigma, США). Затем образцы отмывали, добавляли иодид пропидия и анализировали на проточном цитофлуориметре. Активность связывания АЭАТ с поверхностными антигенами характеризовали, оценивая процент живых клеток, которые связывают антитела из образца крови (ПЦМ%) и количество антител, связавшихся с клеткой (модальное значение распределения клеток по интенсивности флуоресценции, выраженное в условных единицах флуоресценции (уеф).

Статистическая обработка полученных данных производилась с помощью электронных таблиц Microsoft Office Excel, пакета прикладных программ IBM SPSS Statistics Standard for Windows и программного обеспечения R (разработчик – The R Foundation for Statistical Computing). Нормальность распределения оценивалась согласно критерию Шапиро–Уилка. Достоверность различия значений в рассматриваемых группах оценивалась при помощи теста Уилкоксона–Манна–Уитни (WMW-тест). Различия считали достоверными при уровне значимости р<0,05. Исследованные количественные показатели представлены в виде Ме (L-H), где Ме – медиана, L – нижний квартиль, Н – верхний квартиль.

Результаты исследования

У всех беременных были выявлены АЭАТ, причем показатели активности связывания антител представленных иммуноглобулинами класса M – АЭАТ (IgM) были высокими как в основной группе: ПЦМ% составил 89,4 (85,9–95,6%); мода 52,0 (46,0–66,9) уеф, так и в группе сравнения ПЦМ% 93,8 (89,2–95,9%); мода 57,0 (51,0–69,7) уеф; р>0,05. Значимые различия были выявлены для антител представленных иммуноглобулинами класса G – АЭАТ (IgG), но у женщин с преэклампсией их содержание было выше по сравнению с здоровыми беременными: значения моды составили 14,5 (12,0–16,0) уеф и 11,0 (11,0–13,0) уеф соответственно; р=0,02 (рис. 1). Значения ПЦМ% составили 6,9 (5,5–10,0%) в основной группе и 6,1 (5,1–7,4%) в группе сравнения (р=0,2).

Среди АГАТ особый интерес вызывают антитела против гликанов, являющихся компонентами гликокаликса эндотелиальных клеток, поскольку, возможно, именно они являются мишенями для АЭАТ. Нами установлен значимо повышенный уровень антител к ГК [-4GlcAβ1-3GlcNAcβ1-]n для пациенток основной группы, значение медианы составило 6213 (3159–7805) уеф относительно группы сравнения – 2937 (1834–4235) уеф (р=0,0027) (рис. 2А). Кроме того, выявлены антитела к дисахридному повторяющемуся звену GlcAβ1-3GlcNAcβ этого регулярного полисахарида: медиана в группе с преэклампсией – 3196 (2214–5111) уеф, в группе сравнения – 1524 (1014–2101) уеф (р=0,0022). Причем достоверное повышение уровня наблюдалось только для антител класса IgG (рис. 2Б). Наличие прямой корреляции между этими двумя показателями в группе здоровых беременных (rs=0,677, p=0,0006) и в группе с преэклампсией (rs=0,784, p=0,00001) позволяет считать антитела, связывающиеся с полимером и с его фрагментом, идентичными, или, по крайней мере, близкими по эпитопной специфичности.

При изучении зависимости между активностью связывания АЭАТ (ПЦМ%) и уровнем АГАТ у пациенток основной группы были выявлены отрицательные корреляционные связи с антигиалуроновыми антителами. В группе сравнения установлены связи между активностью связывания АЭАТ (мода) и уровнем ряда АГАТ. Прямые корреляционные связи наблюдались с уровнем антител к Galα-терминированным гликанам, в том числе антигенам группы крови В (табл. 2).

Обсуждение

Выявленное повышение, по сравнению с нормой, активности связывания АЭАТ (IgG) с эндотелиальными клетками, а также высокий уровень антител к ГК и ее структурному дисахариду являются, вероятно, результатом эндотелиальной активации, наблюдаемой при преэклампсии. Как свидетельствуют полученные результаты, у всех беременных отмечается высокая активность связывания АЭАТ (IgM) с клетками, однако значимые различия между группами выявлены только для АЭАТ (IgG) при относительно невысоких (по сравнению с АЭАТ (IgM); p<0,01) характеристиках активности связывания антител. Это, вероятно, объясняется гетерогенностью АЭАТ, поскольку антигенные детерминанты для связывания с антителами на эндотелии до конца не охарактеризованы [16].

Под гетерогенностью АЭАТ подразумевают не только связывание с разными антигенными мишенями, но и функциональную гетерогенность, то есть различный эффект на эндотелиальные клетки [17]. Известно, что АЭАТ выявляются не только при патологии, но и у здоровых доноров. Предполагается, что у человека имеется определенный спектр естественных АЭАТ (еАЭАТ), представленный антителами к ограниченному числу молекул. Последние выполняют регуляторную функцию, контролируют активацию эндотелиальных клеток и оказывают противовоспалительный и противотромботический эффект, а также выступают в качестве факторов, ингибирующих пролиферацию эндотелиальных клеток у здоровых людей [10, 16]. У некоторых здоровых пациентов, кроме консервативных еАЭАТ, был идентифицирован ряд белков, относящихся к разным семействам биологически активных молекул [18]. Эти данные свидетельствуют об индивидуальных различиях спектра еАЭАТ у человека и подтверждают гетерогенность пула АЭАТ. Полученные нами данные позволяют предполагать, что АЭАТ выполняют разные функции у больных и здоровых пациентов.

ГК по химическому строению относится к линейным, несульфатированным гликозаминогликанам и является одним из основных компонентов внеклеточного матрикса (ВКМ), в том числе и эндотелиального гликокаликса. Структурной единицей ГК являются повторяющиеся мономеры, состоящие из остатков D-глюкуроновой кислоты и N-ацетилглюкозамина (рис. 3) [19].

Как известно, у здоровых людей ГК присутствует в лимфе (40–55 мкг/мл) и крови (10–100 мкг/л) [20], при патологии отмечается повышение ГК в биологических жидкостях [21, 22]. Имеются данные о повышенном содержании ГК в крови пациенток с преэклампсией [23] и HELLP-синдромом [24]. Повышение ГК в циркуляции предполагает поступление ее в лимфатические узлы, контакт с антигенпрезентирующими клетками и, соответственно, возможность осуществления гуморального ответа на аутоантиген [25]. Интенсивность гуморального ответа при преэклампсии может быть значительно повышена, так как в условиях черезмерного СВО происходит слущивание клеток синцитиотрофобласта и поступление клеточного дебриса в кровь матери, что является фактором усиления СВО, а также провокации аутоиммунного ответа, поскольку клеточный дебрис и субклеточные частицы трофобласта могут выступать в качестве адъювата для аутоантигенов матери [2].

Выраженный гуморальный ответ против ГК и ее структурного дисахарида при преэклампсии может быть свидетельством: во-первых, функциональных изменений гликокаликса эндотелиальных клеток – комплексной структуры, состоящей из заякоренных в мембране протеогликанов и гликопротеинов, а также включенных секретируемых молекул [26]. За счет связей с малыми протеогликанами ГК стабилизирует структуру гликокаликса, обеспечивая выполнение его основных функций: регуляциию физиологических и патофизиологических процессов в сосудистом русле (проницаемости, тонуса, свертываемости крови, воспалительного процесса) [27]. Антитела к ГК и ее структурным сахарам могут выступать в качестве ингибиторов биосинтеза и регенерации гликокаликса, блокируя наращивание углеводной цепи ГК, что увеличивает жесткость и резистентность периферических артерий [28]. Отсутствие или сниженная регенерация эндотелиального гликокаликса может быть одним из факторов дестабилизации системной гемодинамики при преэклампсии.

Во-вторых, высокий уровень антител к ГК при преэклампсии может быть также свидетельством нарушенных процессов организации трехмерной решетчатой структуры ВКМ [29], которая выполняет функции фильтра и является первой линией для межклеточного взаимодействия: адгезии, миграции и последующего проявления функциональной активности [25].

Предполагается, что ГК может иметь ключевое значение в опухолевой инвазии, поскольку существует прямая связь между увеличением экспрессии ГК и erbB2 (HER-2/neu) опухолевыми клетками, что способствует активации соответствующего сигналлинга и свидетельствует о значении ГК для манифестации инвазивного клеточного фенотипа [30].

В-третьих, установленная в данном исследовании обратная корреляционная связь между активностью связывания АЭАТ(IgG) эндотелиальными клетками и уровнем антигиалуроновых антител (IgG) в крови позволяет высказать предположение о возможном участии последних в связывании АЭАТ с клеткой. Наличие связи может быть обусловлено присутствием третьего фактора, предположительно – свободной несвязанной ГК. Мы предполагаем, что повреждающее действие на эндотелиальные клетки оказывают АЭАТ класса G, уровень которых повышен у больных пациенток. По-видимому, АГАТ (IgG), препятствуют цитотоксическому действию АЭАТ, но вследствие разрушения гликокаликса при воспалительном ответе и возрастании количества циркулирующей гиалуроновой кислоты протективное действие АГАТ нивелируется. Поскольку ГК обнаруживается в крови в свободном виде [20], то циркулирующий полимер частично маскирует антитела; в действительности уровень антител при преэклампсии должен быть повышен даже в более заметной степени, чем выявляется в наших экспериментах. Косвенно это подтверждается фактом, что только уровень IgG, но не IgM-антител (имеется в виду усредненный уровень для всей когорты) увеличивается при патологии; это можно объяснить предпочтительной нейтрализацией именно иммуноглобулинов M циркулирующей мультивалентной ГК.

Заключение

Таким образом, выявленный в данном исследовании гуморальный ответ на антигены эндотелиальных клеток является подтверждением выраженной эндотелиальной активации, которая является одним из основных патогенетических факторов развития преэклампсии. Полученные данные позволяют выдвинуть гипотезу о роли гликокаликса в патогенезе заболевания, поскольку основные звенья патогенеза – нарушенная инвазия клеток трофобласта в маточные спиральные артерии, приводящая к неадекватной перфузии фето-плацентарной системы и ишемии, а также эндотелиальная дисфункция, являющаяся причиной эндотелиоза и повышенного сосудистого тонуса у больных преэклампсией, связаны с нарушенными межклеточными взаимодействиями и утратой клетками способности к выполнению своих функций. В этой связи ГК как одна из основных структурных единиц гликокаликса может быть значима как для локомоции клеток при ее взаимодействии с рецепторами, так и для процессов механотрансдукции, регулирующих сосудистый тонус. Дестабилизация и слущивание гликокаликса при чрезмерном СВО критически меняет ответ эндотелиальных клеток на механические стимулы, поскольку сокращение слоя гликокаликса снижает механочувствительность клеток эндотелия, что в условиях увеличения кровотока оказывает сосудосуживающий эффект, а также влияет на проницаемость гломерулярного фильтра – проницаемость возрастает, что выражается в появлении протеинурии. Поэтому гликокаликс может явиться основной точкой приложения для действия повреждающих факторов при преэклампсии, поскольку его повреждение способно приводить к появлению клинических симптомов болезни. Наличие циркулирующих антител к ГК, которая выполняет функции организации и стабилизации трехмерной структуры гликокаликса, потенциально может быть неблагоприятным прогностическим фактором, причем не только для пациенток с преэклампсией, но и для пациенток с гипертензивными расстройствами, также и вне беременности. Высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний у пациенток, перенесших преэклампсию в анамнезе, может быть связан с присутствием аутоантител к ГК, которые способны блокировать регенерацию гликокаликса до физиологической нормы. Полученные данные могут способствовать расширению знаний о патогенезе преэклампсии, а также иметь практическую реализацию в диагностике и прогнозе заболевания.

Supplementary Materials

  1. Table 1. Characteristics of women included to the study
  2. Table 2. Correlation between Anti-Glycan Antibodies (AGA (IgG)) and Anti-Endothelial Cell Antibodies (AECA (IgG)) in peripheral blood of women in groups
  3. Fig. 1. AECA (IgG) binding activity with EA.hy 926 cell line in patients with normal pregnancies (Norm) and preeclamptic women (PE)
  4. Fig. 2. The detection of IgG binding to polymer [GlcAβ1-3GlcNAсβ]n (n ~ 12) (А) and repeating unit GlcAβ1-3GlcNAcβ- (Б) of hyaluronic acid in patients with normal pregnancies (Norm) and preeclamptic women (PE)
  5. Fig. 3. Chemical structure of hyaluronic acid

References

1. Laresgoiti-Servitje E. A leading role for the immune system in the pathophysiology of preeclampsia. J. Leukoc. Biol. 2013; 94(2): 247-57.

2. Harrison D.G., Guzik T.J., Lob H.E., Madhur M.S., Marvar P.J., Thabet S.R. et al. Inflammation, immunity, and hypertension. Hypertension. 2011; 57(2): 132-40.

3. Starodubtseva N.L., Bugrova A.E., Kononikhin A.S., Vavina O.V., Shirokova V.A., Naumov V.A., Garanina I.A., Lagutin V.V., Popov I.A., Loginova N.S., Khodzhaeva Z.S., Frankevich V.E., Nikolaev E.N., Sukhikh G.T. Possibility for the prediction and early diagnosis of preeclampsia from the urinary peptide profile. Akusherstvo i ginekologiya/Obstetrics and gynecology. 2015; (6): 46-52. (in Russian)

4. Aird W.C. Spatial and temporal dynamics of the endothelium. J. Thromb. Haemost. 2005; 3(7): 1392-406.

5. Zhang J., DeFelice A., Hanig J.P., Colatsky T. Biomarkers of endothelial cell activation serve as potential surrogate markers for drug-induced vascular injury. Toxicol. Pathol. 2010; 38(6): 856-71.

6. Woywodt A., Bahmann F.H., De Groot K., Haller H., Haubitz M. Circulating endothelial cells: life, death, detachment and repair of the endothelial cell layer. Nephrol. Dial. Transplant. 2002; 17(10): 1728-30.

7. Scott D.W., Chen J., Chacko B.K., Traylor J.G. Jr., Orr A.W., Patel R.P. Role of endothelial N-glycan mannose remains in monocyte recruitment during atherogenesis. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2012; 32(8): e51-9.

8. Heil M., Land W.G. Danger signals – damaged-self recognition across the tree of life. Front. Plant. Sci. 2014; 5: 578.

9. Bovin N.V. Natural antibodies against glycans. Biohimiya. 2013; 78(7): 1008-22. (in Russian)

10. Servettaz A., Guilpain P., Tamas N., Kaveri S.V., Camoin L., Mouthon L. Natural anti-endothelial cell antibodies. Autoimmun. Rev. 2008; 7(6): 426-30.

11. Harper L., Savage C.O. Anti-heparin antibodies: part of the repertoire of anti-endothelial cell antibodies (AECA). Lupus. 1998; 7(2): 68-72.

12. Blixt O., Head S., Mondala T., Scanlan C., Huflejt M.E., Alvarez R. et al. Printed covalent glycan array for ligand profiling of diverse glycan binding proteins. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004; 101(49): 17033-8.

13. Huflejt M.E., Vuskovic M., Vasiliu D., Xu H., Obukhova P., Shilova N. et al. Anti-carbohydrate antibodies of normal sera: findings, surprises and challenges. Mol. Immunol. 2009; 46(15): 3037-49.

14. Edgell C.J., McDonald C.C., Graham J.B. Permanent cell line expressing human factor VIII-related antigen established by hybridization. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1983; 80(12): 3734-7.

15. Ziganshina M.M., Nikolaeva M.A., Stepanova E.O., Krechetova L.V., Kan N.E., Sokolov D.I., Selkov S.A., Suhih G.T. Detection of antibodies which bind to endothelial cells in vitro, in the blood of women with pre-eclampsia and pregnancy physiological. Byulleten' ehksperimental'noj biologii i mediciny. 2015; 159(4): 467-71.(in Russian)

16. Kimura A., Yoshikura N., Koumura A., Hayashi Y., Kobayashi Y., Kobayashi I. et al. Identification of target antigens of naturally occurring autoantibodies in cerebrospinal fluid. J. Proteomics. 2015; 128: 450-7.

17. Bordron A., Révélen R., D'Arbonneau F., Dueymes M., Renaudineau Y., Jamin C., Youinou P. Functional heterogeneity of anti-endothelial antibodies. Clin. Exp. Immunol. 2001; 124(3): 492-501.

18. Servettaz A., Guilpain P., Camoin L., Mayeux P., Broussard C., Tamby M.C. et al. Identification of target antigens of anti-endothelial cell antibodies in healthy individuals: A proteomic approach. Proteomics. 2008; 8(5): 1000-8.

19. Varki A., Cummings R.D., Esko J.D., Freeze H., Stanley P., Bertozzi C. et al., eds. Essentials of glycobiology. 2nd ed. New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press; 2009: Ch. 15.

20. Engström-Laurent A. Changes in hyaluronan concentration in tissues and body fluids in disease states. Ciba Found. Symp. 1989; 143: 233-40; discussion 240-7, 281-5.

21. Padberg J.S., Wiesinger A., di Marco G.S., Reuter S., Grabner A., Kentrup D. et al. Damage of the endothelial glycocalyx in chronic kidney disease. Atherosclerosis. 2014; 234(2): 335-43.

22. Aytekin M., Comhair S.A., de la Motte C., Bandyopadhyay S.K., Farver C.F., Hascall V.C. et al. High levels of hyaluronan in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2008; 295(5): 789-99.

23. Berg S., Engman A., Holmgren S., Lundahl T., Laurent T.C. Increased plasma hyaluronan in severe pre-eclampsia and eclampsia. Scand. J. Clin. Lab. Invest. 2001; 61(2): 131-7.

24. Hofmann-Kiefer K.F., Knabl J., Martinoff N., Schiessl B., Conzen P., Rehm M. et al. Increased serum concentrations of circulating glycocalyx components in HELLP syndrome compared to healthy pregnancy: an observational study. Reprod. Sci. 2013; 20(3): 318-25.

25. Jackson D.G. Immunological functions of hyaluronan and its receptors in the lymphatics. Immunol. Rev. 2009; 230(1): 216-31.

26. Alphonsus C.S., Rodseth R.N. The endothelial glycocalyx: a review of the vascular barrier. Anaesthesia. 2014; 69(7): 777-84.

27. Kolářová H., Ambrůzová B., Svihálková Šindlerová L., Klinke A., Kubala L. Modulation of endothelial glycocalyx structure under inflammatory conditions. Mediators Inflamm. 2014; 2014: 694312.

28. Warda M., Zhang F., Radwan M., Zhang Z., Kim N., Kim Y.N. et al. Is human placenta proteoglycan remodeling involved in pre-eclampsia? Glycoconj. J. 2008; 25(5): 441-50.

29. Karbownik M.S., Nowak J. Z. Hyaluronan: towards novel anti-cancer therapeutics. Pharmacol. Rep. 2013; 65(5): 1056-74.

30. Hommelgaard A.M., Lerdrup M., van Deurs B. Association with membrane protrusions makes ErbB2 an internalization-resistant receptor. Mol. Biol. Cell. 2004; 15(4): 1557-67.

Received 25.09.2015
Accepted 02.10.2015

About the Authors

Ziganshina Marina M., research fellow of the Laboratory of clinical immunology, Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +74954381183, +79031059746. Е-mail: mmz@mail.ru
Shilova Nadegda V., candidate of chemical sciences, leading research fellow of the Laboratory of Carbohydrate Chemistry, Academicians M.M. Shemyakin and Yu.A. Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry, Russian Academy of Sciences. 117437, Russia, Moscow, Miklukho-Maklaya str. 16/10. Tel.: +74953360255. Е-mail: pumatnv@gmail.com
Khasbiullina Nailia R., junior research fellow of the Laboratory of Carbohydrate Chemistry, Academicians M.M. Shemyakin and Yu.A. Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry, Russian Academy of Sciences. 117437, Russia, Moscow, Miklukho-Maklaya str. 16/10. Tel.: +74953360255. Е-mail: crosbreed@list.ru
Nоvakouski Maxim E., candidate of chemical sciences, research fellow of the Laboratory of Carbohydrate Chemistry, Academicians M.M. Shemyakin and Yu.A. Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry, Russian Academy of Sciences. 117437, Russia, Moscow, Miklukho-Maklaya str. 16/10. Tel.: +74953360255. Е-mail: maxushob@gmail.com
Nikolaeva Marina A., M.D., leading research fellow of the Laboratory of clinical immunology, Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +74954381183. Е-mail: MNikolaeva@oparina4.ru
Kan Natalia E., MD, PhD, the Head of the Obstetrical Observational Department, Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +74954380988. E-mail: kan-med@mail.ru
Vavina Olga V., fellow in Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +74954381183. E-mail: o_vavina@oparina4.ru
Nikolaeva Anastasia V., MD, the Head of the branch of City Clinical Hospital Sixty-Four, Moscow Healthcare Department. 117292, Russia, Moscow, Vavilova str. 61. Tel.: +74991347090. E-mail: irgly@rambler.ru
Tyutyunnik Nataliya V., the resident of Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +74954382088. E-mail: n_tyutyunnik@oparina4.ru
Sergunina Olga A., the doctor of the Obstetrical Observational Department, Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +74954382088. E-mail: o_sergunina@oparina4.ru
Bot Ilze, PhD, MD, senior scientist, Leiden Academic Center for Drug Research, Lieden University, Netherland. 2333 CC , Lieden, Einsteinweg 55. Tel.: +31-715276213. E-mail: i.bot@lacdr.leidenuniv.nl
Tyutyunnik Victor L., PhD, MD, the Head of the obstetric physiological department, Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +74954382088. E-mail: tioutiounnik@mail.ru
Bovin Nikolai V., PhD, MD, professor, the Head of the Laboratory of Carbohydrate Chemistry, Academicians M.M. Shemyakin and Yu.A. Ovchinnikov Institute of Bioorganic Chemistry, Russian Academy of Sciences. 117437, Russia, Moscow, Miklukho-Maklaya str. 16/10. Tel.: +74953307138. E-mail: bovin@carb.ibch.ru
Sukhikh Gennady T., PhD, MD, professor, academician of RAS, Director of Research Center of Obstetrics, Gynecology, and Perinatology, Ministry of Health of Russia. 117997, Russia, Moscow, Ac. Oparina str. 4. Tel.: +74954381800. E-mail: g_sukhikh@oparina4.ru

For citations: Ziganshina M.M., Shilova N.V., Khasbiullina N.R., Novakovsky M.E., Nikolaeva M.A., Kan N.E., Vavina O.V., Nikolaeva A.V., Tyutyunnik N.V., Sergunina O.A., Bot I., Tyutyunnik V.L., Bovin N.V., Sukhikh G.T. Autoantibodies against endothelial antigens in preeclampsia. Akusherstvo i ginekologiya/Obstetrics and Gynecology. 2016; (3): 24-31. (in Russian)
http://dx.doi.org/10.18565/aig.2016.3.24-31

Similar Articles

By continuing to use our site, you consent to the processing of cookies that ensure the proper functioning of the site.