Ежегодно 15 миллионов детей рождаются «слишком рано» по оценкам Всемирной организации здравоохранения, это более чем 1 на 10 младенцев. Около 1 миллиона детей ежегодно умирают из-за осложнений, вызванных преждевременными родами [1]. Недоношенность является основной причиной заболеваемости, инвалидности и детской смертности до 5 лет [2]the Millennium Development Goal (MDG. Как известно, ведущей причиной проблем недоношенности является незрелость легких плода и поэтому антенатальная профилактика респираторного дистресс-синдрома (РДС) плода до настоящего времени остается наиболее эффективным методом, направленным на снижение перинатальной заболеваемости и смертности и, соответственно, действенным механизмом управления рисками в акушерской практике.
Сравнительные исследования исходов для недоношенных новорожденных показали, что при применении антенатальной профилактики глюкокортикостероидами (ГКС) наблюдалась значительно меньшая частота и степень выраженности не только РДС (относительный риск (ОР) 0,66, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,59–0,73), но и внутрижелудочковых кровоизлияний (ОР 0,54, 95% ДИ 0,43–0,69), некротизирующего энтероколита (ОР 0,46, 95% ДИ 0,29–0,74) и смертности (ОР 0,69, 95% ДИ 0,58–0,81), по сравнению с новорожденными, чьи матери не получали ГКС [3].
Бетаметазон и дексаметазон являются наиболее широко изученными и используемыми ГКС для профилактики РДС плода. Оба в активной форме проникают через плацентарный барьер и имеют почти идентичную биологическую активность. Оба обладают слабой иммуносупрессивной и не обладают минералокортикоидной активностью при кратковременном применении. Химически препараты отличаются только наличием метильной группы, однако бетаметазон имеет более длительный период полувыведения из-за меньшего клиренса и большего объема распределения. В 2000 году группа экспертов из Национального института детского здоровья и развития человека США (NICHD) провела сравнительный обзор всех доступных отчетов о безопасности и эффективности бетаметазона и дексаметазона. В результате не было найдено значительных различий и преимуществ использования одного препарата, в сравнении с другим. Из 10 исследований, включенных в Кокрейновский обзор, не было отмечено различий в перинатальной смертности или изменениях в биофизической активности плода, однако наблюдалось снижение частоты внутрижелудочковых кровоизлияний при использовании дексаметазона (ОР 0,44, 95% ДИ 0,21–0,92) [4]. В качестве альтернативы выступает обсервационное исследование, проведенное в США. Полученные данные говорят о меньшей частоте неблагоприятных неврологических осложнений и нарушений слуха через 18–22 месяцев после применения бетаметазона у детей с экстремально низкой массой тела. Однако эти данные ограничены и не считаются достаточными и достоверными для предпочтения и выбора препарата [5].
Американское общество акушеров-гинекологов (ACOG) рекомендует однократный курс ГКС беременным с угрожающими преждевременными родами в сроке гестации от 24 0/7 недель до 33 6/7 недель беременности, у которых сохраняется риск преждевременных родов в течение 7 дней, при преждевременном излитии околоплодных вод и многоплодной беременности. Однократный курс бетаметазона рекомендуется беременным женщинам в сроке 34 0/7 – 36 6/7 недель беременности при угрозе преждевременных родов в течение 7 дней, при условии, что у этих пациенток ранее не проводилась профилактика РДС плода. Регулярные повторные курсы (а именно, более двух) в настоящее время не рекомендуются. Однократный повторный или «спасительный» курс следует рекомендовать пациенткам при сроке гестации менее 34 0/7 недель беременности при сохраняющейся угрозе преждевременных родов в течение 7 дней, у которых предшествующий курс профилактики применялся более 14 дней назад. «Спасительный» курс антенатальной профилактики РДС плода может быть выполнен после 7-дневного интервала от предшествующего курса, если это обусловлено клинической ситуацией [6].
По-настоящему «спасительная» неделя, или 7 дней – это оптимальное терапевтическое окно, в котором обсуждаемые нами эффекты ГКС на легочную ткань плода максимально реализуются, что было доказано еще в девяностые годы Patricia A. Crowley. Ее мета-анализ рандомизированных клинических исследований с 1972 по 1994 показал наиболее выраженный эффект для новорожденных, когда родоразрешение происходило между 24 часами и 7 днями после начала лечения ГКС [7]. Однако, позднее были опубликованы данные о растущей потребности в краткосрочной респираторной поддержке среди недоношенных детей, родившихся через 7 дней после антенатальной профилактики, по сравнению с теми, что вошли в терапевтическое окно. Эффект антенатальной профилактики уменьшается, когда интервал от введения ГКС до родоразрешения превышает 7 дней [8]. Поэтому очень важно правильно оценить клиническую картину и необходимость применения первого курса ГКС [9]. Дискуссии по поводу целесообразности проведения профилактики РДС плода при неминуемых преждевременных родах (при отсутствии 24 часов) были в значительной степени решены, когда в 2017 в журнале американской медицинской ассоциации (JAMA) были опубликованы результаты популяционного когортного исследования «Эфективность перинатальной интенсивной терапии в Европе (The Effective Perinatal Intensive Care in Europe – EPICE)», в котором приняли участие 11 европейских стран. Одним из фокусов данной работы была оценка связи между временем введения ГКС до рождения и выживаемостью и заболеваемостью среди недоношенных новорожденных. Моделирование ситуации на 661 младенце, не получавших ГКС, прогнозировало снижение смертности на 26%, если бы эти младенцы получали ГКС минимум за 3 часа до родов; на 37% – если бы они получили ГКС в интервале 3–5 часов до родов, и на 51% – в случае введения препарата в сроках от 6 до 12 часов до родоразрешения [10].
Согласно критериям ВОЗ, отсчет преждевременных родов начинается с 22 недель. Однако ACOG рекомендует начинать применять профилактику РДС плода с 25 недель гестации. А как же младенцы, рожденные в сроках с 22 до 25 недель? В США активно используется градация сроков преждевременных родов, в первую очередь на основании перинатальных исходов и прогнозов для жизни и здоровья новорожденных. Период с 20 0/7 недель до 25 6/7 недель является пограничным к жизнеспособности (рeriviability). Когда родоразрешение неминуемо в этот период, перед медицинским персоналом, родственниками, сотрудниками здравоохранительных органов стоит сложная, требующая срочного решения, этическая проблема [11]. В 2017 году крупное исследование NICHD оценивало выживаемость и неврологические исходы более чем 4000 родов с 2001 по 2011 год, в сроках 22–24 недели беременности в 11 центрах США. Среди рожденных в сроке 22 0/7–22 6/7 через несколько недель смертность составила 97–98%; при этом только 1% выжил без нарушений развития нервной системы. В группе 2008–2011 годов, когда беременность завершилась в сроки 24 0/7 – 24 6/7 недель, 55% новорожденных выжили, но только 32% не имели неврологических дефицитов в возрасте 18–22 месяцев жизни. В целом, эти данные привели авторов к выводу, что «несмотря на улучшение исходов с течением времени, смертность и частота нарушений развития нервной системы и другие неблагоприятные исходы остаются высокими» [12]. Именно поэтому в отношении пограничного к жизнеспособности периода ACOG рекомендует введение ГКС беременным с угрожающими экстремально ранними преждевременными родами в течение 7 дней в контексте разрешения родственников и их решения относительно необходимости реанимации [3].
Проблема проведения профилактики РДС при синдроме задержки роста плода и у маловесных плодов не решена до настоящего времени. Вместе с тем, несмотря на отсутствие строгих доказательств в пользу ее эффективности, применение ГКС, особенно в случае преждевременного досрочного родоразрешения, стало широко распространенным [13].
В то же время, заслуживают внимания экспериментальные исследования на моделях овец, показавших, что ГКС снижают фетальный церебральный кровоток и доставку кислорода из-за повышения резистентности сосудов, в том числе за счет повышения уровня ангиотензина II, как после однократного, так и после повторного введения [14]. Другие исследования выявили влияние ГКС на показатели маточно- и фето-плацентарного кровотоков. Так, в многоцентровом проспективном европейском исследовании с участием 55 плодов с задержкой роста менее 5 процентили на 24–34 неделях гестации у беременных, которые получали лечение двумя дозами 12 мг бетаметазона с интервалом 24 ч, в течение 14 дней наблюдалось постепенное снижение пульсационного индекса (ПИ) в средне-мозговой артерии плода, повышение соотношения ПИ в пупочной артерии к ПИ средне-мозговой артерии, а так же повышение ПИ в венозном протоке. Разумеется, эти изменения могут вызывать постепенное ухудшение состояния плода [15]. В корейском исследовании ученые сравнивали влияние антенатальной профилактики РДС на маловесных к сроку гестации плодов, рожденных с 29 по 34 недели гестации. Существенных различий в отношении режима вентиляции, частоте и степени тяжести внутрижелудочкового кровоизлияния, ретинопатии недоношенных, некротизирующего энтероколита, трудностями при кормлении и неонатальной смертностью между младенцами не было выявлено. У новорожденных рожденных после 32 недели беременности риск развития гипогликемии новорожденных был значительно выше у женщин, получавших ГКС с учетом исключения возможных вмешивающихся факторов [16].
В настоящее время описываются случаи нового метода введения ГКС – не привычная стандартная для многих препаратов схема мать – плод, а более таргетный метод прямого введения, предложенный в 1999 году сербскими исследователями: 4 мг дексаметазона однократно непосредственно внутримышечно плоду под ультразвуковым контролем за 48 ч до родов [17]. Такой способ введения позволяет избежать целого ряда побочных эффектов у матери, особенно при наличии соматической патологии. Хорошо известно, что ГКС могут усугубить течение артериальной гипертензии, обладают контринсулярным эффектом. В то же время гипергликемия и гиперинсулинемия уменьшают включение холина в фосфатидилхолин; гиперинсулинемия замедляет производство пневмоцитов II порядка и задерживает морфологическое созревание легкого, инсулин может ингибировать гены, ответственные за синтез белка поверхностно-активного вещества, транскрипция которого снижена у женщин с плохо контролируемым диабетом [18] (1. Имеющиеся экспериментальные и клинические исследования показали, что прямое внутримышечное введение ГКС возможно, но исходы для здоровья отсутствуют. Поэтому сохраняется неопределенность в отношении того, какой метод мог бы обеспечить более высокую эффективность и безопасность. В этом плане необходимы рандомизированные контролируемые испытания, фокусируемые на изучении преимуществ и неблагоприятных последствий трансплацентарной и фетальной доставки препарата [19].
Важное место принадлежит проблеме долгосрочных когнитивных, поведенческих, психологических и физических исходов использования антенатальной профилактики РДС, а именно – целесообразного и надлежащего их применения [20]. Особенную актуальность вопросу придает тот факт, что у 50% женщин беременность пролонгируется через 7–14 дней после первого курса профилактики, и логично встает вопрос о необходимости (целесообразности) повторного курса при сохранении картины угрожающих преждевременных родов [21]. Конечно, большая часть исследований оценивает негативное влияние нескольких курсов антенатальной профилактики. Одно из наиболее крупных исследований в данной области – многократные курсы антенатальной профилактики преждевременных родов (Multiple courses of antenatal corticosteroids for preterm birth – MACS), которое стартовало более 10 лет назад. В 2008 году в Lancet были опубликованы первые результаты – MACS-1, подтверждающие, что несколько курсов профилактики РДС плода с интервалом каждые 14 дней не улучшают исходы для недоношенных новорожденных, а, напротив, связаны с уменьшением массы (2216 г против 2330 г, р=0,0026), длины (44,5 см против 45,4 см, р<0,001) и окружности головы (31,1 см против 31,7 см, р<0,001) при рождении [22]. Целью продолжения данного исследования – MACS-5, была уже оценка взаимосвязи между гестационным возрастом при рождении у детей, подвергшихся однократному и многократному курсам антенатальной профилактики, и исходами в 5-летнем возрасте. Интересен тот факт, что у детей, рожденных в срок, то есть когда исключен такой весомый фактор, как недоношенность, было значимое увеличение риска нейросенсорной инвалидности в группе с многократными курсами профилактики РДС плода: 19/212 (9,0%) против 7/247 (2,8%); ОШ = 3,70, р=0,004 [23]. Большое количество экспериментальных исследований у самых разных животных, включая овец, кроликов, крыс, мышей и бабуинов, показали, что пренатальное введение ГКС в различных дозах, в том числе однократный курс, в разные сроки беременности оказывает дифференциальное воздействие на плод, а так же на долгосрочные исходы у зрелого потомства. Введение дексаметазона (5 мг/кг) одно- или многократно беременной макаке-резус на 132–133 дни гестации уменьшало количество пирамидальных нейронов в гиппокампе и количество гранулярных нейронов в зубчатой извилине у 135- и 162-дневных плодов. Наблюдалось также уменьшение размера и объема гиппокампа у 9-месячного потомства [24]. В исследовании на беременных крысах анализировался почечный транскриптом потомства с целью оценки ключевых генов и генеза дексаметазон-индуцированного почечного программирования в развитии гипертензии. Дексаметазон значительно повышал уровень и активность белка sЕН (растворимая эпоксидгидролаза) в почках 16-недельных крысят, что указывает на вклад метаболитов арахидоновой кислоты в программировании гипертензии, а также экспрессию генов Npr3, Ptgs2, Agt, Edn3, Ephx2, Agtr1b и Gucy1a3, ответственных за изменение функции эндотелия. Исследователи предлагают использовать полученные данные, как возможные мишени для терапевтических подходов к предотвращению запрограммированной гипертензии у детей, подвергшихся антенатальному применению ГКС [25]. ГКС участвуют в регуляции процессов старения за счет изменения активности ДНК-фермента теломеразы, играющей решающую роль в поддержании нормальной длины теломер. Снижение активности теломеразы было выявлено у пациентов с хроническим стрессом, в эксперименте на клетках (лимфоцитах), обработанных кортизолом in vitro, что подтверждало гипотезу о том, что ГКС ускоряют клеточное старение путем уменьшения длины теломер. Эта гипотеза подтверждается эмбриональным воздействием избыточных уровней кортикостерона, которое приводит к длительной гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой активации, как реакции на стресс у цыплят, связанной с увеличением уровней активных метаболитов кислорода и уменьшением общей длины теломер [26]. Даже однократное введение ГКС, особенно на этапах формирования головного мозга в декретируемые сроки ухудшает развитие коры головного мозга и приводит к изменениям поведения у взрослых мышей [27]. При внутриутробном воздействии ГКС у крыс проявлялась выраженная ангедония и нарушение социального взаимодействия, как у юных, так и у взрослых особей. Результаты показывают уменьшение общего пройденного расстояния и процент времени проведенного в центре арены, по сравнению с контрольной группой. Пренатальное воздействие ГКС также показывало усиленную реакцию на неблагоприятные стимулы, что подтверждалось при проведении теста «стимул-реакция» [28]. Высокие дозы ГКС также вызывают дефицит памяти и повышают тревожность. В отличие от синтетических ГКС, в группе естественных ГКС наблюдалось более мягкое фенотипическое проявление указанных изменений, что вероятно, связано с инактивацией кортикостерона в плаценте. Эти долговременные эмоциональные и социальные проявления были связаны с глубоким снижением мезолимбической дофаминергической передачи, а также коррелировали с нейроанатомическими изменениями: увеличением объема опорного ядра терминального тяжа, уменьшением объема миндалевидного тела из-за значительной дендритной атрофии [29].
Существуют и противоположные взгляды, которые доказывают определенные положительные эффекты антенатального применения ГКС и их безопасность, даже при повторных курсах профилактики. Так, имеются данные о влиянии ГКС на ускорение созревания ворсин плаценты, что ассоциировано с улучшением перинатальных исходов при экстремально ранних преждевременных родах [30]. Многоцентровое Австрало-азиатское исследование влияния повторных доз ГКС (Australasian Collaborative Trial of Repeat Doses of Steroids – ACTORDS) в настоящее время опубликовало результаты 2-го этапа своих исследований – долгосрочные эффекты когорты плодов-участников ACTORDS в возрасте от 6 до 8 лет чтобы оценить последствия повторных курсов профилактики. В данном исследовании проводилась рандомизация матерей, в зависимости от количества курсов антенатальной профилактики с последующим сравнением их детей по разным показателям [31]. В исследовании плотности костной ткани наблюдалось сходное содержание минералов в костях всего тела (проводилась денситометрия), в том числе, при корректировке роста детей. Не было различий между группами по содержанию минеральных веществ в позвонках; частота переломов была сходной – 13% у детей с повторными курсами профилактики и 11% – плацебо [32]. Подобные выводы исследователи делают и при исследовании факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, а также массы тела, чувствительности к инсулину, артериального давления и функции почек. У детей, подвергшихся повторным курсам антенатальной профилактики в сравнении с плацебо, наблюдались сходные уровни жировой массы (доверительный интервал (ДИ) 0,78–1,23), минимальная чувствительность к инсулину (ДИ 0,74–1,08), схожие показатели суточного мониторинга артериального давления (ДИ 1–1) и скорости клубочковой фильтрации (ДИ 1,2–5,6) [33]. Однако, публикаций свидетельствующих о небезопасности повторных курсов в разы больше; это подтверждают и современные рекомендации ведущих акушерских сообществ [3, 6, 34].
Одним из инструментов, который может помочь клиницисту в тактике ведения пациентов и необходимости применения препаратов для профилактики РДС плода, в том числе повторных курсов, а также в определении срока родоразрешения и необходимости пролонгирования беременности являются функциональные и лабораторные тесты определения зрелости легких плода (ЗЛП). Тесты для определения ЗЛП применимы не только в ситуации недоношенных новорожденных, но и при, так называемых, ранних своевременных родах в 37/0 – 38/6 недель, когда при относительной незрелости легочной ткани высока вероятность развития транзиторного тахипноэ [35]. Если говорить о лабораторных тестах, то такие показатели, как соотношение лецитин-сфингомиелин, сурфактант-альбумин, а также определение фосфотидилглицерола, учитывая сложный, трудоемкий и дорогостоящий механизм детекции с помощью тонкослойной хроматографии, утратили актуальность и в настоящее время практически не применяются [36]. Перспективным по-прежнему остается определение количества ламеллярных телец в амниотической жидкости, в том числе, с прогностической целью оценки вероятности развития респираторных осложнений [37]. Метод быстрый, бюджетный и эффективный; возможно его применение в стационаре любого уровня, так как необходим обычный гемоанализатор. Ламеллярные тельца – это «слоистые» пакеты, место хранения драгоценного сурфактанта, продуцируемого пневмоцитами II порядка [38]. Противники данного метода не практикуют его из-за необходимости проведения инвазивной процедуры – трансабдоминального амниоцентеза, и вероятно, только это не позволяет отнести данный тест к категории bedside. Для сторонников абсолютно консервативных методов и желающих найти ответы на все вопросы в периферической крови в настоящее время предлагают использовать определение матричной РНК (мРНК) фермента лизофосфатидилхолин ацилтрансфераза 1 (LPCAT-1). Данный фермент играет ведущую роль в синтезе фосфатидилхолина, который составляет 70% сурфактанта легких. Количество мРНК LPCAT1 в плазме крови коррелирует с уровнем ламеллярных телец в амниотической жидкости [39]. Не менее полезные данные могут привнести и инструментальные методы определения ЗЛП. Так же, как не инвазивный аналог, в первую очередь, предлагается распространенный метод – ультразвуковое исследование. Метод основан на оценке различных гамм серого, движении легочной ткани и взаимосвязи между особенностями изображения плодового легкого, в сравнении с плацентой или тканью печени. Наиболее перспективным методом является количественный текстурный анализ – это компьютерный метод оценки, который позволяет идентифицировать изменения, не видимые для человеческого глаза [40]. Еще один не инвазивный метод оценки зрелости легочной ткани – это ядерный магнитный резонанс, основанный на измерении отношения интенсивности МР-сигнала от легких и печени. Исследователи предлагают использовать этот показатель не только для определения зрелости легочной ткани, но и соответствия гестационного возраста плода, биологическому возрасту [41]. Новый шаг и follow-up исследования в магнитно-резонансной томографии (МРТ) – использование магнитно-резонансной спектроскопии (МРС). МРТ, являясь исключительно методом визуализации, не позволяет определить биохимический состав тканей, и что не мало важно, динамику его изменений, в отличи от МРС, который выступает как информативный метод химического анализа in vitro, позволяющий получать информацию о молекулярной структуре, скоростях химических реакций, процессах диффузии в тканях. Последние исследования в перинатологии предлагают использовать МРС для не инвазивного внутриутробного измерения уровня липидов в амниотической жидкости с целью оценки ЗЛП. МР-спектры амниотической жидкости исследовали количественно на содержание липидов и полученные результаты оценивали относительно сигнала несжатой воды с использованием полностью автоматизированного программного обеспечения. Полученные результаты не противоречили измерения уровня липидов (а именно, соотношения лецитин-сфингомиелин) ex vivo в амниотической жидкости [42].
Заключение
Полноценная, здоровая и всесторонне развитая жизнь будущего человека – бесценна, а начинает формироваться она уже внутриутробно с самых ранних сроков. Акушер, как специалист, который сопровождает и помогает появиться на свет этой новой жизни, должен не только способствовать, но, что немало важно, не мешать формированию и закладке определенных процессов. Очень важно соблюдать постулат о том, что лечение должно быть не только эффективным, но и безопасным. А акушеры ответственны еще и за вопросы пре- и перинатального программирования, когда развитие заболеваний во взрослом возрасте обусловлены лекарственной нагрузкой, полученной во «внутриутробном детстве» и в первую очередь, это касается проблемы антенатальной профилактики РДС, одним из путей решения которой является внедрение клинико-лабораторных тестов определения ЗЛП.
