Теория стресса постулирует вовлечение в ответную реакцию организма на любое стрессорное воздействие симпато-адреналовой, гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной систем, работа которых реализуется через центральные нервные механизмы и обусловливает в дальнейшем перестройки в функционировании различных органов и систем, в том числе иммунной. Стресс оказывает существенное для формирования защитных реакций организма влияние на функции иммунной системы, которое может быть стимулирующим (при адаптативных формах стресса) или тормозным (при патологических проявлениях) [1, 2].
Было доказано, что воздействие психосоциального хронического стресса на иммунную систему приводит к подавлению активности всех иммунных клеток, так как они имеют рецепторы к тому или иному гормону, ассоциированному с симпато-адреналовой или гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системой [3, 4]. Данные последних лет свидетельствуют о воздействии хронического стресса на количество цитокинов, которые синтезируются в ответ на введение антигена. При этом наблюдается сдвиг от Th1-цитокинов к Th2-цитокинам, вызванный воздействием глюкокортикоидов, подавляющих клеточный и активируюших гуморальный иммунитет [5, 6]. Исследования воздействия стресса на иммунные клетки крови и концентрацию кортикостерона у беременных самок крыс выявили, что нормальная беременность (контроль) характеризовалась прогрессирующим повышением концентрации кортикостерона и количества гранулоцитов, a количество CD4T, CD8T, В-клеток и пролиферация лимфоцитов при этом снижались. Концентрация кортикостерона была значительно выше у стрессированных беременных крыс, а количество моноцитов, натуральных киллеров (NK), В-клеток и пролиферация лимфоцитов были ниже, также отмечался гранулоцитоз [7, 8]. Таким образом, у потомства крыс, подвергнутых стрессу во время беременности, было зафиксированно подавление пролиферации лимфоцитов [9–11], снижение тотального количества периферических лейкоцитов с изменением лейкограммы, за счет подавления количества лимфоцитов и повышения количества нейтрофилов и эозинофилов, а также значительное снижение процентного соотношения CD8+-клеток [12]. В исследованиях уровня АКТГ, гистамина, серотонина и трийодтиронина (Т3) в иммунных клетках крыс, подвергнувшихся пренатальному или постнатальному (сразу после рождения) стрессу, отмечают повышение уровня АКТГ в лимфоцитах, моноцитах, гранулоцитах и тучных клетках самцов более, чем в тех же клетках самок, а содержание гистамина и Т3 изменялось незначительно. Так как АКТГ является ключевым гормоном в общем адаптативном синдроме, то пренатальный стресс в первую очередь повышает его уровень, провоцируя пожизненное повышение уровня гормона. При этом разница в реакциях самок и самцов отмечает половую зависимость данного феномена, что наблюдается как при прямом воздействии стрессорных факторов на организм матери (в течение беременности), так и при опосредованном, указывая на непосредственную опасность передачи стрессорного воздействия потомству с молоком матери при кормлении [13]. Исследования различных возрастных групп крыс, показали полное отсутствие иммунной реакции в ответ на воздействие in vivo липополисахаридов (LPS) в группе пренатально стрессированных новорожденных животных, в то время как в контрольной группе крыс отмечалось значительное повышение уровня фактора некроза опухоли (TNF)-α и интерлейкина (IL)-1β. В период полового созревания разницы между экспериментальной и контрольной группами не отмечалось. У половозрелых взрослых особей и в период старения было выявлено понижение количества циркулирующих моноцитов в периферической крови, таким ообразом, дифференциальные эффекты пола были очевидны только у взрослых животных [14]. В результате исследования воздействия социальных конфронтаций на распределение и функцию иммунных клеток крови у взрослых самцов крыс было выявлено подавление количества нейтрофилов, моноцитов, Т и NК-лимфоцитов, а также пролиферации лимфоцитов в культурах клеток крови [15]. Кроме того, у пренатально стрессированных самцов было выявлено снижение концентрации кортикостерона в плазме крови как в покое, так и после стимуляции АКТГ. Общее количество лейкоцитов было значительно снижено за счет подавления количества лимфоцитов, в частности CD4+Th-клеток. Пролиферация лимфоцитов в ответ на митоген была также ниже, что позволяет заключить, что природа стрессорного фактора играет важную роль в определении исхода беременности и физиологии потомства [16]. Кроме того, было выявлено повышение количества CD8(+) и NК-лимфоцитов, сочетающееся с повышенной экспрессией интерферона (IFN)-γ in vivo, у 6-месячных взрослых самцов, перенесших пренатальный стресс, в отличие от более молодых (7 недель). Однако у молодых крыс было выявлено повышение экспрессии mRNA интрелейкина 5 в контрольной группе животных, а также повышение экспрессии mRNA интерлейкинов 10 и 6 в стимулированных спленоцитах и не наблюдался эффект нейтрализации IFNγ у молодых пренатально стрессированных крыс, что свидетельствует о продолжительном провоспалительном воздействии пренатального стресса [17]. При исследовании пролиферации и цитотоксичности NK было выявлено отсутствие изменений пролиферативной активности в зависимости от стрессорного воздействия, пола и возраста животных, в то время как цитотоксичность NK была ниже у самцов, чем у самок [11]. При сравнении тератогенного эффекта Т-клеточного иммунного ответа с эндотоксическим воздействием было выявлено, что в обeих группах поколение взрослых самцов имело повышенный уровень кортикостерона в плазме крови и значительно сниженное количество рецепторов минералокортикоидов и глюкокортикоидов в гиппокампе и лимбической структуре мозга, играющих решающую роль в регуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. При этом концентрация рецепторов глюкокортикоидов в гипоталамусе не изменялась и была повышена в передней части гипофиза. Стимуляция материнской иммунной системы имела место в обеих группах, что было доказано повышенной экспрессией IL1β mRNA спленоцитов. Таким образом, было доказано, что как индуцированный Т-клеточный иммунитет, так и эндотоксическое воздействие во время беременности приводят к аномальному функционированию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы у потомства во взрослом периоде. С клинической точки зрения можно утверждать, что пренатальное иммунное воздействие, нарушающее развитие мозга плода, в постнатальном периоде повышает уязвимость нервной системы, а развивающаяся неадекватная реакция на стресс может привести к психическим заболеваниям [18]. Было также установлено повышение чувствительности к воздушной инфекции в поколении мышей, подвергнувшихся пренатальному стрессу, которое сочеталось с Th2-иммунным ответом [19]. При исследовании воздействия стрессорного фактора на организм свиней в ранний срок беременности (24–48-й дни) отмечалось снижение относительной массы надпочечников новорожденных, в то время как поздний стресс (79–103-й дни) проявлялся пролиферацией всех клеток крови, независимо от возраста исследуемых животных. По-видимому, воздействие пренатального стресса на организм поросят зависит от стадии беременности, пола и типа исследуемых иммунных клеток [20]. При повторном стрессе, воздействующем в поздние сроки беременности, наблюдалось снижение тотального количества лимфоцитов и гранулоцитов, соотношения CD4(+)/CD8(+) Т-клеток, а также подавление LPS-индуцированной секреции TNFα. Данные изменения могут нарушить способность новорожденных эффективно реагировать на инфекцию в период кормления и при отлучении от материнского организма [21]. Исследования воздействия иммобилизации беременных самок свиней на потомство выявили снижение концентрации IgG в организме поросят-сосунков в период кормления (1-й и 3-й дни жизни). Более того, был выявлен иммунодепрессивный характер пренатального стресса, проявляющийся подавлением пролиферации Т (1-й и 7-й дни) и В (1-й и 35-й дни) клеток, в то время как цитотоксичность NK-клеток не была изменена. При этом вес вилочковой железы также был значительно снижен на 1-й и 35-й дни жизни. Подверженность заболеваниям и смертность в группе животных, перенесших пренатальный стресс, были значительно выше, чем в контрольной группе. Клеточный иммунитет был всегда выше в контрольной группе, что может быть результатом ослабленной стресс-реактивности в группе, перенесшей пренатальный стресс. Таким образом, пренатальный стресс в поздние сроки беременности приводит к подавлению клеточной и гуморальной иммунной функции у поросят в период кормления, вероятно, в результате нарушения развития иммунной системы плода, приводящей к повышенной подверженности различным заболеваниям и подавлению иммунных реакций в ответ на стрессорные воздействия в постнатальном периоде [22]. Способность иммунной системы новорожденных реагировать на чужеродный антиген была изучена у новорожденных обезьян, подвергнувшихся пренатальному стрессу [23], с использованием смешанных культур лимфоцитов для тестирования пролиферативной способности клеток в ответ на воздействие митомицина. Было выявлено, что развитие определенного иммунного ответа после рождения зависит от перенесенных пренатальных явлений [23]. Был исследован эффект гормонального воздействия и психологического стресса в пренатальном периоде на поколение резус-макак [24]. Обезьяны, рожденные в итоге таких беременностей, имеют низкий уровень цитокинов после стимуляции LPS, нарушенную пролиферацию мононуклеарных клеток в ответной реакции на собственные и чужеродные антигены, а также тенденцию к снижению циркулирующих CD4+-клеток. При этом материнский стресс во время беременности также нарушает трансплацентарный перенос антител от организма матери к плоду, что может зависеть от пола плода [25, 26]. Воздействие пренатального стресса, перенесенного матерью, на мононуклеарные клетки пуповины было рассмотрено при изучении частоты случаев детской астмы в городской среде. Понятие пренатального стресса включало: низкий достаток в семье, неблагоприятные жилищные условия, общественное насилие и отрицательное окружение. Факторный анализ выявил латентные вариабильности, представляющие три аспекта (ситуация, среда, обстоятельства): индивидуальные стрессоры и экологический уровень нагрузки, которые комбинировались с образованием индикатора кумулятивного стресса. Матери с наиболее высоким кумулятивным стрессом были старше, более подвержены астме и рожали детей небольшого веса. Высокий уровень пренатального стресса был связан с повышением продукции IL8 и TNFα после микробной стимуляции. В адаптивной панели высокий стресс асоцииро-вался с увеличением IL13 и сниженным IFNγ. Таким образом, стресс индуцированная пренатальная иммуномодуляция может привести к развитию аллергических заболеваний у потомства [27]. Исследования молодых женщин, перенесших пренатальный стресс [28, 29], выявили усиление синтеза цитокинов Th2-клетками благодаря повышенному содержанию IL4, сочетанному с IFNγ, а также увеличение количества IL10 и IL6 после стимуляции антигеном. Не было зафиксировано изменений в процентном соотношении субпопуляций лимфоцитов, а также в соотношении CD4/CD8 клеток. При этом повышенное содержание Th2-цитокинов не сопровождалось повышением концентрации Т-клеток. Данные изменения наблюдались независимо от продолжительности беременности и от веса новорожденных, а также от таких постнатальных факторов, как материнский уход и перенесенные в детстве травмы, в том числе при наличии у исследуемых субъектов депрессии и нейротизма. Снижение соотношения IL4/IFNγ одновременно с повышением синтеза IL10 и IL6 достоверно в сочетании с увеличением Th2 [30]. Очевидные доказательства более выраженного повышения Th2-уровня при хроническом стрессе наблюдалось у лиц, осуществляющих уход за больными деменцией, как повышение процентного содержания IL10(+) лимфоцитов [4]. Было также выявлено подавление содержания IFNγ, которое сопровождалось повышением IL10 и снижением соотношения IFNγ/IL10, во время экзаменационного стресса [31]. При исследовании ПС было выявлено повышение уровня IL6 [29]. IL6 обусловливает созревание и выживание В-лимфоцитов, что не противоречит усилению Тh2-ответа. Сдвиг в сторону Th2 от Th1 может быть связан с повышением уровня катехоламинов в результате стресса. Кроме того, преобладание Th2-цитокинов, связанное с системной красной волчанкой и такими атопическими заболеваниями, как аллергическая астма, экзема, сенная лихорадка, крапивница и пищевые аллергии [6], может предрасположить пренатально стрессированных лиц к развитию атопических и аутоиммунных заболеваний в течение последующей жизни. Усиление продукции IL10 связано с повышением уровня катехоламинов, приводящим к сдвигу в сторону Th2 от Th1, при этом реакции Th1 и Th2 являются взаимно подавляющими. Так стресс-индуцированный Th2-сдвиг может оказать сильное воздействие на восприимчивость организма к инфекциям или же изменить течение инфекционного процесса, защитные механизмы которого должны были осуществиться за счет клеточного иммунитета. Более того, преобладание Th2-механизма, ассоциированного с системной красной волчанкой и с аллергическими состояниями, может вызвать предрасположенность к данным заболеваниям [6]. Вероятные механизмы передачи стрессогенных факторов от организма матери плоду: проникновение стрессорных гормонов через гемато-плацентарный барьер, повышенное выделение плацентарных гормонов, и изменение плацентарного кровотока и метаболизма плода [32, 33]. Данные изменения оказывают вредоносное влияние на органогенез, при этом наиболее чувствительным является тимус, центральный орган иммуногенеза [34]. Активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы оказывает сильный эффект на развитие иммунного ответа, так как все звенья иммунной реакции подвержены воздействию кортизола, включая изменение подвижности и функции лейкоцитов, снижение продукции цитокинов и других медиаторов воспаления, а также подавление воздействия последних на клетки мишени и повышение количества глюкокортикоидов при внутриутробном развитии, в результате психо-социального стресса матери во время беременности может запрограммировать иммунную систему развивающегося организма на пожизненные изменения [9–11, 23–25]. В иммунной системе новорожденных детей изначально отмечается преобладание Th2. В течение первых 2 лет жизни иммунная система активируется, вероятно, за счет детских инфекций, что приводит к естественно возникающему сдвигу иммуннитета от Th2 к Th1, а пренатальный стресс продлевает данный процесс иммунной адаптации [35]. Наследственно предрасположенные дети показывают замедление сдвига в сторону преобладания Th1 с повышением у новорожденных продукции Th2-цитокинов, в частности IL4, что приводит к последующему развитию атопических заболеваний [36]. При исследовании уровня маркеров воспаления и продукции цитокинов в различные сроки беременности при перенесенном психоэмоциональном стрессе было выявлено, что в 1-м триместре беременности повышение уровня IL6 сочеталось с понижением выделения IL10, что продолжалось во 2-м триместре и сопровождалось повышением уровня C-реактивного белка, позволяя предположить роль стрессогенных факторов при повышении активности воспалительных процессов. В 3-м триместре наблюдалось повышение продукции провоспалительных цитокинов IL1β и IL6 стимулированными лейкоцитами. Таким образом, пренатальный стресс нарушает иммунную функцию в организме матери с повышением риска развития таких осложнений, как преэклампсия и преждевременные роды [37]. Была также исследована связь перенесенного пренатального стресса и изменения длины теломеры лейкоцитов у людей в молодом возрасте [28]. Как известно, длина теломеры является прогностическим фактором при развитии возрастных заболеваний и смертности. При этом у потомства матерей, перенесших стресс во время беременности, было выявлено значимое укорочение длины теломеры, что впервые доказывает роль перенесенного пренатального стресса в старении человеческого организма [28]. Имеются клинические исследования, доказывающие, что повышенный уровень глюкокортикоидов в течение длительного периода времени в конечном счете оказывает пагубное воздействие на организм. Было выявлено, что гиперкортицизм приводит к подавлению иммунной системы, стероидному диабету, сдерживанию роста, гипертензии и бесплодию [38]. Более того, нарушение регуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы вовлечено в развитие такого психического заболевания, как депрессия. Так, пациенты с синдромом Кушинга часто страдают от изменений настроения, что напоминает изменения, которые наблюдаются при серьезных депрессивных состояниях [14, 39].
Заключение
Подводя итоги изложенного обзора, можно сделать вывод, что стресс, перенесенный в период беременности, может рассматриваться в качестве фактора риска различных нарушений в пренатальном и постнатальном периодах жизнедеятельности организма. Механизмы регуляции адаптативных реакций в системе мать-плод-потомство в этих условиях сложны и могут иметь защитный или разрушительный характер, в зависимости от количества, интенсивности и продолжительности стрессогенных факторов, а также особенностей организма матери, плода и потомства, их предрасположенности к различным патологическим процессам.
В развитии этих осложнений нарушения иммунных механизмов защиты имеют первостепенное значение.
