Частота преждевременных родов в разных странах составляет от 3,5 до 13% от общего числа беременностей. Одним из наиболее частых осложнений преждевременных родов является респираторный дистресс-синдром (РДС) новорожденных, обусловленный недостаточной выработкой сурфактанта в легких недоношенных новорожденных. В настоящее время антенатальная кортикостероидная терапия (АКТ), направленная на профилактику РДС, получила достаточно широкое распространение и стала одним из основных компонентов в комплексе мероприятий, проводимых у беременных для улучшения исходов у новорожденного.
Как правило, РДС развивается у преждевременно родившихся новорожденных, хотя его развития можно ожидать и у новорожденных, родившихся при доношенной беременности, в частности, при сепсисе или при мекониальной аспирации. В последние годы отмечается существенное снижение частоты развития РДС вследствие использования АКТ и совершенствования неонатальной терапии. Выявлены определенные гендерные и расовые различия в частоте формирования РДС. Так, вероятность развития РДС у новорожденных мальчиков выше, чем у девочек, и частота и степень проявлений РДС выше у представителей европеоидной расы по сравнению с негроидной.
Вопросы клинического течения РДС и постнатальной терапии с применением различных комплексных подходов, включая дыхательную поддержку, использование заместительной терапии сурфактантом детально описаны в руководствах по неонатологии. Мы остановимся на вопросах, касающихся методов пренатальной оценки степени зрелости легких и основных принципов антенатальной профилактики РДС с помощью кортикостероидов.
АКТ для ускорения созревания легких плода у человека была впервые применена в начале 70-х годов прошлого столетия, когда было показано, что 2-кратное назначение 12 мг бетаметазона с интервалом 24 ч беременным с риском преждевременных родов способствовало снижению частоты РДС и привело к отсутствию гибели новорожденных от болезни гиалиновых мембран [13]. В последующие годы было проведено большое число исследований, в том числе и рандомизированных, подтвердивших целесообразность проведения АКТ у беременных с риском развития преждевременных родов. В 1994 г. на основании результатов 15 рандомизированных исследований с включением более чем 3000 наблюдений был принят консенсус о пользе проведения АКТ при угрожающих преждевременных родах, что позволило снизить частоту РДС у новорожденных и неонатальную смертность на 50% [15]. Проведение АКТ способствовало также снижению частоты внутрижелудочковых кровоизлияний и некротизирующего энтероколита.
В основе клинического эффекта применения кортикостероидов лежит их воздействие на пневмоциты, выработку и высвобождение сурфактанта, поддерживающего стабильное состояние альвеол и обеспечивающего нормальную функцию легких. Дефицит его у недоношенных новорожденных может приводить к развитию РДС. Известно, что кортикостероиды ускоряют процессы созревания развивающихся регулируемых протеинов и оказывают стимулирующее влияние на процессы клеточной дифференцировки многочисленных типов клеток, включая пневмоциты [4]. Наряду с увеличением продукции сурфактанта кортикостероиды способствуют увеличению эластичности легочной ткани и максимального объема легких, снижают высвобождение белков из легочных сосудов в воздушное пространство и ускоряют клиренс легочной жидкости до родов [4]. Биодоступность несинтетических кортикостероидов у плода снижается вторично вследствие метаболизма в плаценте. Было установлено, что концентрация бетаметазона в пупочной вене составляет около 25–30% от его уровня в венозной крови матери. Кортикостероиды циркулируют в плодовом кровотоке непродолжительное время.
Один из основных вопросов при проведении АКТ – выбор наиболее подходящего кортикостероидного препарата. Преднизолон и метилпреднизолон инактивируются плацентарной гидроксилазой, так же как и гидрокортизон, подвергающийся быстрой инактивации ферментами плода. В связи с этим указанные препараты нецелесообразно использовать для профилактики дистресс-синдрома. Только содержащие атом фтора в своей молекуле кортикостероиды бетаметазон и дексаметазон преодолевают плацентарный барьер и оказывают активное фармакологическое действие на организм плода. Замещение атома фтора в молекуле стероидов способствует усилению глюкокортикоидного действия и снижает минералокортикоидную активность. Оба препарата при их непродолжительном назначении лишены выраженного иммуносупрессивного действия. Различие между молекулами бетаметазона и дексаметазона заключаются в пространственной ориентации метиловой группы в позиции 16, что характеризуется различными возможностями биологических эффектов. Предполагается, что действие бетаметазона длится дольше за счет сниженного клиренса и большего объема распределения и бетаметазон оказывает более выраженное индуцирующее влияние на выработку сурфактанта по сравнению с дексаметазоном.
Сравнительное изучение двух лечебных режимов АКТ в плацебо-контролируемых рандомизированных клинических исследованиях выявило равную их приемлемость: это введение двух доз бетаметазона по 12 мг внутримышечно с интервалом 24 ч либо введение 4 доз дексаметазона по 6 мг внутримышечно с интервалом 12 ч [11]. Бетаметазон отсутствует в виде формы для внутривенного введения. Что касается возможностей внутривенного введения дексаметазона, то исследований, посвященных подбору дозы препарата, изучению эффективности и безопасности, до настоящего времени не проводилось. За исключением редких ситуаций, когда внутримышечные инъекции беременной противопоказаны, внутривенного введения дексаметазона для проведения АКТ следует избегать. Использование дексаметазона в таблетированной форме с целью профилактики РДС нецелесообразно. Как показали результаты рандомизированного контролируемого исследования, назначение таблетированного дексаметазона по сравнению с внутримышечным введением препарата сопровождалось большей частотой сепсиса новорожденных (10,1 и 1,2% соответственно) и внутрижелудочковых кровоизлияний (10,1 и 2,4% соответственно) [9]. Увеличение дозы АКТ и более быстрое введение препаратов, как подтвердили фармакокинетические исследования, нецелесообразно. Дексаметазон большинства производителей в РФ доступен в ампулах по 4 мг. Данных контролируемых сравнительных исследований эффектов дексаметазона при применении 4 доз по 6 мг и 6 доз по 4 мг (курсовая доза 24 мг) не имеется.
В настоящее время рекомендации по применению АКТ указывают на целесообразность назначения препаратов, если родоразрешение происходит как минимум через 24 ч от начала проведения терапии. В то же время имеется ряд указаний на эффективность применения даже неполной курсовой дозы АКТ. Так, использование даже одной инъекции бетаметазона в сроки 23–24 нед беременности менее чем за 24 ч до родоразрешения приводило к снижению частоты наиболее серьезных и критических осложнений в период проведения интенсивной терапии новорожденным [10].
Наибольшая польза от однократного курса проведения АКТ для плода заключается в снижении частоты РДС, что подтверждено большинством опубликованных исследований. Наряду с этим выявлено, что применение АКТ значительно снижает частоту внутрижелудочковых кровоизлияний, неонатальной смертности и необходимости проведения терапии сурфактантом. У новорожденных, получавших АКТ, реже требуется дополнительная оксигенация и искусственная вентиляция легких.
Метаанализ результатов рандомизированных контролируемых исследований по АКТ показал, что и бетаметазон, и дексаметазон снижают частоту РДС у новорожденных, однако при использовании бетаметазона частота неонатальной смертности снизилась в большей степени [4]. Также имеются указания, что назначение бетаметазона может приводить к снижению частоты внутрижелудочковых кровоизлияний, а также примерно на 50% - частоты кистозной перивентрикулярной лейкомаляции у новорожденных по сравнению с аналогичными показателями при использовании плацебо или дексаметазона [5]. В то же время назначение бетаметазона сопровождается значительным, хотя и преходящим снижением двигательной активности плода и вариабельности сердечного ритма [19]. По данным обзора Cochranelibrary, эффективность дексаметазона в плане снижения частоты внутрижелудочковых кровоизлияний несколько выше, чем у бетаметазона [6].
В целом, по мнению ряда международных комитетов, в частности Американской коллегии акушеров-гинекологов, назначение бетаметазона является более предпочтительным по сравнению с дексаметазоном [2].
В различных исследованиях, проведенных с целью оценки возможного отрицательного влияния на состояние потомства у женщин, получавших АКТ, не выявлено изменений темпов роста, физического развития, двигательных и поведенческих навыков, а также способности к обучению у детей первых лет жизни. Исследование состояния психологического развития и качества жизни наиболее взрослых на сегодня пациентов (31 год), матери которых получали АКТ бетаметазоном, также не выявило никаких существенных различий по сравнению с пациентами, матери которых принимали плацебо [8].
В настоящее время вопросы, касающиеся целесообразности назначения АКТ перед элективным родоразрешением в сроки более 34 нед беременности, окончательно не ясны. Имеются данные о снижении частоты РДС и поступления в отделение интенсивной терапии новорожденных, матерям которых перед проведением элективного кесарева сечения в сроки беременности 37–39 нед вводили бетаметазон (по 12 мг внутримышечно 2 раза с интервалом 12 ч) [20]. Авторы считают, что выявленный эффект главным образом обусловлен снижением частоты транзиторного тахипноэ у новорожденных. В то же время, учитывая возможные побочные эффекты применения кортикостероидов, рутинное применение АКТ в конце III триместра беременности должно быть изучено более детально и на сегодня не может быть рекомендовано для применения в повседневной практике.
Не следует воздерживаться от проведения АКТ при риске преждевременных родов у беременных, получающих препараты кортикостероидов по медицинским показаниям, в частности при врожденной гиперплазии коры надпочечников, различных аутоиммунных состояниях. Длительное применение кортикостероидных препаратов в невысоких дозах у них направлено на успешное пролонгирование беременности и не приводит к досрочному созреванию легких плода при риске его преждевременного рождения [1].
К заболеваниям, при которых можно ожидать проявления побочных эффектов от применения кортикостероидов в больших дозах со стороны матери, могут быть отнесены сахарный диабет, в том числе и гестационный, различные гипертензивные осложнения, а также некоторые инфекционные заболевания. В то же время курсовая доза кортикостероидных препаратов, используемых при АКТ, относительно невелика, что делает возможным применение этого типа терапии у беременных с диабетом, гипертензией, профилактически пролеченным хориоамнионитом, пролеченным туберкулезом.
До настоящего времени остается открытым вопрос относительно необходимости повторных курсов АКТ в целях профилактики РДС плода при пролонгировании беременности более чем на 1 нед после проведения первого курса. Не выяснено, в частности, в какой степени обратимы благотворные эффекты АКТ на сурфактант и другие белковые компоненты легочной ткани.
К возможным потенциальным побочным эффектам повторных курсов АКТ можно отнести задержку умственного и физического развития, нарушение созревания легочной ткани, некротический энтероколит, развитие септического состояния у матери и новорожденного, возникновение инфарктов плаценты, нарушение толерантности к глюкозе, риск остеопороза, гипофункцию надпочечников матери и плода. Сравнительное изучение повторных курсов АКТ с применением дексаметазона и бетаметазона продемонстрировало увеличение частоты развития ацидоза при рождении и на протяжении первых суток жизни, повышение риска лейкомаляции и неврологических расстройств в группе детей в возрасте 1–2 лет, получавших антенатально дексаметазон. Имеются данные о возможностях программирующего эффекта глюкокортикоидов в отношении иммунной системы, функции центральной нервной системы и формирования поведенческих реакций [14], что также требует дальнейшего изучения.
Ряд иностранных регулирующих органов рекомендует воздерживаться от рутинного назначения повторных курсов АКТ до получения убедительных результатов научных исследований [16]. Анализ исследований по применению повторных курсов АКТ в рамках обзора Cochranelibrary показал, что, несмотря на краткосрочные преимущества повторных курсов кортикостероидов в отношении дыхательной функции, в плане потенциального риска и отдаленных эффектов доказательств недостаточно, чтобы оправдать использование в клинической практике повторных доз кортикостероидов, и что нужны дальнейшие исследования [7].
Антенатальное применение кортикостероидов у беременных с преждевременным разрывом плодных оболочек (ПРПО) требует отдельного рассмотрения. Доказано, что ПРПО не должен являться противопоказанием к назначению АКТ [17]. Проведенные исследования показали целесообразность проведения однократного курса АКТ в таких случаях. Никаких преимуществ проведения многократных курсов АКТ перед однократным не имеется. Ряд авторов указывают на отсутствие снижения частоты РДС и внутрижелудочковых кровоизлияний при повторных курсах АКТ по сравнению с однократным. Более того, повторные курсы АКТ при ПРПО ассоциируются с повышением частоты неонатального сепсиса, хориоамнионита и эндометрита [21]. Имеются указания на увеличение частоты внутриутробной инфекции при ПРПО при повторных курсах АКТ. Необходимо отметить, что наличие клинически подозреваемых, но не пролеченных инфекций (внутриматочных или туберкулеза) должно быть отнесено к противопоказаниям для проведения АКТ.
Американская коллегия акушеров-гинекологов рекомендует проведение АКТ при ПРПО в сроке 24–32 нед; по вопросу проведения АКТ в сроке 33–34 нед консенсус не достигнут, но применение может быть эффективным, особенно в случаях подтвержденной незрелости легких плода [3].
Досрочное родоразрешение по показаниям со стороны плода необходимо, когда риск пребывания плода в матке превышает риск формирования РДС. Определение степени зрелости легких плода возможно с помощью ультразвукового исследования либо амниоцентеза с дальнейшей оценкой ряда параметров, характеризующих количественные и качественные характеристики сурфактанта [12, 18]. Это:
‒ отношение лецитин/сфингомиелин (Л/С). Данный индекс основывается на том, что лецитин является одним из компонентов сурфактанта, а концентрация сфингомиелина относительно постоянна на протяжении беременности. До 34 нед концентрации лецитина и сфингомиелина в амниотической жидкости примерно равны. С 34 нед беременности концентрация лецитина по сравнению со сфингомиелином начинает возрастать. При отношении Л/С ≥ 2,0 риск развития синдрома дыхательных расстройств (СДР) у новорожденного небольшой. При значениях Л/С от 1,5 до 2,0 риск развития СДР имеет место в 40% случаев, а при значениях меньше 1,5 ‒ в 75% случаев. Лимитирующим для интерпретации результатов исследования является наличие в пробах амниотической жидкости примеси крови, в которой также содержатся как лецитин, так и сфингомиелин, либо наличие мекония. Помимо этого, во многих исследованиях показана высокая чувствительность данного метода, однако низкий уровень специфичности.
‒ определение фосфатидилглицерина. Этот поверхностно-активный стабилизирующий фактор определяется после 35-й недели беременности. Считается, что он усиливает поверхностноактивные свойства лецитина и сфингомиелина. Возможно определение фосфатидилглицерина при тонкослойной хроматографии. Его уровень можно определять в пробах с примесью крови, мекония или влагалищного содержимого, поскольку в них он не содержится. За рубежом применяется специально разработанный иммунологический полуколичественный тест агглютинации (Amniostat-FLM, США), занимающий от 20 до 30 мин. Для проведения теста требуется всего 1,5 мл амниотической жидкости.
Метод характеризуется высокой степенью чувствительности и отрицательной прогностической значимости, но в то же время невысокими показателями специфичности и положительной прогностической значимости.
‒ определение устойчивости пены и тест встряхивания. В основе тестов лежит способность жидкости, богатой сурфактантом, образовывать стабильные пузырьки при смешивании или встряхивании с этанолом. Индекс устойчивости пены может быть стандартизирован, если при проведении теста используют постоянное количество этанола и амниотическую жидкость в различных разведениях. Устойчивые пузырьки при разведении ≥ 0,48 свидетельствуют о зрелости легких. Однако в связи с высокой частотой ложноотрицательных результатов данный тест не нашел широкого клинического применения. В то же время при отсутствии лабораторных возможностей использования других методов данный тест можно использовать. Для этого в пробирку с 1 мл околоплодных вод добавляют 3 мл этилового спирта и в течение 3 мин встряхивают пробирку. Образовавшееся кольцо из пены свидетельствует о зрелости плода (положительный тест), отсутствие пены (отрицательный тест) указывает на незрелость легочной ткани.
‒ определение отношения сурфактант/альбумин методом флюоресцентной поляриметрии. Данный метод является наиболее широко применяемым в настоящее время в мире. Для проведения теста необходимо до 1 мл амниотической жидкости. Показатель соотношения 50–70 мг сурфактанта/ 1 г альбумина указывает на зрелость легких плода. Метод характеризуется почти 100% чувствительностью и относительно высокой специфичностью.
‒ определение оптической плотности. Максимальная оптическая плотность фосфолипидов амниотической жидкости наблюдается при длине волны 650 нм. Оптическая плотность 0,15 ед. и более при этом указывает на низкую вероятность развития РДС. Наличие контаминации кровью или меконием снижает информативность данного метода. Исследование выполняется относительно быстро и широко применяется, однако не имеет преимуществ перед другими методами.
‒ определение пластинчатых тел. Метод основан на том, что сурфактант накапливается в цитоплазме пневмоцитов II типа в виде пластинчатых тел, которые могут попадать в амниотическую жидкость. Пластинчатые тела по размеру сопоставимы с размерами тромбоцитов, и их количество может быть определено с помощью автоматических гематологических анализаторов. Для теста необходимо до 1 мл амниотической жидкости. Количество пластинчатых тел более 50 000 в 1 мкл указывает на зрелость легких, а менее 15 000 в 1мкл – на их незрелость. Чувствительность метода достигает 100%, специфичность –70%.
Таким образом, в настоящее время доказана целесообразность назначения однократной курсовой терапии бетаметазоном или дексаметазоном у беременных с риском преждевременных родов в течение предстоящих 7 дней в сроки беременности 24–34 нед, а также в сроки 24–32 нед в случаях ПРПО при отсутствии признаков хориоамнионита. Вопросы о проведении повторных курсов антенатальной кортикостероидной терапии, а также о проведении так называемой терапии спасения — введение кортикостероидных препаратов непосредственно во время преждевременных родов или перед операцией элективного кесарева сечения – требуют дальнейшего изучения, и в настоящее время применение этих подходов не может быть рекомендовано к использованию в повседневной практике [2]. Нецелесообразным является назначение АКТ в сроки беременности более 34 нед, за исключением случаев, когда имеются указания на наличие незрелости легких плода [1]. Проведение мер, направленных на пролонгирование беременности, патогенетически оправданной антибактериальной терапии, назначение гипотензивных препаратов, поддержание нормального уровня гликемии и применение других мер, зависящих от каждой конкретной ситуации, позволяют провести адекватную профилактику РДС плода и тем самым способствуют снижению частоты фатальных неонатальных осложнений.
