Система гемостаза призвана поддерживать нормальное агрегатное состояние крови и ее изменения могут стать причиной развития как геморрагических, так и тромботических состояний, которые возникают у пациентов с различными заболеваниями. На гемостаз могут оказывать влияние как физиологические, так и нефизиологические (патологические и условно патологические) факторы. К последним относятся беременность, прием гормональных препаратов при контрацепции, заместительная гормональная терапия (ЗГТ), программы вспомогательных репродуктивных технологий, лекарственные препараты, бактериальные токсины, яды животных, собственные протеолитические ферменты [1, 2].
Активность разных компонентов системы гемостаза может изменяться в широких пределах из-за генетических особенностей или экзогенных воздействий на организм, в особенности при сочетании этих факторов. Система гемостаза регулируется не только внутренними механизмами. Она тесно связана с функционированием организма в целом и меняет свое состояние в зависимости от конкретных потребностей. При смещении гемостатического баланса за рамки физиологических норм возникают условия для развития патологических кровотечений или тромбозов. Все это диктует необходимость клинико-лабораторной оценки состояний системы гемостаза.
Таблица 1. Балльная система оценки факторов риска развития тромбозов.
Таблица 2. Оценка степени риска тромботических осложнений при тромбофилических полиморфизмах.
В связи с изложенным предлагается следующий алгоритм клинико-гемостазиологических исследований:
1. Тщательный сбор анамнестических данных – тромбогеморрагический семейный анамнез, кровотечения, тромбозы или тромбоэмболии в анамнезе, наличие тромбофилий, были ли тромботические или геморрагические осложнения при применении медикаментозных препаратов и оперативных вмешательствах. Необходимо учитывать особенности течения предшествующих беременностей.
2. Анализ конкретной клинической ситуации, при которой возникли нарушения в системе гемостаза.
3. Выполнение общих оценочных наименее дорогостоящих, наименее трудоемких и быстро выполнимых тестов с целью дифференциального анализа полученных данных.
4. В зависимости от полученных данных более детальное исследование различных звеньев системы гемостаза.
5. Установление диагноза и подбор терапии.
6. Клинико-лабораторный контроль эффективности и безопасности терапии.
При оценке степени вероятности развития тромбозов и выборе метода профилактики важен учет факторов риска. Частой клинической ситуацией является сочетание нескольких факторов риска у одной пациентки. С учетом имеющихся литературных данных мы предложили систему оценки факторов риска развития тромбозов (табл. 1) [3–6].
При наличии 5 и более баллов риск развития тромботических осложнений следует расценивать как высокий. Таким образом, группу высокого риска по акушерско-гинекологическим осложнениям составляют женщины, имеющие в прошлом тяжелые осложнения беременности (тяжелые формы преэклампсии, антенатальную гибель плода и др.). Умеренная степень риска имеет место при миоме матки больших размеров и множественной миоме матки (особенно при наличии дегенеративных изменений в узлах), повторных оперативных вмешательствах, наличии 2 и более потерь беременности ранних сроков, многоплодной беременности, синдроме гиперстимуляции яичников, гормональной контрацепции, ЗГТ. К низкой степени риска относятся несколько неудачных попыток ЭКО.
По результатам генетического обследования также необходимо оценить риск развития тромботических осложнений по балльной шкале, представленной в табл. 2: в группу высокого риска входят женщины с 4 баллами и выше, умеренного риска – с 2–3 баллами, на низкий риск указывает наличие 0–1 балла [4, 7].
При наличии низкой степени риска тромботических осложнений противотромботической терапии, как правило, не требуется. При средней степени риска во время беременности, а также в послеродовом и послеоперационном периодах (в течение 6–7 дней) используют низкомолекулярные гепарины (НМГ). При высокой степени риска тромбозов НМГ применяют при подготовке и во время беременности, а также в течение 6 нед после родоразрешения или оперативного вмешательства [8]. У женщин с протезированными клапанами сердца и сосудов, а также при наличии массивных тромбозов рекомендуется переход от НМГ к непрямым антикоагулянтам (варфарину) длительными курсами вплоть до пожизненного использования.
При проведении дифференциальной диагностики нарушений гемостаза невозможно интерпретировать лабораторные данные без сопоставления с клинико-анамнестическими. Так, при изолированном повышении протромбинового индекса/времени (ПИ/ПВ) необходимо выяснить, получает ли больная непрямые антикоагулянты. Если да, то возможна передозировка непрямых антикоагулянтов, если нет, то вероятен дефицит VII фактора или дефицит витамина К. Аналогичной должна быть тактика при выявлении изолированного повышения активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). Если больная получает прямые антикоагулянты, то можно подозревать передозировку данных препаратов. Дополнительную диагностическую помощь в данной ситуации окажет определение тромбинового времени – в случае передозировки прямых антикоагулянтов оно будет значительно удлинено. Тромбиновое время также удлинено у пациентов со средней тяжестью кровотечения – афибриногенемией; с тяжелыми и частыми кровотечениями – дисфибриногенемией, наличием гепариноподобного ингибитора.
Если больная, у которой выявлено изолированное повышение АЧТВ не получает гепарины, то в первую очередь необходимо исключить ошибки преаналитического этапа (дефект забора, длительное хранение образца крови и т. д.) При удлинении АЧТВ при повторном анализе следует рассматривать возможность наследственного дефицита факторов внутреннего пути свертывания, при этом учитывается тяжесть кровотечения:
• нет кровотечения – дефицит факторов XII, высокомолекулярного кининогена и прекалликреина;
• кровотечение средней тяжести – дефицит фактора XI;
• частые и тяжелые кровотечения – дефицит факторов VIII и IX.
Если при анализе скрининговых гемостазиологических данных выявляется удлинение и АЧТВ, и ПИ/ПВ, то это может свидетельствовать о дефиците II, V или X факторов; дефиците витамина К; приеме непрямых антикоагулянтов. Для исключения перечисленных выше дефицитов выполняется пофакторный анализ коагуляционной системы.
При удлинении ПИ/ПВ и/или АЧТВ, которые не корригируются введением нормальной плазмы, возможно появление специфических и неспецифических ингибиторов. Специфические ингибиторы связывают отдельные факторы свертывания и могут вызывать тяжелую кровоточивость. Они появляются у 15–20% больных гемофилиями, получавших препараты плазмы, но могут встречаться и у ранее здоровых лиц. Хотя описаны ингибиторы всех факторов свертывания, чаще всего встречаются ингибиторы фактора VIII. Кроме больных гемофилией они встречаются у родильниц, больных системной красной волчанкой, а также у пожилых людей. Неспецифические (волчаночного типа) ингибиторы факторов свертывания также удлиняют показатели свертывания крови, связываясь с фосфолипидами. Они выявляются по антикоагулянтному действию (вол- чаночный антикоагулянт) или по способности связываться с кардиолипином [1, 9].
При исследовании системы гемостаза следует подбирать тесты и строить диагностический алгоритм по нескольким направлениям: выявление причин повышенной кровоточивости или повышенного тромбообразования, оценка состояния системы гемостаза при различной патологии без клинических проявлений кровоточивости или тромбообразования, подбор и контроль антитромботической терапии. Алгоритм диагностики нарушений гемостатических функций должен строиться стандартно – от скрининговых тестов к специальным. На основании анализа литературных данных и опыта ФГБУ НЦ АГиП им. академика В.И. Кулакова был разработан алгоритм исследования системы гемостаза для акушерских больных.
При отсутствии тромбогеморрагического анамнеза следует производить исследование гемостаза у акушерских больных при первом обращении, 1 раз в мес, перед родами в следующем объеме: концентрация фибриногена; число тромбоцитов, АЧТВ, ПИ/ПВ, МНО (международное нормализованное отношение), РКМФ (растворимые комплексы мономеров фибрина), тромбоэластография (ТЭГ).
При тромбофилическом анамнезе исследуется концентрация фибриногена, число тромбоцитов, АЧТВ, ПИ/ПВ, МНО, РКМФ, ТЭГ, Д-димер, агрегация тромбоцитов (аденозинди- фосфат – АДФ, адреналин, коллаген), активность антитромбина III, полиморфизм генов (V фактор Лейден, протромбина II фактор, метилен-тетрагидрофолатредуктазы – MTHFR), антитела к бета-2-гликопротеину-1, протромбину, аннексину V, волчаночному антикоагулянту, антитела к фосфолипидам. Исследование производят при первом обращении, 1 раз в 2 нед, перед родами, на 3-и сут после родов, далее по показаниям.
В ряде случаев при отягощенном тромбофилическом семейном анамнезе производят определение активности протеинов С и S.
Также обязательным является проведение допплерометрии вен нижних конечностей как во время беременности, так и после родов.
При наличии в анамнезе указаний на кровотечение нетравматической этиологии или на массивную геморрагию после незначительной травмы или хирургического вмешательства (при отсутствии тяжелых заболеваний печени и почек) показано расширение спектра исследований гемостаза. Кроме общедоступных тестов (концентрация фибриногена, число тромбоцитов, АЧТВ, ПИ/ПВ, МНО, РКМФ, ТЭГ) необходимо произвести определение содержания и активности факторов свертывания, тромбинового времени, агрегации с АДФ, ристомицином, коллагеном. Данный объем исследования производят при первом обращении, 1 раз в мес, перед родами и на 3-и сут после родов, далее по показаниям. [10] В ряде случаев рекомендуется определение наличия полиморфизмов генов VII и XIII факторов.
При диагностировании синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) пациентке должно быть проведено расширенное гемостазиологическое исследование, позволяющее уточнить стадию и вариант течения данной коагулопатии. Обязательным компонентом такого исследования должен быть интегральный метод диагностики (тромбоэластометрия, в том числе с использованием пробы переноса), позволяющий определить вариант течения ДВС-синдрома и степень компенсации системы гемостаза. В диагностику ДВС-синдрома также входят повышение уровня маркеров тромбинемии – РКМФ, Д-димера, фибрин-мономера [11, 12]. Таким образом, наиболее приемлемыми для выявления ДВС-синдрома являются: определение концентрации фибриногена; числа тромбоцитов; АЧТВ, ПИ/ПВ, МНО, ТЭГ, активности антитромбина III, РКМФ, Д-димера [13].
В связи с увеличением врожденных и приобретенных тромбофилических состояний, а также с учетом особенностей гестационной перестройки системы гемостаза значение противотромботической терапии в акушерско-гинекологической практике неуклонно возрастает. Наиболее широкое применение получили препараты антитромбоцитарного и антикоагуляционного действий.
Из группы антитромбоцитарных препаратов выделяют ингибиторы простагландинсинтетазы (циклооксигеназы): ацетилсалициловую кислоту (аспирин), которая необратимо нарушает синтез тромбоксана А2 в тромбоцитах и обратимо – простациклина PgI2 в эндотелии; ингибирует реакцию высвобождения тромбоцитов и снижает адгезию тромбоцитов. При использовании ацетилсалициловой кислоты необходимо контролировать ее действие путем оценки агрегации тромбоцитов (АДФ-агрегация, адреналин-агрегация, коллаген- агрегация) и определения числа тромбоцитов на 7–10-е сут от начала приема. Не рекомендуется прием ацетилсалициловой кислоты у женщин с привычным невынашиванием в I триместре, так как в случае возникновения отслойки хориона/ плаценты агрегация тромбоцитов будет снижена на длительный срок. Также необходимо прекратить прием ацетилсалициловой кислоты за 7–10 дней до родов в связи с риском геморрагических осложнений у матери и плода.
Широкое применение во время беременности получили антитромбоцитарные препараты, ингибирующие фосфодиэстеразу и активирующие аденилатциклазу в тромбоцитах: дипиридамол (курантил). Эти препараты препятствуют расщеплению циклического аденозинмонофосфата, что блокирует интратромбоцитарный транспорт Са2+, необходимый для осуществления реакции высвобождения и агрегации тромбоцитов. Происходит также стимуляция аденилатциклазы (PgI2) в эндотелии. Курантил в отличие от аспирина не подавляет простагландинсинтетазу и не увеличивает риск геморрагических осложнений, поэтому возможно его использование на протяжении всей беременности [14].
Кроме контроля антиагрегантной терапии, исследование агрегации тромбоцитов используют для выявления тромбоцитопатии (синдрома Бернара-Сулье, тромбастении Гланцмана) и определения фактора фон Виллебранда по индуцированной ристомицином агрегации фиксированных тромбоцитов.
Применение антикоагулянтов (НМГ) должно проводиться с учетом как клинических (пролонгирование до сроков доношенной беременности, отсутствие признаков плацентарной недостаточности, преэкламсии и других осложнений), так и лабораторных критериев. Лабораторными критериями эффективности гепаринотерапии служит нормализация общекоагуляционных показателей, РКМФ, Д-димеров, ТЭГ. При терапии НМГ обязателен контроль активности антитромбина III [15, 16]. При этом исследование должно производиться на 3-и и 10-е сут после начала лечения с обязательным подсчетом числа тромбоцитов, так как имеется риск развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении (ГИТ), которая является самостоятельным клинико-патологическим синдромом, вызванным образованием тромбоцит-активирующих антител, распознающих в качестве антигенной мишени комплексы «4-й фактор тромбоцитов – гепарин». В связи с этим возникает парадоксальная ситуация – тяжелые тромбозы на фоне приема антикоагулянтов [17]. Согласно рекомендациям 7-й конференции по антитромботической и тромболитической терапии American College of Chest Physicianc, важнейшим методом профилактики ГИТ является регулярный контроль числа тромбоцитов в крови [18]. При подозрении на ГИТ необходимо срочно отменить НМГ и начать терапию альтернативными антикоагулянтами (вессел-дуэ Ф), возможно также использование плазмафереза и иммуноглобулинов. НМГ являются препаратами выбора во время беременности и для послеоперационной профилактики тромбозов, безопасны при грудном вскармливании.
Противопоказания к назначению НМГ:
• дородовые или массивные послеродовые кровотечения;
• повышенный риск кровотечения (например, предлежание плаценты);
• геморрагические заболевания (болезнь фон Виллебранда, гемофилии или приобретенные коагулопатии);
• тромбоцитопения (число тромбоцитов менее 75×109);
• снижение активности Антитромбина III менее 50%;
• острый инсульт в течение последних 4 нед (ишемический или геморрагический);
• тяжелые заболевания почек (скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин); тяжелые заболевания печени;
• неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление выше 180 мм рт. ст. и диастолическое выше 120 мм рт. ст.).
В отличие от прямых антикоагулянтов, непрямые антикоагулянты (варфарин) в акушерстве и гинекологии применяются редко. Лабораторным критерием контроля терапии варфарином является МНО, которое должно быть в пределах 2–3,5 в зависимости от заболевания, опасности тромбозов, риска развития кровотечений и индивидуальных особенностей больного [19].
Таким образом, предлагаемый алгоритм, основанный на клинико-анамнестических данных и поэтапной дифференцированной лабораторной диагностике, позволяет значительно снизить риск возникновения тромбогеморрагических состояний, а в случае их развития проводить адекватную коррекцию, что особенно актуально в акушерско- гинекологической практике.
