Организм для своего оптимального функционирования должен находиться в состоянии гомеостаза, который неустанно подвергается воздействию экзо- и эндогенных факторов – так называемых «стрессоров», приводящих в определенных случаях к дисбалансу функциональной активности органов и систем всего организма. Существует ряд защитных механизмов, посредством которых организм человека способен адаптироваться и перестраиваться в ответ на воздействие различных стрессоров. Описанная Уолтером Кэнноном в 1935 г. способность организма реагировать на стресс в виде увеличения сердечного выброса (реакция «бей или беги») определила ключевую и ведущую роль в данном биомеханизме гормонов надпочечников [1]. В 1950 г. Ганс Селье описал адаптацию к стрессу как состояние, при котором стрессоры, угрожающие гомеостазу организма и жизни в целом, приводят к генерализованным адаптивным реакциям, включая мобилизацию эндокринной системы. Из вышеизложенного следует, что адаптивность и устойчивость к стрессу имеют основополагающее значение для жизни и что, помимо множества специфических защитных реакций, существует одна так называемая общая (или неспецифическая) система адаптации, состоящая из трех стадий: стадия тревоги, стадия сопротивления и стадия истощения [2]. Под влиянием стресса активируются нервные, нейроэндокринные и иммунные механизмы, включающие адаптивную систему организма. Вышеописанные реакции были определены понятием «аллостаз» – поддержание постоянства внутренней среды посредством изменений. Однако при чрезмерной аллостатической нагрузке их недостаточно для адекватной компенсаторной реакции. Например, в случае хронического стресса активация внутренней адаптивной системы способствует выбросу ряда гормонов, которые в случае острого стресса носят протективный характер; однако при долговременном воздействии могут провоцировать развитие ряда нарушений в организме женщины, таких как бесплодие, изменения либидо и т.д. [3].
Патофизиология влияния стресса на женскую репродуктивную систему
Основным эндокринным компонентом женской репродуктивной системы является гипоталамо-гипофизарно-яичниковая (ГГЯ) ось. Стресс-зависимая активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (ГГН) приводит к торможению ГГЯ на многих уровнях, с последующим нарушением функции в разной степени клинической тяжести. Механизмы, с помощью которых стресс влияет на репродуктивную функцию, включают ряд эндокринных, паракринных и нервных компонентов [4].
Принципиальными для репродуктивной системы являются функция оси ГГЯ и синтез гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) в гипоталамусе как ключевого звена этой системы. Далее ГнРГ связывается со своими рецепторами в гипофизе, где стимулирует синтез и секрецию гонадотропинов: лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), контролирующих процессы гаметогенеза и стероидогенеза. Посредством обратной отрицательной связи половые гормоны регулируют секрецию ГнРГ и гонадотропинов соответственно.
Равнозначно важной составляющей является функция системы ГГН, основным гормоном в которой выступает кортикотропин-рилизинг-гормон (КРГ), синтезируемый в гипоталамусе [5]. КРГ стимулирует выработку АКТГ (адренокортикотропного гормона), который, в свою очередь, оказывает влияние на синтез гормонов надпочечников – глюкокортикоидов (главным образом кортикостерон/кортизол). Гормоны надпочечников регулируют секрецию АКТГ и КРГ посредством негативной обратной связи. Важно отметить, что рецепторы КРГ находятся не только в области гипофиза, но и в других областях центральной нервной системы, а именно в центральном ядре миндалевидного тела, проецирующегося в область заднего мозга, которая напрямую контролирует вегетативную составляющую реакции на стресс. Автономная нервная система регулирует функции организма посредством вегетативных рефлексов. Адреналин, норадреналин и ацетилхолин являются основными нейротрансмиттерами, высвобождаемыми симпатическим и парасимпатическим отделами вегетативной нервной системы. Под воздействием стресса уровень катехоламинов повышается, а ацетилхолина снижается, что, в свою очередь, оказывает влияние посредством адренальных рецепторов на иммунную систему, увеличивая синтез провоспалительных факторов. К основным провоспалительным факторам можно отнести фактор некроза опухоли α, интерлейкин (IL)-6, IL-8, IL-1β и другие. По результатам некоторых исследований, повышенная концентрация вышеописанных цитокинов в сыворотке крови была ассоциирована с клинической депрессией, которая, в свою очередь, тесно связана с репродуктивным здоровьем женщины [6]. Повышение уровня провоспалительных цитокинов провоцирует развитие хронических заболеваний, что влияет на репродуктивную функцию.
Стрессовые факторы посредством нейроэндокринных и иммунных механизмов приводят к нарушению синтеза половых гормонов. Существуют исследования, описывающие созависимость между подъемом уровней кортизола, андрогенов и тяжелой депрессией, которая ассоциирована с хроническим стрессом [7, 8]. Так, например, в рамках своей работы Weber B. et al. изучали концентрации андростендиона, тестостерона, дигидротестостерона и дегидроэпиандростерона в крови у женщин, страдающих тяжелой формой депрессии, в пре- и постменопаузальном периодах [7]. Контрольная группа была представлена здоровыми женщинами сопоставимого возрастного периода, отобранными с помощью специальных опросников. По результатам исследования было выявлено, что синтез данных гормонов действительно был повышен в группе с тяжелой депрессией, что указывает на гиперактивацию коры надпочечников (основное место синтеза андрогенов) через ГГН-систему.
Хронический стресс оказывает влияние на функцию яичников, подавляя секрецию ГнРГ и, соответственно, гонадотропных гормонов (ЛГ и ФСГ), что лишает фолликулы адекватной поддержки и приводит к снижению секреции эстрадиола медленно растущими фолликулами. В качестве примера можно привести функциональную гипоталамическую аменорею (ФГА), в основе которой лежит подавление пульсационной секреции ГнРГ в ответ на высокие уровни кортизола в крови [9]. Причинами возникновения данного патологического состояния могут стать хронический психологический стресс, нарушение питания, низкая масса тела, чрезмерная физическая нагрузка или сочетание этих факторов [10]. Для женщин, страдающих ФГА, характерны низкий уровень энергетической доступности, низкий процент жира в организме и повышенный расход энергии [11]. В качестве классической модели ФГА можно привести ФГА, вызванную чрезмерной физической нагрузкой, для которой характерна так называемая «триада женщин-спортсменок» (расстройство пищевого поведения, ФГА и остеопороз), предложенная Американским колледжем спортивной медицины в 1997 г. Расстройства пищевого поведения были реклассифицированы в 2007 г. как низкая энергетическая доступность с расстройством пищевого поведения или без него [12]. У бегунов на длинные дистанции частота аменореи возросла с 2 до 31% по мере увеличения еженедельной дистанции с 48 до 68 км [13]. Изменения в энергетическом обмене организма ведут к гормональной дисрегуляции и нарушению физиологических процессов в теле женщины, которые без своевременного лечения могут явиться причиной развития метаболических нарушений, снижения минеральной плотности костей, увеличения риска сердечно-сосудистых заболеваний, психологического дистресса и бесплодия [14, 15]. Гормональный дисбаланс, вызванный хроническим стрессом, также нарушает функциональность эндометрия, что напрямую связано с процессом имплантации эмбриона. Ключевую роль в подготовке эндометрия к беременности играют эстрадиол и прогестерон. Эстрадиол, связываясь с ядерными рецепторами, запускает экспрессию уникального набора генов в преимплантационном эндометрии, которые регулируют процессы имплантации. Экспрессия эстрогеновых рецепторов определяет действие эстрогенов на пролиферацию клеток матки и/или их дифференцировку во время имплантации. После овуляции под влиянием прогестерона посредством внутриклеточных прогестероновых рецепторов эндометрий трансформируется в секреторный для имплантации будущего эмбриона. Данный процесс зависит от множества факторов, одним из которых является уровень кальция – важного медиатора внутриклеточных сигнальных путей. Низкие концентрации Ca++ в цитозоле клеток эндометрия нарушают их рецептивность, что ассоциировано со снижением частоты наступления беременности. Функция и эффект Ca++ опосредованы, так называемыми «связывающими белками», а именно S100. Данная группа белков регулирует обширный ряд внутриклеточных и внеклеточных функций, таких как рост клеток, их пролиферация, дифференцировка, апоптоз, процессы репарации, миграции, инвазии, иммунный ответ и т.д. По результатам одного из обзоров, снижение экспрессии белков семейства S100 характерно для пациенток с репродуктивными неудачами в анамнезе, которые опосредованы нарушением процесса имплантации. Частота наступления беременности в данной группе значительно ниже в сравнении с контрольной (без репродуктивных потерь в анамнезе с нормальным уровнем экспрессии белка S100), что также связано с влиянием хронического стресса, который испытывают пациентки с данной проблемой [16].
При хроническом стрессе отмечается повышение уровня глюкокортикоидов в сыворотке крови, которые оказывают ингибирующее действие на нейроны ГнРГ в гипоталамусе и гипофизе. Повышенная концентрация кортизола и кортикостерона снижает выработку эстрадиола посредством воздействия на клетки гранулезы фолликулов, что приводит к ухудшению качества ооцитов, тем самым подавляя функцию яичников. Исследования на крысах показали, что секреция ЛГ и ФСГ клетками гипофиза самок проявляет различную чувствительность к лечению глюкокортикоидами in vitro: секреция ЛГ снижалась, тогда как секреция ФСГ увеличивалась [17]. Данный эффект был подтвержден исследованиями Fateh M. et al. в своей клинической работе [18]. По результатам других исследований была выявлена негативная корреляция между высоким соотношением ФСГ/ЛГ в фолликулярную фазу (и, возможно, низкого уровня ЛГ) и фолликулогенезом, а также качеством ооцитов [19].
Таким образом, хронический стресс ассоциирован со сниженной репродуктивной функцией, что обусловлено его комплексным воздействием на женский организм. Данная проблема особенно остро звучит в контексте программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), где роли психологического стресса в исходах программ экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) придается все большее значение по мере развития программ ВРТ.
Стресс и репродуктивный потенциал женщин в программах вспомогательных репродуктивных технологий
В одном из литературных обзоров были систематизированы последние данные о влиянии стресса на репродуктивный потенциал женщин в рамках программ ВРТ. Сам по себе диагноз «Бесплодие» является фактором, провоцирующим развитие стресса [20]. Более того, бесплодие – серьезная проблема для миллионов супружеских пар. В нашем обществе для большинства людей иметь ребенка означает жить полноценной жизнью. Бесплодие ассоциировано с сексуальной дисфункцией, повышенной тревожностью, проблемами во взаимоотношениях в паре и, что особенно важно, с депрессией. По данным одного метаанализа, риск возникновения психологических расстройств, таких как депрессия и тревога, среди женщин с диагнозом «бесплодие» на 60% выше, чем у фертильных [21]. Из всего вышеизложенного следует, что данный диагноз так или иначе затрагивает все сферы жизни супружеской пары, особенно остро – психологическую [22]. В течение многих лет проблемы психологического здоровья игнорировались медицинским сообществом, но тенденции последних лет существенно изменились. В современном обществе колоссальное внимание уделяется психологическому здоровью; ведь оно столь же важно, как и физическое в соответствии с новыми рекомендациями ВОЗ [23, 24]. Таким образом, бесплодие необходимо рассматривать как нечто большее, нежели исключительно проблему отсутствия наступления беременности [25].
Ранее в нашей статье были подробно описаны биомеханизмы, посредством которых стресс влияет на репродуктивное здоровье. В контексте ЭКО неблагоприятное воздействие факторов стресса на исходы программ ВРТ, описанное в исследованиях и в научной литературе, достаточно противоречиво.
Одним из основных этапов программы ЭКО является контролируемая индукция овуляции гонадотропными препаратами. Таким образом, вызванный стрессом дефицит КРГ, ФСГ и ЛГ, обсуждаемый выше, компенсируется введением экзогенных гонадотропинов. Кроме того, наиболее часто в программах ЭКО используются протоколы с антагонистами ГнРГ, связанные с блокадой эндогенной выработки ГнРГ для предотвращения преждевременной овуляции. Учитывая все вышеизложенное, можно предположить, что стресс-ассоциированное нарушение оогенеза реализуется не ввиду снижения выработки гормонов гипоталамо-гипофизарной системы, а вследствие других паракринных и аутокринных механизмов, описанных выше.
Собственные клинические наблюдения позволяют заметить, что безуспешные программы ВРТ довольно часто встречаются при неблагоприятных жизненных событиях, таких как смерть родственника, семейные проблемы и т. д. [26, 27]. На практике описываются случаи «необъяснимо плохого» качества и низкого количества ооцитов и эмбрионов, полученных в программах ВРТ с исходно благоприятным прогнозом, и «необъяснимое» улучшение качества и увеличение количества ооцитов и эмбрионов в последующих программах ВРТ при использовании аналогичного протокола, но в условиях более благоприятной жизненной ситуации и сбалансированного эмоционального фона пациентки [28–30]. Возможным объяснением таких наблюдений является угнетающее действие на гаметогенез.
Среди основных биологических маркеров стресса наиболее значимыми являются кортизол, КРГ, АКТГ, дегидроэпиандростерон-сульфат (ДГЭА-SO4) и ДГЭА. Определение степени стресса особенно сложно, если учитывать, что в его формировании играет роль целый комплекс факторов (психологические, социальные и биологические). В систематическом обзоре, включающем исследования за последние 25 лет, Massey A.J. et al. определяли связь между уровнем кортизола и результатами ЭКО: количество полученных ооцитов, количество зрелых ооцитов, частоту оплодотворения, частоту выкидышей и частоту наступления клинической беременности [31]. Анализ полученных данных показал, что низкие уровни кортизола положительно коррелировали с частотой наступления клинической беременности. Так, в одном из исследований Fateh M. еt al. сравнивали уровень кортизола в фолликулярной жидкости у когорты женщин, получавших гонадотропины в программах ВРТ, с контрольной группой, состоявшей из 15 пациенток, обследованных во время фолликулярной фазы в естественном цикле. Из полученных данных следует, что кортизол, синтезируемый надпочечниками, накапливается в фолликулярной жидкости и его концентрация положительно коррелировала с концентрацией данного гормона в плазме крови, хотя и имела более низкие значения. Данный феномен авторы объясняют наличием транскортина (КСГ) в плазме, который выполняет роль транспортера для молекулы кортизола. Таким образом, кортизол, связанный с транскортином, легко проникает в фолликулярную жидкость и частично вытесняется из молекулы КСГ из-за высокого уровня прогестерона. Далее свободный кортизол посредством диффузии в незначительной степени проникает в соседние ткани; таким образом, концентрация кортизола в фолликулярной жидкости несколько снижается [18].
В другом исследовании были получены противоположные результаты [32]. Все вышеизложенное свидетельствует о неоднозначности уровня кортизола в слюне, крови, моче и фолликулярной жидкости в контексте обсуждаемой проблемы и требуют дополнительных исследований на более крупных выборках пациентов для объективного анализа.
В последние годы в научной литературе в качестве биомаркера хронического стресса довольно часто упоминается кортизол, полученный из образцов волос (Hair cortisol concentration, HCC). Данный показатель стабилен и устойчив к воздействию внешних факторов, что делает его оптимальным маркером стресса. Было выявлено, что волосы способны накапливать стероиды в волосяном фолликуле, в течение недель и даже месяцев, что отражает активность оси ГГН. Данный лабораторный анализ малоинвазивен, доступен и не доставляет большого дискомфорта пациентам [33].
В одном из исследований были взяты образцы слюны и волос у 135 пациенток во время программ ВРТ. Измерения проводились за 1–2 недели до начала проведения ЭКО и после программы, когда были получены результаты (наступление или отсутствие клинической беременности) [34]. Из полученных данных следовало, что кортизол, выделенный из слюны, не детерминировал исход программ ВРТ. В то время как, высокие уровни кортизола в образцах волос были ассоциированы с низкой вероятностью наступления беременности.
Заключение
Таким образом, оптимальная работа женской репродуктивной системы при стрессовом воздействии напрямую зависит от функции центральной нервной системы, эндокринной и иммунной систем, а также их непосредственного взаимодействия. Ключевая роль в патогенезе адаптивной реакции на стресс принадлежит нейроэндокринной составляющей, а именно ГнРГ, глюкокортикоидам и половым гормонам, посредством которых осуществляются контроль и моделирование ответа отдельных систем организма на стрессогенное воздействие.
Полученные данные могут быть полезны не только для научных исследований, но и для клинической работы. При грамотном и систематическом подходе в контексте данной проблемы в будущем возможно внедрение комплексного и индивидуального подхода для пациенток, находящихся в сложной психологической ситуации, требующих персонифицированного, мультидисциплинарного подхода. Учитывая в настоящее время значительно расширенный диапазон причинных факторов стресса, важно расширять доступность клинической психотерапии в репродуктивной медицине.
